Hematopoese: produção de células sanguíneas

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Hematopoese
Hematopoese é o processo fisiológico responsável pela produção das células presentes no sangue
periférico. A organização anatômica e funcional do sistema hematopoético é complexa, adaptando-se, a partir
da fase embrionária, às necessidades do organismo em desenvolvimento.
● Desenvolvimento
Nas primeiras semanas de vida embrionária, as células vermelhas nucleadas são produzidas pelo
saco vitelínico. Durante o segundo trimestre da gestação, o fígado e, em menor intensidade, o baço e os
linfonodos, se encarregam dessa função. Assim, ela pode ser dividida em:
1. Primitiva ou embrionária: é extra embrionário, originando-se nas ilhotas sanguíneas do saco
vitelínico, na camada mesodérmica ventral. O estágio embrionário da hematopoese se inicia no 15o
dia da gestação e cessa ao redor da 6a semana de vida intrauterina. Apesar de já haver alguns
precursores megacariocíticos e monocíticos, essa é essencialmente eritróide. Ou seja, sua função
básica é fornecer oxigênio aos tecidos embrionários em rápida expansão. Aqui há ausência do estágio
G0 e as hemácias são nucleadas. Simultaneamente à hematopoese do saco vitelínico, começa a
produção de células hematopoéticas na região AGM do feto. Essas células já apresentam
características da hematopoese definitiva.
2. Definitiva: caracterizada pela presença de todos os tipos celulares e já há uma fase G0 no ciclo
celular. A vida média das hemácias na vida intra-uterina é menor que a do adulto, sendo de
aproximadamente 45 a 75 dias, isso torna o período vulnerável aos agravos que perturbam a
hematopoese como infecções e hemólise imune.
Já nos estágios finais da vida fetal, a medula óssea passa a ser o principal local da hematopoiese e
após o nascimento, as células hematológicas são produzidas exclusivamente pela medula óssea. PORÉM,
em determinadas patologias, a produção de células hematológicas volta a ocorrer em locais extramedulares
que só funcionavam na vida embrionária. Observa-se esse processo em doenças como doenças hemolíticas
graves como hemoglobinopatias (betatalassemia maior) ou com doenças que cursam com mielofibrose
intensa (idiopática ou metaplasia mieloide agnogênica). - RECAPITULAÇÃO FETAL.
Até os 5 anos a medula de todos os ossos do corpo participa desse processo. Porém, à medida que
os anos avançam, ocorre uma substituição gordurosa na medula dos ossos longos, até que na idade adulta,
somente os ossos da pelve como o ilíaco, esterno, ossos do crânio, arcos costais, vértebras e epífises
femorais e umerais conseguem gerar células sanguíneas.
A medula óssea pode ser:
1. Medula óssea vermelha: possui atividade hematopoiética e é vermelha devido à presença de grande
quantidade de hemácias e precursores eritróides.
2. Medula óssea amarela: preenchida por tecido adiposo, porém, com potencial para voltar a produzir
células sanguíneas sob determinados estímulos.
Todos os elementos do sangue, tanto hemácias, plaquetas quanto leucócitos, originam-se da célula
progenitora, a célula tronco (stem cell) ou célula totipotente. Essa célula, existente apenas em pequena
quantidade na medula óssea, tem a capacidade de se reproduzir quando necessário e dar início a um
processo de diferenciação em múltiplas linhagens celulares hematológicas. Lembrando que elas apresentam
capacidade de auto-renovação e provavelmente têm o mesmo precursor das células vasculares, o
hemangioblasto. É estimado que haja 1 CTH para cada 30.000 células nucleadas da medula óssea
Inicialmente, a célula tronco se diferencia em dois tipos:
a. Linhagem mielóide: dará origem às hemácias, plaquetas, granulócitos e monócitos.
b. Linfóide: linfócitos
A célula progenitora mielóide (progenitor mielóide comum ou PMC) se diferencia em mais dois tipos:
1. Precursor eritróide-megacariocítico (CFU-E/Mega): comprometido com formação de plaquetas e
hemácias. Ela se diferencia em eritroblasto e megacariócitos. Cada eritroblasto sofre um processo de
maturação, transformando-se no final em uma hemácia (ou eritrócito). Cada megacarioblasto origina
um megacariócito, célula grande (a maior da medula óssea), multinucleada, de cujo citoplasma se
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desprenderão várias plaquetas. Um megacariócito é capaz de liberar entre 1.000 e 3.000 plaquetas. O
maior fator que age aqui é o GATA-1.
