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RESPOSTAS IMUNES INTRODUÇÃO: ✓ O termo imunidade é derivado da palavra latina imunitas, que se refere à proteção; ✓ As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas é denominada resposta imune; ✓ A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem elicitar respostas imunes. ✓ Ou seja, uma reação aos componentes de microrganismos, que são conhecidos como estranhos independente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação; ✓ A imunologia é o estudo das respostas imunes em seu sentido mais amplo e de eventos celulares e moleculares que ocorrem após um organismo encontrar microrganismos e outras macromoléculas estranhas; IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA: ✓ A defesa contra microrganismos é medida pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade adaptativa; ✓ A imunidade inata (natural ou nativa) fornece a primeira linha de defesa contra microrganismos; os principais componentes da imunidade inata são: - Barreiras físicas e químicas; - Células fagocíticas (neutrófilo e macrófago); - Proteínas sanguíneas; 3º Período Medicina Faculdade Atenas- Sete Lagoas - 2021 IMUNOLOGIA 1ºCICLO ✓ Existem outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva a cada exposição; ✓ Imunidade adaptativa: desenvolve como uma resposta à infecção e se adapta à infecção; (imunidade adquirida ou específica) ✓ Características que definem a imunidade adaptativa são habilidades de distinguir entre diferentes substancias (especificidade), e a habilidade de responder vigorosamente a exposição repetidas ao mesmo microrganismo (memória); - Os componentes exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados (anticorpos); TIPOS DE RESPOSTA IMUNES ADAPTATIVAS: ✓ Imunidade humoral e imunidade mediada por célula; ✓ Imunidade humoral: é medida por moléculas no sangue e secreções mucosas, denominadas anticorpos, são produzidas pelos linfócitos B; ✓ Imunidade mediada por célula: imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T; a defesa dos fagocitos é uma função da imunidade celular, ela promove a desctruição de microrganismos que residem nos fagocitos ou a morte de ❖ Os anticorpos reconhecem os antígenos microbianos, neutralizam a inefetividade dos microrganismos e focam nos microrganismos para sua eliminação por vários mecanismos efetores; ❖ A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. células infectadas para eliminar o reservatório da infecção; ✓ Imunidade ativa: imunidade induzida pela exposição ao microrganismo estranho, poruqe o indivíduo imunizado tem o papel ativo na resposta ao aintígeno; ✓ Imunidade passiva: transferência de soro ou linfócito de um indivíduo especificamente imunizado, ao receber tal transferencia torna-se imune a um antígeno particular; CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS: ✓ Especificidade e diversidade: respostas imunes são especificas para antígenos distintos e para diferentes porções; as partes de tais antígenos que são especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos; ✓ Memória: exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua habilidade em responder novamente aquele antígeno; ✓ Expansão clonal: linfócitos específicos para um antígeno se submetem a considerável proliferação a exposição a um antígeno; este aumento permite a adaptação da resposta imune em manter o ritmo com os patógenos; ✓ Especialização: o sistema imune responde de maneira diferente a diferentes microrganismos, maximizando a efetividade dos mecanismos de defesa; ❖ A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa e específica para aquele antígeno, e são mais numerosas do que os linfócitos imaturos específicos para o antígeno que existia antes da exposição ao antígeno ✓ Contração e homeostase: todas as respostas imunes normais diminuem com o tempo após a estimulação pelo antígeno, retornando ao seu estado de repouso basal, o estado de homeostasia; ✓ Não reatividade ao próprio: habilidade em reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos enquanto reagem negativamente às próprias substâncias antigênicas; COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO: ✓ As principais células do sistema adaptativo são linfócitos, células apresentadoras de antígeno e células efetoras; ✓ Os linfócitos são as células que especificamente reconhecem e respondem a antígenos estranhos, constituindo os mediadores da imunidade humoral e celular; ✓ Linfócitos B: são as