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MEDICINA VETERINÁRIA A função do sistema imunológico é proteger o corpo contra microrganismos e substâncias estranhas. O sistema imune previne infecções e ajuda a erradicar infecções já estabelecidas. Os principais organismos invasores são os vírus, bactérias, protozoários e parasitas. A defesa do corpo é feita por barreiras físicas (pele, tosse, espirro, muco), imunidade inata (inflamação e lisozima) e a imunidade específica (anticorpos e células). é ó É a reação ordenada dos componentes do sistema imunológico frente aos agentes invasores. Imunidade – é a proteção ou resistência às doenças infecciosas ou a moléculas ou substâncias estranhas ao organismo. Sistema imunológico – é o conjunto de órgãos, tecidos, células e moléculas que atuam para conferir imunidade aos organismos superiores. Imunologia – é o estudo do sistema imune, incluindo as suas respostas aos patógenos microbianos e aos tecidos danificados e seu papel nas doenças. Antígenos – são substâncias estranhas que ativam o sistema imune e o induz a elaborar uma resposta imunológica. Resposta imune – é a ação coordenada e coletiva dos órgãos, tecidos, células e moléculas do sistema imunológico ou imune. 1 Exclusivo das aves que realiza hematopoiese, além da maturação e diferenciação das células produtoras de anticorpos, os linfócitos B. Órgãos do sistema imune – medula óssea, timo, Bursa de Fabricius1, linfonodos, baço, sistema linfático, tecido linfoide cutâneo e tecidos linfoides das mucosas. Células do sistema imune – linfócitos (B, T - auxiliar e citotóxico-, Natural Killer ou NK), eosinófilos, basófilos, neutrófilos, mastócitos, monócitos-macrófagos e células dendríticas. Moléculas do sistema imune – anticorpos, citocinas, proteínas do sistema de complemento, colectinas, pentraxinas, ficolinas, etc. A imunidade ativa é a exposição ao antígeno e a montagem de uma resposta imune ativa para erradicar a infecção e desenvolvimento de resistência tardia para aquele microrganismo. Exemplos? Vacinação e o próprio microrganismo. A imunidade passiva é quando o indivíduo não exposto ao antígeno recebe previamente os anticorpos ou células a partir de um outro indivíduo imune a determinada infecção. Exemplos? Soro ou colostro. Imunidade inata É a imunidade natural ou nativa e está sempre presente em indivíduos saudáveis, preparada para bloquear a entrada de MEDICINA VETERINÁRIA microrganismos e eliminar rapidamente os microrganismos que consigam entrar nos tecidos do hospedeiro. Os neutrófilos, macrófagos e as células NK são os principais componentes dessa resposta. Os neutrófilos e macrófagos encontram antígenos e microrganismos por meio de receptores e se ligam a eles, englobando-os e fazendo a fagocitose. As células NK reconhecem células com alterações tumorais ou com infecções virais. Elas agem de duas formas: 1- Elas possuem grânulos que contém as proteínas: perforina (auxilia na entrada de outras proteínas) e granzima (induz a apoptose das células alvos). 2- As células NK também podem ser estimuladas por macrófagos, ajudando-os aumentando sua capacidade de fagocitose em células infectadas. Caso as células não consigam eliminar as substâncias, os macrófagos e neutrófilos irão liberar citocinas e quimiocinas (sinalizadores químicos) que recrutarão mais células para o combate. Citocina – estimulam células que possuem receptores para liga-las, como neutrófilos e monócitos2, aumentam a permeabilidade de capilares sanguíneos no local e estimulam a leucocitose. Quimiocinas – atraem as células para o local da reação (quimiotaxia). Tem especificidade para moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos relacionados e moléculas 2 Monócitos circulam nos vasos sanguíneos e ao passarem para os tecidos se diferenciam em macrófagos. produzidas por células danificadas do hospedeiro. Não possuem células de memória É composta pela pele, epitélio mucoso, moléculas antimicrobianas, fagócitos (macrófago e neutrófilo), células NK, células linfoides inatas e proteínas