Anemias hereditárias: anemia falciforme e talassemia

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MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P1 | Luíza Moura e Vitória Neves 
ANEMIAS HEREDITÁRIAS 
ANEMIA FALCIFORME E TALESSEMIA 
HEMOGLOBINOPATIAS 
As anormalidades da hemoglobina podem ser de 
2 naturezas: 
 Estruturais (hemoglobinopatias); ou 
 Defeitos de síntese de uma ou mais cadeias 
globínicas da molécula da hemoglobina 
(talassemias). 
ANEMIA FALCIFORME 
As hemoglobinopatias de maior importância no 
meio médico, pela frequência e morbidade, são 
as doenças falciformes. 
DEFINIÇÃO 
As doenças falciformes (DF) constituem um 
grupo de anemias hereditárias que cursam com: 
 Anemia hemolítica crônica; 
 Vasculopatia; 
 Fenômenos vaso-oclusivos; e 
 Lesão orgânica aguda e crônica 
generalizada. 
Elas se caracterizam pela: 
 Presença em homozigose ou dupla 
heterozigose da hemoglobina S (HbS), 
que resulta de uma mutação no sexto 
códon do gene da betaglobina 
(cromossomo 11) com substituição da 
adenina pela timina, codificando valxina 
em vez de ácido glutâmico na 6ª posição 
da cadeia beta da hemoglobina. 
O estado homozigoto para HbS (HbSS) é 
denominado anemia falciforme. 
O gene para HbS pode ser herdado com genes 
para outras hemoglobinas anormais ou para 
talassemia. 
As combinações mais frequentes em nosso meio 
são com a: 
 Hemoglobina C constituindo a 
hemoglobinopatia SC; e com a 
 Betatalassemia, seja beta0 ou beta+, 
originando a Sbeta0-talassemia e a 
Sbeta+-talassemia. 
Essas combinações são denominadas, em 
conjunto, doenças falciformes. 
A!! A combinação de HbS com HbA (HbAS) não 
é considerada doença falciforme. 
 Caracteriza o chamado traço falciforme, 
que tem importância para o 
aconselhamento genético, mas os seus 
portadores não são considerados 
doentes, tendo expectativa de vida 
normal. 
EPIDEMIOLOGIA 
A prevalência das várias formas de doença 
falciforme e do traço falciforme varia ao redor do 
mundo e nas diferentes regiões do Brasil. 
De acordo com a OMS, há 20 milhões de pessoas 
com doenças falciformes em todo o planeta. 
Embora as doenças falciformes sejam mais comuns 
na África, onde, em determinadas regiões, metade 
da população carrega um gene para HbS, os fluxos 
migratórios voluntários e forçados disseminaram o 
gene ao redor do mundo. 
No Brasil, a prevalência estimada do traço 
falciforme é estimada em 2 a 8%. 
FISIOPATOLOGIA 
A substituição do ácido glutâmico pela valina na 
cadeia beta da hemoglobina diminui a 
solubilidade da HbS no estado desoxigenado, 
fazendo as moléculas de desoxiHbS se 
polimerizarem. 
A polimerização é o evento primário e 
indispensável na patogênese molecular da DF. 
 