únicas células capazes produzir anticorpo; reconhecem antígenos extracelulares solúveis e diferenciam em plasmócitos -> são mediadores da imunidade humoral; ✓ Linfócito T: não produzem molécula de anticorpo; possuem uma especificidade restrita para antígenos, eles reconhecem peptídeos derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro e são denominadas moléculas do complexo maior de histocompatibilidade; Células T auxiliadoras ✓ Linfócito T Linfócitos T citotóxicos ✓ Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam citocinas, que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade inata e adaptativa; funcionam como “molécula mensageira”; RESPOSTA IMUNE INATA: ✓ O sistema imune bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos microrganismos que são capazes de colonizar nos tecidos; ✓ Inflamação: é o processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos; - Principais leucócitos recrutados na inflamação são os fagócitos, neurófilos e monócitos; ✓ Defesa antiviral: consiste em uma reação mediada por citocina na qual as células adquirem resistência às infecções virais e morte das células infectadas por vírus pelas células especializadas do sistema imune inato; RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA: ✓ Anticorpo: os anticorpos secretados s ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos; ✓ Fagocitose: os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos. ✓ Morte celular: os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. ✓ Todas as respostas imunes se desenvolvem em passos sequenciais, cada qual correspondendo a reação particular dos linfócitos; ✓ Captura e apresentação de antígeno microbianos -> reconhecimento de antígeno pelos linfócitos -> imunidade mediada por célula “ativação dos linfócitos T e eliminação de microrganismos intracelulares” -> imunidade humoral “ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares” -> memória imunológica; CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNE: CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE: ✓ As células que servem a papéis especializados nas respostas imunes inata e adaptativa incluem fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para antígenos e vários outros leucócitos que agem para eliminar os antígenos;FAGÓCITOS: ✓ Os fagócitos incluindo neutrófilos e macrófagos, são as células cuja função primária é ingerir e destruir microrganismos e se livrar dos tecidos danificados; ✓ Pelo contato direto e pela secreção de citocinas, os fagócitos se comunicam com outras células de modo a promover ou regular as respostas imunes; Neutrófilos: ✓ Também chamados de leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias; ✓ O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados; ✓ O citoplasma contem grânulos de dois tipos: basófilo e eosinófilo; ✓ São produzidos na medula óssea e surgem precursores que também são origem a fagócitos mononucleares; ✓ Podem migrar rapidamente para locais de infecção após a entrada de microrganismos, após a entrada os neutrófilos funcionam por somente 1 a 2 dias e morrem; Fagócitos Mononucleares: ✓ O sistema inclui as células circulantes denominadas monócitos e células residentes teciduais denominadas macrófagos; ✓ A principal função dos macrófagos na defesa do hospedeiro é ingerir e matar microrganismos; ✓ Os macrófagos ingerem células mortas do hospedeiro, incluindo células que morrem no tecido por causa de trauma ou suprimento sanguíneo interrompido; ✓ Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para a infecção; ✓ Macrófago promovem o reparo de tecidos danificados pela estimulação do crescimento de novos vasos sanguíneos; ✓ Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas; ✓ Os macrófagos podem adquirir capacidade funcionais distintas dependendo do tipo de estímulo; ✓ Algumas citocinas ativam macrófagos do subgrupo de células T para se tornarem eficientes em matar microrganismos, o que é chamado de ativação clássica; outras podem ativar o macrófago para promover o remodelamento e reparo tecidual, o que denomina ativação alternativa; ✓ Os macrófagos vivem e resistem por mais tempo que os neutrófilos; MASTÓCITOS, BASÓFILOS E EOSINÓFILOS: Mastócitos: ✓ São células derivadas da medula óssea e presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histamina e outros mediadores; ✓ O fator de citocina de célula-tronco é essencial para o desenvolvimento do mastócito; ✓ Normalmente os mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes nos tecidos; ✓ Os mastócitos expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para um tipo de anticorpo denominado IgE; Basófilos: ✓ São granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos; ✓ São derivados de progenitores da medula óssea; amadurecem na medula óssea e circulam no sangue; ✓ Os basófilos expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado a IgE; Eosinófilo: ✓ São granulócitos sanguíneos que expressão grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro; ✓ São derivados da medula óssea; ✓ As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de precursores mieloides; CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: ✓ As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam- aos linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos; ✓ APCs se referem a células que apresenta antígenos aos linfócitos T; o principal tipo é a célula dendrítica; ✓ Os macrófagos e células B apresentam os antígenos aos linfócitos B durante a fase particulares das respostas imunes humorais chamado de célula dendrítica folicular; Células Dendríticas: ✓ São as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa; ✓ Têm longas projeções membranosas e capacidades fagocítica e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoide, epitélio mucoso e parênquima de órgão; ✓ A maioria das células dendríticas é parte de linhagem mieloide de células hematopoiéticas e se origina de um percursor que também pode se diferenciar em monócitos, mas não em granulócitos; ✓ Uma subpopulação de células dendríticas também podem ser derivadas de percursores embrionários; Células Dendríticas Foliculares: ✓ Ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos; ✓ São derivados da medula óssea; LINFÓCITOS: ✓ As únicas células da imunidade adaptativa, são as células exclusivas no campo que expressam receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente; ✓ O papel foi estabelecido em várias linhas de evidencia acumulada ao longo de décadas de pesquisas; ✓ Mediadores da imunidade humoral e celular; ✓ Tem origem na medula óssea e timo; Subgrupos de Linfócitos: ✓ Linfócitos B: são células que produzem os anticorpos; são derivados da medula óssea; ✓ Linfócitos T: mediadores da imunidade celular, surgem na medula óssea e migram e amadurecem no timo; Desenvolvimento dos Linfócitos: ✓ Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células sanguíneas, surgem a partir das células-tronco na medula óssea; ✓ Todos os linfócitos passam por complexos estágios de maturação, durante os quais expressam receptores de antígenos e adquirem as características funcionais e fenotípicas de células maduras; ✓ Órgãos de maturação: medula óssea e timo; Linfócitos Imaturos: ✓ São células T ou B maduras situadas nos órgãos linfoides periféricos e circulação e que nunca encontram antígeno estranho; ✓ O receptor de antígeno das células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo na ausência de antígeno; ✓ Os linfócitos T imaturos reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos, o que é suficiente para gerar sinal de sobrevivência; ✓ As citocinas são essenciais para a sobrevivência de linfócitos imaturos; Linfócitos Efetores: ✓ Após os linfócitos imaturos serem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar; ✓ Linfócitos efetores que tem a capacidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos; ✓ Plasmócitos: células B secretoras de anticorpo; Linfócitos de Memória: ✓ Elas podem ser identificadas pela expressão de proteínas de superfície que as distinguem dos linfócitos; ✓ As células T de memória expressão moléculas de superfície que promovem sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo; CÉLULAS LINFPOIDES INATAS(ILCS): ✓ Incluem vários subgrupos relacionados de células derivadas da medula óssea com morfologia linfoide e funções efetoras similares àquelas das células T, mas sem receptores de antígeno da célula T; ✓ As principais funções das ILCs são fornecer defesa inicial contra patógenos infecciosos, reconhecer células estressadas e danificadas do hospedeiro e auxiliar na eliminação destas células e influenciar a natureza a resposta imune adaptativa; ✓ As primeiras células linfoides são as células assassinas naturais (NK “natural killer); secretam a citocina IFN-y e matam células infectadas e danificadas; ANATOMIA E FUNÇÕES DOS TECIDOS LINFOIDES: ✓ Os tecidos linfoides são classificados como órgãos geradores, também denominados órgãos linfoides