do sistema complemento. A imunidade inata fornece a defesa inicial contra infecções. Imunidade adaptativa Também pode ser chamada de adquiria. Requer a expansão e diferenciação de linfócitos, adaptando-se a presença do microrganismo para em seguida, eliminá-lo com eficiência. É a imunidade humoral/celular. É uma segunda linha de ação do sistema imunológico. Os linfócitos ficam armazenados nos linfonodos e no baço, aguardando a entrada de um antígeno para serem ativados, dando início a resposta imune adaptativa. Os linfócitos T são ativados ao encontrarem células dendríticas com antígenos específicos. A ativação faz com que eles fiquem maiores e comecem a se multiplicar, produzindo milhões de clones capazes de ajudar na remoção no antígeno. A partir disso passam a se chamar de células T efetoras e células de memória. Demora cerda de 1-7 dias para os linfócitos T ativados saírem dos linfonodos e irem para o local de infecção pela circulação sanguínea. Depois da chegada dos linfócitos, na maioria dos casos a infecção começa a ser eliminada. Após a ativação do linfócito T, eles passam a ser chamados células T efetoras, armadas e produzem moléculas para destruir MEDICINA VETERINÁRIA os patógenos e aumentar a potência da resposta imune inata. Os linfócitos T auxiliares reconhecem antígenos que foram fagocitados e representados por um macrófago. Ao serem ativados, produzem e liberam interleucinas3 que auxiliam na diferenciação de linfócitos B e T citotóxicos que estejam ligados em antígenos. Também potencializam macrófagos para fagocitarem e destruírem os microrganismos que estão fora das células. Os linfócitos T citotóxicos agem quando o microrganismo invade as células. Eles migram para o local da infecção e reconhecem as células que foram infectadas, secretando as perforina (irá aderir a membrana plasmática da célula infectada e danifica a sua estrutura) e granzima (entra na célula e induz a apoptose) para matar a célula e então eliminar o microrganismo. Os linfócitos T regulatórios inibem respostas imunes. Os linfócitos B participam da resposta imune humoral produzindo as imunoglobulinas. Cada linfócito B tem anticorpos específicos para 1 tipo de antígeno. Quando os antígenos do microrganismo entram nos vasos linfáticos ou vasos sanguíneos, eles são drenados para os linfonodos mais próximos ou 3 Citocinas produzidas e liberadas por linfócitos. para o baço e os linfócitos B reconhecem o antígeno e se ativam e produzem plasmócitos4 e células de memória. Os anticorpos possuem 2 mecanismos efetores que ajudam a combater o antígeno: 1- Neutralização: se ligam ao redor no microrganismo, neutralizando-os e atrapalhando suas funções como reprodução e locomoção; 2- Sinalizadores: marcam o alvo para os macrófagos e neutrófilos fagocitem e o destruam mais rapidamente. Ao final da resposta imune a maioria dos linfócitos T e B sofrem apoptose. Os linfócitos restantes são as células de memória e sobrevivem por vários anos. Caso ocorra um segundo contato com o antígeno, eles se multiplicam e combatem o invasor com mais facilidade. Linfócito B Neutralização do microrganismo, fagocitose, ativação do complemento. Linfócito T auxiliar Ativação de macrófagos, inflamação e ativação e diferenciação de linfócitos T e B. Linfócito T citotóxico Morte da célula infectada Linfócito T regulatório Supressão de outros linfócitos Ambas as respostas (inata e adaptativa) não são reativas ao próprio corpo (exceto em mecanismos autoimunes). A imunidade ativa é conferida pela resposta do hospedeiro a um microrganismo ou antígeno 4 Liberam anticorpos. Célula T Resposta imune humoral Mediada por anticorpos linfócitos B Resposta imune celular Células T citotóxicas CélulasT auxiliares MEDICINA VETERINÁRIA microbiano, ao passo que a imunidade passiva é conferida pela transferência adaptativa de anticorpos ou linfócitos T específicos para o organismo. Ambas fornecem resistência a infecção e são específicas para antígenos microbianos, mas apenas as respostas imunes ativas fornecem memória imunológica. Os