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O polímero é uma estrutura helicoidal, que se 
dispõe no eixo longitudinal do eritrócito, 
distorcendo a célula, a qual assume o formato de 
foice ou crescente. 
Com a reoxigenação, os polímeros se desfazem e 
a célula reassume seu formato original. 
Os diversos ciclos de falcização e desfalcização 
levam a: 
 Alterações permanentes da membrana 
eritrocitária, tornando a célula 
irreversivelmente falcizada, 
independentemente da tensão de 
oxigênio. 
A polimerização da desoxiHbS é influenciada 
por numerosos fatores, sendo particularmente 
importantes a: 
 Concentração intracelular de HbS; 
 Hipóxia; 
 Acidose; e 
 Quantidade de HbF. 
A HbF inibe a polimerização da HbS, e sua 
proporção varia: 
 De paciente para paciente; e 
 Entre os eritrócitos do mesmo paciente, 
dando origem a uma população celular 
heterogênea. 
A homeostase de cátions também está 
prejudicada nas células falciformes, devido à: 
 Redução da capacidade de manter o 
gradiente normal de potássio pela 
ativação dos canais de Gardos e de 
cotransporte K/Cl. 
Como resultado, os eritrócitos falciformes 
variam em densidade e deformabilidade. 
Os indivíduos com maiores quantidades de 
eritrócitos irreversivelmente falcizados e de 
células densas têm mais hemólise e mais anemia, 
mas não têm, necessariamente, maior incidência 
de eventos vaso-oclusivos. 
A hemólise nas DF é principalmente 
extravascular, decorrente da fagocitose, pelas 
células reticuloendoteliais, dos eritrócitos 
danificados. 
Uma proporção dos eritrócitos lesados é 
destruída no intravascular, com liberação 
excessiva de hemoglobina na circulação, 
superando a capacidade de ligação da 
haptoglobina. 
A hemoglobina livre no plasma inativa o óxido 
nítrico (NO). 
 Esse processo promove vasoconstrição e 
inflamação, deflagrando as complicações 
vaso-oclusivas. 
Certas complicações, como AVC, hipertensão 
pulmonar, priapismo e úlcera de perna, estão 
intimamente relacionadas à intensidade da 
hemólise, enquanto outras, como crises dolorosas, 
síndrome torácica aguda (STA) e osteonecrose, 
estão ligadas à viscosidade sanguínea elevada e às 
interações entre as células falciformes, 
leucócitos e endotélio. 
 
Legenda: fisiopatologia das DT. Papel da hemólise intravascular 
Os eventos vaso-oclusivos dependem 
provavelmente da interação entre as ocorrências 
intrínsecas do glóbulo vermelho, como a: 
 Presença do polímero e o grau de lesão 
celular, com os fatores do ambiente 
celular; como a 
 Lesão endotelial, o tônus vascular e as 
células do sangue. 
Acredita que células menos densas, mais 
deformáveis e mais aderentes, como os 
reticulócitos, iniciem a vaso-oclusão, enquanto as 
 
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células densas são sequestradas ou destruídas na 
microvasculatura durante esse processo. 
Os reticulócitos liberados prematuramente pela 
medula estimulada possuem ligandos adesivos que 
favorecem a interação do eritrócito com o 
endotélio. 
Já as células endoteliais são responsáveis por 
muitos modificadores biológicos que são gerados 
durante os episódios vaso-oclusivos. 
 Sua lesão e ativação podem ser 
provocadas pela aderência dos eritrócitos 
ao endotélio, com liberação de radicais 
oxidantes, aumento de endotelina 
(vasoconstritor) e distúrbios no balanço 
de NO (vasodilatador). 
A associação entre células endoteliais e células 
falciformes por uma variedade de moléculas de 
adesão lentifica o fluxo: 
 Favorecendo a polimerização da HbS, a 
falcização e a vaso-oclusão. 
A anemia falciforme é extremamente 
heterogênea do ponto de vista clínico. 
Apesar de ser o protótipo da doença monogênica 
mendeliana, comporta-se clinicamente como: 
 Multigênica, com grande variabilidade 
fenotípica. 
Têm sido encontrados polimorfismos em genes 
candidatos que afetam componentes 
inflamatórios e vasculares envolvidos no 
mecanismo da doença, e alguns podem ter 
utilidade prognóstica futuramente. 
Além disso, outros fatores influenciam o 
comportamento clínico da doença. 
 A deleção concomitante de genes da alfa-
globina diminui a disponibilidade dessas 
cadeias para síntese da hemoglobina. 
 Pacientes que possuem essas mutações 
associadas têm menor taxa de hemólise e 
valores mais elevados de hemoglobina. 
Os níveis de Hb fetal, como já citado, estão entre 
os principais moduladores da gravidade clínica 
dessas doenças. 
ASPECTOS CLÍNICOS GERAIS 
O quadro clínico das DF é dominado por: 
 Anemia hemolítica crônica de graus 
variados; e por 
 Fenômenos vaso-oclusivos e suas 
consequências. 
Os eventos agudos que requerem tratamento de 
urgência nesses pacientes são: 
 Crises dolorosas; 
 Síndrome torácica aguda; 
 Acidente vascular cerebral; 
 Episódios de anemia aguda (crise aplástica, 
sequestro esplênico); e 
 Priapismo. 
As principais complicações crônicas são: 
 Úlceras de perna; 
 Colecistopatia crônica calculosa; 
 Acometimento renal de várias naturezas 
podendo culminar com insuficiência renal 
dialítica; 
 Hipertensão pulmonar e cor pulmonale; 
 Necrose isquêmica de cabeça de fêmur; 
 Retinopatia proliferativa; 
 Sobrecargade ferro nos pacientes 
politransfundidos; 
 Insuficiência cardíaca congestiva; e 
 Osteomielite. 
Embora todas as formas de doença falciforme 
possam apresentar esses comemorativos, o 
quadro clínico varia com os diferentes genótipos 
e de paciente para paciente no mesmo genótipo. 
Os genótipos associados com maior gravidade 
clínica são os: 
 Homozigóticos para HbS (anemia 
falciforme); seguidos de perto pelos 
 Sbeta0-talassemia. 
 