2. Precursor granulocítico-monocítico (CFU-G/M): comprometido com a formação de granulócitos e
monócitos. Se diferencia nos progenitores granulocíticos (os mieloblastos) e monocíticos (os
monoblastos). Existem três tipos de mieloblasto e cada um vai dar origem em neutrófilo, eosinófilo e
basófilo. O monoblasto dá origem ao monócito que se transforma em macrófago quando penetra no
tecido conjuntivo dos diversos órgãos. Os macrófagos podem assumir formas e funções diferentes
nos tecidos, recebendo inclusive denominações distintas, como células de Kupffer (no fígado),
Langerhans (na pele) e osteoclastos (nos ossos).
Mieloblasto → promielócito → mielócito → metamielócito → bastonete → segmentado
A célula progenitora linfóide se diferencia em dois tipos celulares e o maior fator que age aqui é o
Pax-5:
1. Pré-T: comprometido com a formação de linfócitos T que segue para corrente sanguínea até o timo,
onde termina a sua maturação em linfócito T maduro.
2. Pré-B: comprometido com a formação de linfócitos B
Eles irão se concentrar nos tecidos linfóides do organismo (linfonodos, baço e MALT).
Os elementos do sangue tem vida limitada, devendo ser constantemente repostos.
Hemácias 100 a 120 dias
Plaquetas 7-10 dias
Granulócitos 6-8 horas
Linfócitos anos
Mediadores
A produção é regulada de forma independente, de acordo com a necessidade fisiológica do organismo. A
proliferação e a sobrevida das células hematopoéticas são governadas por dois mecanismos altamente
associados: o padrão de expressão genética da célula e o equilíbrio entre sinais externos provenientes
do meio ambiente e da MO. O equilíbrio entre a produção de fatores estimulantes e de fatores inibidores
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permite evitar expansão inadequada, com depleção das células-tronco ou produção insuficiente das células
na medula óssea.
As interleucinas e os fatores de crescimento denominados CSF (fatores estimuladores de colônia ou
Colony-Stimulating Factor) são os principais mediadores da hematopoiese, existindo, para cada linhagem
celular, interleucinas ou fatores específicos. Dois exemplos:
a. Eritropoetina: é uma substância peptídica produzida no parênquima renal, pelas células tubulares
proximais, em resposta à hipóxia tecidual. Funciona como um hormônio regulador da produção de
hemácias, estimulando os progenitores eritróides a formar mais eritroblastos na medula óssea. A
síntese de EPO é promovida pela hipóxia, isso porque ela possui genes que conferem sensibilidade à
concentração de oxigênio.
b. GM-CSF: fator estimulador de colônia de granulócitos e monócitos, produzido pelos macrófagos,
fibroblastos e células endoteliais dos diversos tecidos do corpo, em resposta à inflamação. Esse fator
estimula a formação de mieloblastos e monoblastos, culminando numa maior produção de neutrófilos
e monócitos, as principais células de defesa. A administração exógena de G-CSF causa alterações
morfológicas típicas de infecções, tais como granulação tóxica e desvio à esquerda. Outro efeito é a
liberação prematura de progenitores na circulação periférica por meio da liberação de metaloproteases
no ambiente medular. A produção de G-CSF é induzida por várias moléculas que têm seus níveis
séricos aumentados durante a inflamação, como a interleucina-1-beta (IL-1beta), o fator de
necrose tumoral (FNT-alfa) e o lipopolissacarídeo (LPS).
c. Trombopoetina: produzida principalmente no fígado, rins e músculos. A eliminação da produção
dessa citocina reduz em 90% a produção de plaquetas, com impacto profundo também sobre a
produção de células progenitoras. A expressão de trombopoetina é aumentada em condições
inflamatórias crônicas e em algumas neoplasias, explicando a trombocitose eventualmente encontrada
nessas situações.
d. Outroselementos: ferro, vit B12, folato e outros
O microambiente é constituído por uma rede microfibrilar reticulínica complexa, células endoteliais, miócitos,
fibroblastos, condrócitos, células gordurosas, osteoclastos e blastos, macrófagos e linfócitos que fazem a
sustentação das células hematopoiéticas e a produção de fatores estimulantes, depressores e ligantes.