antígenos X e Y induzem a produção de diferentes anticorpos (especificidade). A resposta secundária ao antígeno X é mais rápida e maior que a resposta primária (memória). Os níveis de anticorpos declinam com o tempo a cada imunização (contração, o processo que mantém a homeostasia). As mesmas características são vistas das respostas imunes mediadas por células. Especificidade e diversidade – específicas para determinados antígenos. Partes de antígenos são reconhecidas por linfócitos individuais chamados de determinantes ou epítopos. Essa especificidade ocorre porque os linfócitos tem receptores de membrana que podem distinguir sutis diferenças na estrutura entre epítopos distintos. Memória – Respostas a uma segunda (ou mais) exposição do mesmo antígeno geralmente são mais rápidas e diferentes da primeira resposta imune. Ocorre porque o antígeno gera células de memória de vida longa específicas que se tornam mais eficientes em responder e eliminar um antígeno do que os linfócitos imaturos. Expansão clonal – linfócitos específicos para um antígeno se submetem a considerável proliferação após exposição a um antígeno aumento de células que expressam receptores idênticos para um determinado antígeno. Contração de homeostasia – todas as respostas diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno e retornam ao repouso basal (homeostasia). A imunidade adaptativa se desenvolve mais tardiamente e necessita da ativação de linfócitos. A imunidade celular é aquela mediada diretamente pelos linfócitos T e a imunidade humoral é onde participam anticorpos específicos, produzidos pelos linfócitos B maduros e que se encontram presentes no plasma sanguíneo. Os anticorpos podem neutralizar os antígenos (dificultando sua reprodução e locomoção) ou podem sinalizá-los (para macrófagos e neutrófilos o fagocitarem). Ao final da resposta imune humoral, as células de memória sobrevivem para que em um futuro contato com o antígeno, a resposta imune seja facilitada. Tem especificidade para microrganismos e antígenos não microbianos Nos animais há tecidos imunológicos nas glândulas salivares, timo, medula óssea, baço, linfonodos, sistema urogenital, intestino, glândulas mamárias e trato respiratório. Os linfócitos (T e B) são produzidos no saco vitelino (embrião), fígado fetal (feto) e na medula óssea (indivíduo nascido). Os linfócitos produzidos na medula necessitam maturar MEDICINA VETERINÁRIA para que possam realizar a atividade imunológica. Locais de desenvolvimento de linfócitos (órgãos linfoides primários) – timo, Bursa de fabricius, placas de Peyer, medula óssea. Ainda estão muito jovens e finalizam sua maturação nos órgãos linfoides secundários. Locais em que os linfócitos respondem aos antígenos (órgãos linfoides secundários) – tonsilas, baço, linfonodos, placas de Peyer, medula óssea. A partir do momento que são ativados, eles podem sair dos órgãos linfoides e realizar a resposta imunológica em qualquer local do corpo. Na medula óssea existe uma célula trombo pluripotencial que dá origem as células do sistema imunológico. Da célula trombo se origina um precursor linfoide comum, e a partir dele é originado a linhagem de linfócito T e B. Essa célula também origina um precursor mieloide que dá origem as outras células do sistema imunológico. Linfócitos B são produzidos na medula óssea e completam sua maturação na corrente sanguínea. Linfócitos T se maturam no timo e completam sua maturação no sangue ou linfa. Nos órgãos linfoides periféricos, os linfócitos podem chegar nos linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos e cutâneos (a partir do momento que estão ativados podem responder diretamente nos tecidos ou voltam para a circulação até se encontrarem com uma célula apresentadora de antígeno e serem ativados). O antígeno pode cair na via linfática ou entrar no capilar linfático via célula dendrítica. As células T imaturas do timo e as células B imaturas que emergem da medula óssea migram para os órgãos secundários linfoides, incluindo linfonodos e baço. Nestas