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O quadro clínico da Sbeta0-talassemia é muito 
semelhante ao da anemia falciforme, com a 
exceção do baço que pode estar aumentado. 
Os pacientes com hemoglobinopatia SC e 
Sbeta+-talassemia, apesar da significativa 
morbidade, apresentam manifestações clínicas 
mais brandas. 
Os casos de Sbeta+-talassemia são menos graves. 
 Os pacientes apresentam menos sintomas 
vaso-oclusivos, menos sinais de anemia e 
o baço geralmente é palpável. 
Os pacientes com HbSC apresentam curso clínico 
menos sintomático, a anemia é menos acentuada 
ou ausente e a esplenomegalia é frequente. 
Os pacientes apresentam, no entanto, maior 
frequência de retinopatia proliferativa e necrose 
isquêmica de cabeça de fêmur que as demais 
doenças falciformes. 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL 
A maioria dos pacientes tem anemia moderada, 
normocítica ou microcítica, dependendo do 
genótipo, com níveis de hemoglobina entre 7 e 9 
g/dL. 
A leucocitose é frequente, sendo mais comum 
entre os pacientes com HbSS e Sbeta0-
talassemia. 
As plaquetas estão em número normal ou 
elevado, e os reticulócitos estão aumentados em 
número relativo e absoluto. 
Alguns pacientes apresentam: 
 Hemólise mais pronunciada com Hb < 6 
gldL; 
 Intensa reticulocitose; e 
 Níveis muito elevados de DHL. 
Muitos pacientes com doença SC têm níveis 
normais de hemoglobina. 
No esfregaço de sangue periférico, estão 
presentes: 
 Eritrócitos falcizados sugerindo o 
diagnóstico de doença falciforme. 
Nos casos de hemoglobinopatia SC, existem 
numerosas hemácias em alvo; 
Nos casos de Sbeta0-talassemia, há hipocromia e 
microcitose. 
 
Legenda: esfregaço de sangue periférico mostrando hipocroomia e 
eritrócitos falcizados (seta) em um caso de Sbeta0-talossemla 
(coloração de Leishman) 
A hemólise pode ser evidenciada pelo: 
 Aumento de bilirrubina indireta; 
 Redução da haptoglobina sérica; e 
 Aumento de DHL. 
O diagnóstico das diferentes doenças falciforme 
é feito pela: 
 Identificação e quantificação das 
hemoglobinas, geralmente por 
eletroforese de hemoglobina. 
Na anemia falciforme, não existe HbA, que é 
substituída pela HbS. 
Na Sbeta-talassemia, o VCM está diminuído, em 
contraste com os valores normais encontrados na 
anemia falciforme, e os níveis de HbA2 estão 
elevados. 
 