primários ou centrais; - Os linfoides primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípicae funcional; - E também órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfoides secundários, onde a resposta dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem; ✓ Inclusos nos órgãos linfoides geradores de mamíferos adultos, estão a medula óssea e o timo, os locais de maturação das células B e T, respectivamente; ✓ Os linfócitos B parcialmente maduros entram na medula óssea -> circulação, ocupam os órgãos linfoides secundários e completam sua maturação principalmente no baço; ✓ Os linfoides tipos T amadurecem no timo e completam sua maturação principalmente ✓ Duas importantes funções compartilhadas pelos órgãos geradores são fornecer fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários para a maturação do linfócito e apresentar os próprios antígenos para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em maturação no baço; MEDULA ÓSSEA: ✓ É o local de geração da maioria das células sanguíneas maduras circulantes, incluindo hemácias, granulócitos e monócitos, e o local dos eventos iniciais na maturação da célula B; ✓ Hematopoese: a geração de todas as células; ocorre inicialmente durante o desenvolvimento fetal nas ilhotas sanguíneas do saco vitelino e no mesênquima para-aórtico; - Se deslocam para o fígado entre o terceiro e quarto mês de gestação, e finalmente se localizam na medula óssea; ✓ No nascimento, a hematopoese ocorre principalmente nos ossos do esqueleto, mas se torna grandemente restrita à medula dos ossos chatos, de modo que, na puberdade, ela se dá principalmente no esterno, nas vértebras, no osso ilíaco e nas costelas; - A medula vermelha que é encontrada nestes ossos consiste em uma malha reticular do tipo esponja localizada entre os longos ossos trabeculares. ✓ Quando a medula óssea é danificada ou quando uma demanda excepcional para a produção de novas células sanguíneas ocorre, o fígado e baço frequentemente se tornam locais de hematopoese extramedular. ✓ Hemácias, granulócitos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK se originam de uma célula-tronco hematopoiética comum (HSC) na medula óssea; ✓ A proliferação e maturação das células precursoras na medula óssea são estimuladas pelas citocinas. ✓ Muitas citocinas são chamadas de fatores estimuladores de colônia, porque elas foram originalmente ensaiadas por suas habilidades em estimular o crescimento e desenvolvimento de várias colônias leucocíticas ou eritroides a partir das células da medula; ✓ As citocinas hematopoiéticas são produzidas pelas células estromais e macrófagos na medula óssea, fornecendo, assim, o ambiente local para a hematopoese; elas também são produzidas pelos linfócitos T estimulados por antígeno e macrófagos ativados por citocina ou microrganismo, fornecendo um mecanismo para a reposição de leucócitos que podem ser consumidos durante as reações imune e inflamatória; TIMO: ✓ O timo é o local da maturação da célula T; ✓ O timo é um órgão bilobado situado no mediastino anterior; cada lóbulo é dividido pelo septo fibroso em múltiplos lóbulos, e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna; ✓ O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T, e a medula levemente corada é mais esparsamente povoada com linfócitos; ✓ Macrófagos derivados da medula óssea e células dendríticas são encontrados quase exclusivamente na medula; espalhadas por todo o timo, estão as células epiteliais não linfoides, que têm citoplasma abundante. ✓ As células epiteliais corticais tímicas produzem IL-7, que é necessária na fase inicial do desenvolvimento da célula T; - Um subgrupo diferente de células epiteliais encontrado somente na medula, chamado de células epiteliais tímicas medulares (MTEC), tem um papel especial na apresentação dos próprios antígenos às células T em desenvolvimento e causando sua deleção; é um mecanismo para garantir que o sistema imune permaneça tolerante a ele mesmo; SISTEMA LINFÁTICO: ✓ Consiste em vasos especializados que drenam fluido dos tecidos para dentro e para fora dos linfonodos e, então, para o sangue; ✓ Ele é essencial para a homeostasia do fluido tecidual e para as respostas imunes; - O fluido intersticial é constantemente formado em todos os tecidos vascularizados em razão do movimento de um filtrado de plasma para fora dos capilares, e a taxa de formação local pode aumentar drasticamente quando o tecido é lesionado ou infectado; ✓ O fluido absorvido, chamado