localizações, as células B completam sua maturação. Quando ativadas pelo antígenos, se diferenciam em linfócitos efetores e de memória. Alguns linfócitos efetores e de memória migram para os tecidos periféricos. Anticorpos secretados pelas células B efetoras nos linfonodos, no baço e na medula óssea entram no sangue e são distribuídos aos locais de infecção . Medula óssea A medula óssea vermelha se localiza no osso esponjoso ou diáfise de jovens. Função de formar eritrócitos, leucócitos e megacariócitos. A medula óssea amarela se localiza na diáfise dos ossos longos e é composta de tecido conjuntivo formado por células adiposas. São locais de maturação das células B principalmente em primatas e roedores. Timo Diminui de tamanho conforme o animal vai envelhecendo. MEDICINA VETERINÁRIA Se localiza na cavidade torácica, estando a frente do coração É maior nos recém nascidos e em animais adultos começa a involuir. Maturação de células T. As células T que saem da medula óssea e chegam no timo são chamadas de timócitos e junto a eles, há um conjunto de células epiteliais corticais e sintetizam uma citocina chamada IL-7 (interleucina 7), que inicia o processo de maturação dos timócitos. Os timócitos passam por uma série de baterias para ser responsivo a antígenos estranhos. Os linfócitos T citotóxicos se diferenciam dos T-helper (auxiliar) em função da diferenciação proteínas de membrana (CD-cluster de diferenciação). o Linfócitos T CD4 são os linfócitos T helper o Linfócitos T CD8 são os linfócitos T citotóxicos. Diferenciação feita apenas no timo. Maturação muito importante! Linfócitos não diferenciados são fagocitados. Em animais adultos, o timo involui, mas há a presença de células de memória. Sistema linfático É um conjunto de vasos linfáticos que se espalham pelo organismo e drenam fluidos inadequados dos tecidos para dentro e fora dos linfonodos. A linfa é quem circula no sistema linfático. O fluido intersticial é constantemente formado em todos os tecidos vascularizados em razão de um filtrado de plasma para fora dos capilares e a taxa de formação local pode aumentar muito quando o tecido é lesionado. A pele, o epitélio e os órgãos parenquimais contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem esses fluidos oriundos dos espaços entre as células teciduais, a linfa. Linfonodos – São os locais onde são montadas as respostas imunes contra antígenos linfáticos. Estruturas arredondadas com uma rede completa de linfócitos, macrófagos e células dendríticas. Tem acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e originados nos fluidos intersticiais na maioria dos tecidos. Linfonodo Cães Gatos Equinos Ruminantes Mandibular + + ± ± Pré-escapular + ± * + Subilíacos (pré- crurais) NE NE ± + Poplíteos + + NE * Mamários * * * ± Inguinal + ± * * Legenda: (+ - facilmente palpável), (± - não tão fácil de palpar), (* - de difícil palpação) e (NE – não existem). O linfonodo tem um local onde a linfa chega e um local onde a linfa sai. Ducto aferente (chega) e deferente (sai). Antígeno é carreado pelo sistema linfático até o linfonodo. No linfonodo se encontram os linfócitos T e B virgens. o Desencadeia a imunidade adaptativa o Linfonodo aumentado Dentro do linfonodo há uma região em que existe várias células T (córtex parafolicular) e outra com células B (folículolinfonodo). Em ruminantes, ainda há os linfonodos palpáveis parotídeo e retrofaríngeo. MEDICINA VETERINÁRIA Os linfócitos chegam nos linfonodos através de vasos que se ramificam em vênulas (vênula endotelial alta) que permitem a passagem de apenas 1 linfócito. O que guia os linfócitos para sua respectiva região são as quimiocinas cujo os linfócitos T e B tem receptores para essas citocinas. Quimiocinas CCL -19 e CCL-21 são produzidas nos vasos linfáticos e linfonodos e tem afinidade para o receptor CCR-7. o A célula T imatura expressa o receptor CCR-7. A célula B expressa o receptor CXCR-5 que tem afinidade para a quimiocinas CXCL-13, que são produzidas na zona folicular. Mas afinal, o que são quimiocinas? É