Legenda: valores hematimétricos e eletroforese de Hb nas doenças 
falciformes 
 
 
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ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO 
O único tratamento curativo é: 
 Transplante de medula óssea, 
procedimento que envolve certa 
morbidade e mortalidade, além da 
necessidade, por enquanto, de doador 
compatível. 
O tratamento geral é baseado em: 
 Suporte clínico; e 
 Cuidados específicos. 
Nas crianças, além da vacinação contra 
pneumococo e hemophillus, está indicada a 
profilaxia com penicilina. 
Todos os pacientes com sorologia negativa para 
hepatite B devem ser vacinados contra a doença. 
Em razão da hemólise, existe necessidade 
aumentada de folatos, sendo recomendada a 
reposição com 1mg/dia de ácido fólico. 
HIDROXIUREIA 
A hidroxiureia é utilizada na prevenção de crises 
dolorosas. 
Por se tratar de um agente citotóxico, ainda existe 
preocupação com relação à: 
 Aspectos teratogênicos; e 
 Indução de neoplasias secundárias. 
Os dados recentes indicam que se trata de 
medicação segura, com benefício evidente no 
controle de dor e possível redução de 
mortalidade associada ao uso prolongado. 
O seu efeito benéfico deve-se à interferência em 
múltiplos mecanismos envolvidos na 
fisiopatologia da doença, que incluem: 
 Aumento da HbF; 
 Modificação das interações entre os 
eritrócitos e o endotélio vascular, com 
alterações da expressão de moléculas de 
adesão e do metabolismo do NO; e 
 Mielossupressão, com diminuição 
principalmente do número de neutrófilos. 
A contracepção deve ser praticada por homens e 
mulheres. 
A principal toxicidade é a mielossupressão, que 
é geralmente transitória. 
TRANSRUSÃO DE SANGUE 
As indicações de transfusões de concentrado de 
hemácias em pacientes com doenças falciformes 
têm 2 propósitos principais: 
 Melhorar a anemia sintomática; e 
 Reduzir ou prevenir complicações por meio 
da redução da proporção da HbS. 
A anemia por si não é indicação de transfusão, 
mas, à medida que os pacientes envelhecem, 
podem surgir complicações que agravam a 
anemia, como: 
 Insuficiência renal. 
Nesses casos, o tratamento com eritropoetina 
pode ser benéfico, desde que os níveis de 
hemoglobina não excedam os níveis prévios à 
insuficiência renal. 
Todos os pacientes que precisem ser submetidos 
a programa transfusional devem ter suas 
hemácias fenotipadas para evitar aloimunização. 
 Na presença de múltiplos aloanticorpos, 
torna-se difícil encontrar sangue 
compatível. 
Os pacientes com níveis de Hb≥10 g/dL, nos 
quais o procedimento visa à diluição da 
hemoglobina S, devem ser submetidos a 
exsanguineotransfusão parcial. 
 Em pacientes com 8 a 10g/dL, é desejável 
adotar o mesmo procedimento. 
As transfusões repetidas causam sobrecarga de 
ferro, devendo ser associado tratamento com 
quelantes de ferro nos pacientes que estão em 
programa transfusional. 
 
 
 
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TALASSEMIA 
DEFINIÇÃO E CONSIDERAÇÕES GERAIS 
As talassemias constituem um grupo heterogêneo 
de doenças hereditárias, caracterizadas por: 
 Diminuição ou ausência de síntese de 1 ou 
mais cadeias globínicas da molécula de 
hemoglobina. 
A molécula de hemoglobina (Hb) é constituída 
por: 
 4 cadeias globínicas; e 
 4 grupos heme. 
No início do desenvolvimento, estão presentes as: 
 Hb embrionárias, que são substituídas 
pela Hb fetal (HbF) durante a vida 
intrauterina; e gradualmente pela 
 HbA, após o nascimento. 
A estrutura de todas estas hemoglobinas é 
semelhante e, cada uma delas é constituída por 2 
pares de cadeias globínicas idênticas. 
 Com exceção de algumas Hb 
embrionárias, todas as hemoglobinas 
normais são constituídas por 1 par de 
cadeias alfa, combinadas com 1 par de 
cadeias não alfa, sintetizadas na 
proporção de 1:1. 
A hemoglobina do adulto é formada por uma 
mistura de: 
 HbA, HbA2 e HbF. 
 