de linfa, é bombeado para vasos linfáticos convergentes e progressivamente maiores através da contração de células musculares lisas perilinfáticas e da pressão exercida pelo movimento dos tecidos musculoesqueléticos; ✓ O sistema linfático coleta antígenos microbianos de seus portais de entrada e liberação para os linfonodos, onde eles podem estimular as respostas imunes adaptativas; ✓ Os microrganismos entram no corpo mais frequentemente através da pele e dos tratos gastrintestinal e respiratório; todos esses tecidos são recobertos por epitélio que contém células dendríticas e são drenados pelos vasos linfáticos. As células dendríticas capturam antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos; LINFONOSDOS: ✓ São órgãos linfoides secundários, encapsulados, vascularizados e com características anatômicas que favorecem a iniciação das respostas imunes adaptativas aos antígenos carreados dos tecidos pelos vasos linfáticos; ✓ Os linfonodos estão situados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo e, assim, têm acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e originados no fluido intersticial na maioria dos tecidos; Organização Anatômica dos Linfócitos B e T: ✓ Os linfócitos B e T são sequestrados em regiões distintas do córtex dos linfonodos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e células estromais; ✓ Os folículos são as zonas de célula B; eles estão localizados no córtex do linfonodo e organizam-se em torno das FCs, que têm processos que interdigitam para formar uma malha reticular densa; ✓ Os folículos primários contêm principalmente linfócitos B virgens maduras. ✓ Os centros germinativos se desenvolvem em resposta à estimulação antigênica; eles são locais de grande proliferação de célula B, seleção de células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e geração de células B de memória e plasmócitos de vida longa; ✓ Os linfócitos T estão localizados principal e mais centralmente sob os folículos, nas cordas paracorticais; estas zonas ricas em células T, frequentemente denominadas paracórtex, contêm uma rede de células reticulares fibroblásticas (FRCs), muitas das quais formas a camada externa de estruturas similares a tubos chamadas de conduítes FRC; ✓ Linfócitos B e T imaturos são liberados para um nódulo através da artéria e deixam a circulação para entrar no estroma do nódulo através das HEVs, que estão localizadas no centro dos cordões corticais; ✓ O tipo de citocinas que determina onde as células B e T residem no nódulo é denominado quimiocinas (citocinas quimioatraentes), que se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos; ✓ Os linfonodos em desenvolvimento, assim como outros órgãos linfoides periféricos, dependem de células indutoras de tecido linfoide e das ações coordenadas de várias citocinas, quimiocinas e fatores de transcrição; ✓ A segregação anatômica das células B e T garante que cada população de linfócito esteja em contato com as APCs apropriadas, que são células B com FDCs e células T com células dendríticas; Transporte de Antígeno através dos Linfonodos: ✓ As substâncias que se originam na linfa que entram no sino subcapsular do linfonodo são separadas por tamanho molecular e distribuídaspara diferentes tipos celulares para iniciar várias respostas imunes; ✓ Microrganismos e antígenos de alto peso molecular são presos pelos macrófagos do sino e apresentados aos linfócitos B corticais logo abaixo do sino; BAÇO: ✓ O baço é um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são remover células sanguíneas velhas e danificadas e partículas (tais como imunocomplexos e microrganismos opsonizados) da circulação e iniciar as respostas imunes adaptativas aos antígenos originados no sangue; ✓ O sangue entra no baço através de uma única artéria esplênica que perfura a cápsula no hilo e se divide em ramos progressivamente menores que permanecem rodeados pela trabécula fibrosa protetora e de suporte; ✓ Os macrófagos da polpa vermelha servem como um importante filtro para o sangue, removendo microrganismos, células danificadas, células recobertas de anticorpo (opsonizadas) e microrganismos. - Indivíduos que não têm o baço são suscetíveis a infecções disseminadas com bactérias encapsuladas, tais como pneumococos e meningococos. Esta pode ser a razão de tais organismos serem normalmente limpos por opsonização e fagocitose e esta função ser defeituosa na ausência do baço;
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