um sinalizador químico que tem a capacidade de atrair para o local em que está sendo sintetizada, células que possuem receptores para si mesma. Bursa de Fabricius Encontrada apenas em aves Localizada na cloaca Local de maturação das células B. À medida que as aves envelhecem, ela involui. Baço Filtram os antígenos do sangue Remove partículas antigênicas, fragmentos de células e hemácias envelhecidas Recicla o ferro Produz hemácias no feto. Histologicamente é dividido em duas polpas: Vermelha – composto pelos macrófagos. Branca – linfócitos T e B Sistema imune regional Distribuído por todo o organismo e são divididos em: Tecido linfoide associado as mucosas (MALT). o BALT – Tecido cutâneo associado ao brônquio o GALT - Tecido linfoide associado ao intestino Placa de Peyer é local de maturação de células B. Tecido linfoide associado ao cutâneo o Queratinócitos (citocinas inflamatórias) o Células de Langerhans (são células dendríticas que promovem a fagocitose e endocitose) o Linfócitos intra-epidérmicos. No epitélio da mucosa intestinal existe uma célula chamada de Célula M, que tem característica de conseguir identificar um antígeno, permitindo que ele passe para a placa de Peyer, onde é reconhecido pela célula dendrítica, ser fagocitado por ela e ser apresentado ao linfócito. MEDICINA VETERINÁRIA Existe ainda uma região chamada de lâmina própria, onde pode-se encontrar um plasmócito, que é um linfócito B ativado que produz imunoglobulinas, sobretudo a IgA, que consegue passar da lâmina própria ao lúmen, onde se encontra com o antígeno. Além disso podem ser encontrados macrófagos, células dendríticas. Células do sistema imunológico As células de defesa do organismo são chamadas de leucócitos e divididas inicialmente em dois grandes grupos: Células com um único núcleo o Poucos grânulos Células com núcleos multilobuladas o Muitos grânulos Granulócitos mononucleares – monócitos (fagocítica) e linfócitos (não fagocíticas). Granulócitos polimorfonucleares – eosinófilos (incorporam corantes ácidos), neutrófilos (raramente incorporam corante) e basófilos (incorporam corantes básicos). São chamadas dessa forma em função da coloração apresentada. Na medula óssea, uma célula tronco hematopoiética pluripotenciais origina um progenitor chamado linfoide e um progenitor chamado mieloide. O progenitor linfoide gera todos os linfócitos e algumas células dendríticas e algumas células linfoides inatas. Quando as células B, T e NK são ativadas elas se tornam células efetoras, onde o linfócito B se transforma em plasmócito que secreta anticorpo. A célula T se divide em citotóxica e helper. O progenitor mieloide origina as demais células sanguíneas e também as hemácias e plaquetas. Além disso também formam algumas células dendríticas. Do progenitor mieloide, se originam dois progenitores: granulocitomacrófago que origina todas as células granulócitas e macrófagos e o progenitor que dá origem aos mastócitos. Macrófago Macrófago Fagocitose e ativação de mecanismos antibacterianos Apresentação de antígenos Promovem reparo tecidual Expressam receptores que conseguem reconhecer padrões moleculares inerentes aos patógenos. Célula dendrítica Captura de antígenos nos sítios periféricos Fagocitam e apresentam antígenos Principais células apresentadoras de antígenos na defesa imune inata Neutrófilo Fagocitose e ativação de mecanismos antibacteriano Principal leucócito encontrado no sangue Medeia as fases iniciais da resposta inflamatória Bastonete (jovem) e segmentado (maduros) Eosinófilo Morte de parasitas opsonizados por anticorpos Células efetoras terminais da resposta alérgica Foco inflamatório Basófilo Promoção das respostas alérgicas (menos que os mastócitos) e aumento da imunidade antiparasitária (menos que eosinófilo) Expressam receptores para a IgE. Mastócito Liberação de grânulos contendo histamina e agentes ativos Liberam histamina quando ativados Expressam receptores com alta afinidade para IgE Linfócitos Células da resposta imune adaptativa MEDICINA VETERINÁRIA Uma célula do