Legenda: constituição das hemoglobinas normais no adulto e 
proporção média de cada uma em indivíduos normais 
A HbF é uma mistura de 2 formas moleculares 
A-gama e G-gama, que diferem em 1 aminoácido 
(alanina ou glicina). 
Os pacientes com beta-talassemia têm: 
 Diminuição de produção de cadeias beta 
com relação à produção de cadeias alfa, 
acontecendo o inverso nos casos de alfa-
talassemia. 
PREVALÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO 
As talassemias são consideradas as doenças 
genéticas mais comuns do mundo, sendo de 
distribuição universal. 
A maior prevalência de alfa-talassemia ocorre 
no Sudeste da Ásia e entre as populações 
originárias da costa oeste da África. 
As beta-talassemias predominam numa ampla 
região que inclui a bacia do Mediterrâneo, o 
Oriente Médio, a fndia e o Sudeste da Ásia. 
Aproximadamente 3% da população do mundo é 
portadora de um gene beta-talassêmico. 
 Estes genes são particularmente prevalentes 
na Itália e na Grécia. 
No Brasil, a doença predomina entre 
descendentes de italianos, gregos e africanos. 
CLASSIFICAÇÃO 
As síndromes talassêmicaspodem ser 
classificadas de forma clínica, genética e 
molecular. 
A classificação mais antiga é a classificação 
clínica, que divide as talassemias de acordo com a 
gravidade: 
 Talassemia major; 
 Talassemia intermedia; 
 Talassemia minor 
 Portador silencioso. 
A classificação clínica, apesar de não ter base 
genética ou molecular, é útil na prática médica. 
As formas major ou maior são as: 
 Formas graves, dependentes de 
transfusões, que devem ser tratadas em 
centros especializados. 
 
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As formas minor ou menor são: 
 Assintomáticas, representam o chamado 
traço talassêmico e são as mais 
frequentes na prática clínica. 
As talassemias que apresentam: 
 Grau maior de anemia do que o traço 
talassêmico, mas que não são graves como 
as major, são chamadas de talassemias 
intermedias e são as com maior 
variabilidade clínica. 
Finalmente, existem alguns portadores do gene 
talassêmico que são clínicas e 
hematologicamente normais, sendo designados 
como: 
 Portadores silenciosos. 
A classificação genética leva em conta a cadeia 
globínica cuja síntese está deficiente ou ausente. 
 
Legenda: classificação baseada no efeito da alteração molecular 
sobre a síntese da cadeia globínicas afetada 
A classificação molecular é extensa, complexa e 
baseia-se nas diferentes mutações ou deleções que 
causam as talassemias. 
MECANISMOS GENÉTICOS E PATOLOGIA 
MOLECULAR 
A síntese das cadeias globínicas é controlada 
por: 
 Agrupamentos gênicos localizados nos 
cromossomos 11 e 16. 
Os genes que controlam a síntese de cadeias alfa 
são duplicados (alfa2 e alfa1) e localizados no 
cromossomo 16. 
A síntese das cadeias globínicas beta, delta e 
gama é controlada por um: 
 Agrupamento gênico localizado no 
cromossomo 11. 
A expressão dos genes das globinas é comandada 
em grande parte por elementos reguladores 
designados HS-40 para o agrupamento gênico da 
alfa-globina e LCR para o da beta-globina. 
 
Legenda: organização dos genes que controlam e síntese das 
cadelas globínicas com suas respectivas regiões controladoras 
DEFEITOS MOLECULARES 
ALFA-TALASSEMIA 
As síndromes alfa-talassêmicas são atualmente 
classificadas em 2 grupos, referidos como: 
 Alfa0-talassemias; e 
 Alfa+ -talassemias. 
As alfa0-talassemias geralmente resultam de: 
 Deleção dos genes alfa2 e alfa1, em cis (no 
mesmo cromossomo); ou 
 Deleção do grupamento gênico inteiro 
junto com a principal sequência 
reguladora (HS-40); ou da 
 Deleção apenas do elemento regulador 
(HS-40). 
Menos frequentemente, as alfa0-talassemias 
podem ser causadas por: 
 Mutação em um dos genes alfa em cis 
com deleção do outro gene alfa. 
As alfa+-talassemias geralmente são causadas 
por: 
 Deleção de um único gene alfa; ou, menos 
frequentemente, por 
 Mutações de ponto afetando os genes 
alfa1, ou alfa2. 
 