!!! Essas células não estão distribuídas de modo aleatório, mas seguem um arranjo anatômico, com as
células mais maduras localizadas próximas aos seios vasculares, permitindo liberação rápida em caso de
necessidade e com as células mais imaturas em posição mais profunda. Já as células-tronco estão
localizadas no limite entre a medula ósse e o osso, em uma região chamada de endósteo, nessa posição
elas ficam próximas a células endoteliais, osteoblastos e osteoclastos.
Esse nicho (osteoblástico) é capaz de manter as CTH em estado quiescente ou permitir sua
evolução dentro de linhagens específicas. A regulação é efetuada por meio de vias de sinalização, como a
da BMP (bone morphogetic protein) e do receptor de paratormônio-like.
O nicho vascular, por sua vez, está mais envolvido na maturação, na liberação e na destinação
(homing) das células hematopoéticas.
CÉLULAS LIGANTES: Moléculas de adesão possuem receptores específicos sobre as células estromais e as
hematopoéticas. Com a evolução da maturação, os receptores têm sua expressão de superfície atenuada, e
as células tornam-se menos aderidas ao ambiente medular, iniciando sua jornada pela parede do seio venoso
e pela corrente sanguínea. Isso é regulado por fatores de crescimento.
ERITROPOIESE
O compartimento das células precursoras é caracterizado pela presença de características
morfológicas que permitem sua identificação à microscopia óptica. A primeira célula reconhecível da linhagem
eritróide é o proeritroblasto (PE), que se diferencia progressivamente em eritroblasto basófilo (EB),
eritroblasto policromático (EPC) e eritroblasto ortocromático (EOC), que, com a extrusão do núcleo, se
transforma em reticulócito. A ausência do núcleo, uma característica singular das hemácias observada
somente entre os mamíferos, diminui o consumo de oxigênio e melhora a flexibilidade das células eritróides,
tornando o transporte de gases mais eficiente.
Pró-eritroblasto → eritroblasto basofílico → eritroblasto policromatofílico → eritroblasto
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ortocromático (hemácia nucleada) → reticulócito (não nucleada)→ hemácia ou eritrócito
● Formação da hemoglobina
A hemoglobina é uma macromolécula formada por 4 cadeias polipeptídicas denominadas globinas,
cada uma combinada a uma porção heme. Existem vários tipos de globina, cada um recebendo a
denominação de uma letra do alfabeto grego (alfa, beta, gama, delta). O heme é uma molécula formada por 4
aneis aromáticos (protoporfirina) com um átomo de ferro no centro no seu estado de íon, Fe2+, capaz de se
ligar ao O2. Assim, cada molécula de hemoglobina é capaz de se ligar a 4 moléculas de O2, pois possui
4 cadeias de globinas ligadas a 4 agrupamentos heme.
A Hb tem a função primordial de carrear oxigênio para os diversos tecidos do organismo. Sua síntese
ocorre precocemente na mitocôndria das células da linhagem vermelha, iniciando-se na fase de
pró-eritroblasto e perpetuando-se até a formação do reticulócito.
A!!! A hemoglobina pode ser:
1. Hemoglobina A2: possui duas cadeias alfa e duas delta
2. Hemoglobina F (fetal): é a principal da vida
fetal e possui duas alfa e duas gama
- Síntese do heme
A primeira etapa na síntese do heme consiste na
combinação de duas moléculas de succinilcolina
(vindas do ciclo de Krebs) com duas de glicina,
formando um composto pirrólico, o ácido
aminolevulínico (ALA). Através de uma série de reações
enzimáticas, compostos pirrólicos dão origem à
protoporfirina IX ("nove"), que se combina com o Fe+2
para formar a estrutura do heme.
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