sistema imunológico possui em sua membrana, proteínas que funcionam como receptores que tem afinidade específica para determinados ligantes. O macrófago tem receptor para anticorpos, de proteínas do sistema complemento, de citocinas, de transporte e outros receptores. O macrófago, quando ativado, ele promove comandos para o núcleo sintetizarem e liberar as citocinas. Interleucina 1 (IL-1) – Coestimulados de linfócitos T. helper 2, que estimula respostas de fase aguda. IL-6 – Promove diferenciação de linfócitos B. Estimula respostas de fase aguda. IL-12 – Coestimulados de linfócitos T. helper 1. IL-18 – Promove a produção de IFN-y por linfócitos Th1. Fator de necrose tumoral alfa – É citotóxico, estimula o crescimento de linfócitos T, estimula respostas de fase aguda e desencadeia a inflamação. Neutrófilos São os primeiros fagócitos que saem da corrente sanguínea para o processo infeccioso. Sua produção é regulada pelo fator estimulado de granulócito (G- CSF). Neutrófilos segmentados iniciam o processo de apoptose, onde os macrófagos fagocitam os corpos apoptóticos do neutrófilo. Na fagocitose, o macrófago produz a IL-23, que cai na corrente sanguínea e tem um receptor específico para os linfócitos, que desencadeia uma ação para o linfócito sintetizar a IL-17, que cai na corrente sanguínea, chega na medula óssea e estimula o G-CSF, que produz mais neutrófilos bastonetes. Mastócitos O que ocorre nos processos alérgicos? O mastócito é ativado quando o seu receptor encontra o alvo específico. Quando a IgE se liga ao antígeno, ocorre uma mudança na conformação da IgE, que fica alvo desse receptor e se liga a essa imunoglobulina que está ligada ao antígeno. Quando pelos menos duas imunoglobulinas se ligam a receptores (ativação cruzada) o mastócito libera grânulos, como a histamina. Além disso, quando ocorre a ligação do anticorpo com o receptor do mastócito, ocorre a ativação da fosfolipase A2, que quebram os fosfolipídeos da membrana, originando o ácido araquidônico, que originam os leucotrienos e as prostaglandinas. Linfócitos Encontrados nos órgãos linfoides, sangue e espalhados sobre as mucosas. As células linfoides inatas se dividem em: ILC- 1, ELC-2 e ILC-3. ILC-1 – Defesa contra vírus ao estimular a produção de interferon gama. ILC-2 – Inflamação alérgica ao produzir a IL- 5 e IL-13. ILC-3 – Função de barreira intestinal, organogênese linfoide ao produzir a IL-17 e IL- 22. Não expressam receptores que as células T. helper. Linfócitos NK matam células infectadas e produzem ITF-Y. Expressam vários receptores e moléculas. A proteína CD4 e CD8 diferencia o T. helper do T. citotóxico. As duas não podem ser expressas simultaneamente. MEDICINA VETERINÁRIA São testados para ver se produzem respostas imunológicas para o próprio organismo. O linfócito T virgem foi produzido na medula óssea, chega no timo e é maturado e aprovado nos testesdo organismo, caindo na corrente sanguínea. O Linfócito chega ao linfonodo através da vênula endotelial alta. No linfonodo, chega também à célula dendrítica dos antígenos. O linfócito expressa um receptor de linfócito T, que é específico para um determinado antígeno. Quem apresenta o antígeno ao linfócito T é o MHC. Se no linfonodo não houver antígeno específico para o receptor, o linfócito sai do linfonodo e circula até chegar ao linfonodo que tem uma célula dendrítica que irá apresentar um peptídeo antigênico específico para o receptor. Assim, o linfócito é ativado e se torna uma célula efetora do sistema imunológica, se diferenciando em T. citotóxica e T. helper. Após isso a célula cai na corrente linfática e chega no vaso sanguíneo periférico mais próximo do linfático, chegando até o local de infecção, onde está sendo desencadeado um processo imunológico específico. Se for um linfócito citotóxico ele marca a célula, se for um linfócito T. helper ele estimula macrófagos, aumentando a atividade fagocitária, promove a ativação de células B e aumentar a produção de anticorpos, etc.
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