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BETA-TALASSEMIA 
As mutações beta-talassêmicas também podem 
dar origem a 2 fenótipos: 
 Beta+; e 
 Beta0. 
 Ao contrário das alfa-talassemias, as beta 
raramente são causadas por deleção gênica. 
As deleções, quando presentes, podem atingir os: 
 Elementos reguladores da região beta-
LCR; 
 Genes estruturais do grupamento gênico; 
e 
 Elementos críticos da região promotora. 
Porém as mais comuns são as: 
 Variantes não delecionais, que podem 
afetar cada passo da função do gene beta 
- a transcrição, o processamento, o 
transporte e a tradução do RNA, assim 
como a estabilidade da cadeia beta 
produzida. 
As beta-talassemias são causadas por mais de 
200 mutações, embora apenas aproximadamente 
20 diferentes alelos sejam responsáveis por 80% 
dos genes beta-talassêmicos na população 
mundial. 
 Cada grupo étnico tem seus alelos beta-
talassêmicos particulares. 
A persistência hereditária de hemoglobina fetal 
caracteriza-se pela: 
 Presença de níveis aumentados de HbF na 
vida adulta, na ausência de 
anormalidades hematológicas 
relevantes. 
A!! A quantidade de HbF varia de 2 a 30%, 
refletindo a heterogeneidade molecular. Pode ser 
causada por defeitos dclecionais e não 
delecionais. 
 
FISIOPATOLOGIA 
A deficiência de síntese de 1 ou mais cadeias 
globínicas tem 2 consequências: 
 Desequilíbrio de produção entre as 
cadeias alfa e não alfa; e 
 Síntese diminuída de hemoglobina. 
As cadeias produzidas em excesso levam a: 
 Alterações na produção e na vida média 
dos eritrócitos. 
A diminuição na produção da hemoglobina: 
 Contribui para a anemia; e 
 Causa a hipocromia característica das 
talassemias. 
A!! A gravidade da anemia é determinada pelo 
grau de desequilíbrio da síntese de cadeias 
globínicas. 
Pacientes com alfa-talassemia têm diminuição de 
produção de cadeias globínicas alfa em relação 
às cadeias beta. 
 As cadeias beta livres se agrupam em 
tetrâmeros (beta4). 
A hemoglobina constituída por estes tetrâmeros 
beta4 é denominada hemoglobina H (HbH), é 
instável e se precipita formando corpos de 
inclusão. 
Os eritrócitos com esses corpos de inclusão são 
removidos rapidamente da circulação pelo 
sistema reticulo-endotelial (SRE), tendo sua vida 
média encurtada. 
Isso resulta em anemia que é compensada 
parcialmente pelo aumento na produção dos 
glóbulos vermelhos. 
Na vida intrauterina, a cadeia que sobra é a 
cadeia gama, que se agrupa formando 
tetrâmeros gama4 que são chamados de Hb 
Bart's. 
 
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Legenda: fisiopatologia das alfa-talassemias 
Os pacientes com beta-talassemia, por sua vez, 
têm diminuição da produção de cadeias beta, o 
que acarreta um excesso relativo de cadeias alfa. 
Embora a redução na produção de cadeias beta 
seja compensada por certo aumento na 
produção de cadeias delta e gama, esse aumento 
é insuficiente para ligar todas as cadeias alfa 
produzidas. 
As cadeias alfa são extremamente insolúveis e 
precipitam nos precursores eritroides, levando à 
maturação defeituosa e destruição celular, 
principalmente intramedular (eritropoese 
ineficiente). 
Os monômeros de cadeia alfa formam 
hemicromos que modificam as proteínas da 
membrana celular, incluindo a banda 3 e a 
proteína 4.1, a anquirina e a espectrina, além de 
causar a externalização da fosfatidilserina da 
camada lipídica, que é procoagulante, podendo 
ativar a coagulação. 
As células anormais que não são destruídas na 
medula óssea e caem no sangue periférico são 
removidas rapidamente pelo baço e pelo fígado. 
 
Legenda: fisiopatologia das beta-talassemias 
O baço aumenta progressivamente, na tentativa 
de fagocitar as células anormais, exacerbando 
ainda mais a anemia pela hemodiluição. 
A anemia grave resultante desse processo 
estimula a produção de eritropoetina, causando 
enorme expansão da medula óssea e 
hematopoese extramedular. 
 Essa expansão leva a anormalidades 
esqueléticas e alterações metabólicas 
diversas. 
A hematopoese acelerada induz sinalização para 
aumentar a absorção de ferro no nível intestinal. 
A ferroportina e a hepcidina são proteínas 
críticas na regulação dos mecanismos de 
absorção e movimentação do ferro pelo 
organismo. 
Esse processo, associado à sobrecarga de ferro 
iatrogênica, secundária ao tratamento 
transfusional ao longo da vida, leva à 
hemocromatose tecidual e suas complicações. 
 
Legenda: fisiopatologia das beta-talassemias 
ASPECTOS CLÍNICOS, DIAGNÓSTICO E 
TRATAMENTO 
ALFA-TALASSEMIAS 
A deleção de 1 ou ambos os genes da cadeia 
globínica alfa é a mutação mais comum do 
genoma humano. 
 As alfa-talassemias são muito pouco 
diagnosticadas na prática, porque as formas 
clinicamente brandas, que são as mais 
frequentes, necessitam de diagnóstico molecular, 
que não está disponível de rotina. 
Apesardo grande número de alelos alfa-
talassêmicos. só existem 4 condições clínicas e 
 
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hematológicas, em ordem decrescente de 
gravidade: 
 Hidropisia fetal por Hb Bart's; 
 Doença da HbH; 
 Traço alfa-talassêmico; e 
 Portador silencioso correspondendo. 
Respectivamente, deleção de 4, 3, 2 e 1 genes alfa. 
 
Legenda: diferentes genótipos de alfa-talassemia, populações em 
que eles predominam e síndromes clínicas associadas 
HIDROPISIA FETAL COM HB BART'S 
Esta condição resultante da ausência dos 4 genes 
alfa, é a mais devastadora de todas as 
talassemias, observada principalmente na 
população do Sudeste da Ásia e em algumas 
regiões do Mediterrâneo. 
Como o feto não produz cadeias alfa, sua 
hemoglobina consiste quase completamente de 
Hb Bart's (gama). 
O quadro clínico é: 
 Bebê prematuro, pálido e edemaciado que, 
se não for natimorto, geralmente morre logo 
após o nascimento. 
Existem relatos de aumento das complicações 
relacionadas à gravidez, com alta incidência de 
hipertensão, convulsões, hemorragia pós-parto. 
O diagnóstico pré-natal pode ser feito utilizando 
técnicas de: 
 Análise do DNA em células do líquido 
amniótico a partir da 14 semana; e pela 
 Biópsia de vilosidade coriônica a partir 
da 10 semana. 
Não há, até o momento, tratamento efetivo. 
DOENÇA DA HBH 
A doença da HbH afeta indivíduos do Sudeste da 
Ásia, das ilhas do Mediterrâneo e parte do 
Oriente Médio, ocorrendo raramente em 
populações de afrodescendentes. 
É caracterizada por: 
 Anemia e esplenomegalia. 
O quadro clínico é de: 
 Talassemia intermedia, com grande 
variação na gravidade da doença. 
A anemia é: 
 Hipocrômica e microcítica, com níveis de 
Hb em geral entre 7 e 10 g/dL. 
A incubação do sangue com corantes supravitais 
(azul cresil brilhante) causa a: 
 Precipitação da HbH, vista como 
múltiplas pequenas inclusões (aspecto de 
bola de golfe). 
 
Legenda: esfregaço de sangue periférico mostrando cél. com 
aspecto de bola de golfe 
A eletroforese de hemoglobina mostra 
quantidades variáveis de HbH (1 a 40%). 
Os pacientes, em geral, não necessitam de 
tratamento. 
 Suplementação com ácido fólico pode ser 
feita como em outras anemias hemolíticas. 
 Orientar os pacientes para evitar drogas 
oxidantes pelo risco de crise hemolítica. 
 Transfusões de sangue esporádicas 
podem ser necessárias. 
 Esplenectomia pode ser indicada na 
presença de hiperesplenismo, mas deve 
ser considerado o risco de complicações 
trombóticas. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P1 | Luíza Moura e Vitória Neves 
TRAÇO ALFA-TALASSÊMICO 
Esta condição é benigna e ocorre 
predominantemente em descendentes de 
asiáticos, mediterrâneos ou africanos. 
É assintomática, os níveis de hemoglobina são 
normais ou discretamente reduzidos. 
Os glóbulos vermelhos são: 
 Hipocrômicos; e 
 Microcíticos. 
O diagnóstico é difícil e frequentemente 
circunstancial. 
A presença de microcitose em um indivíduo com 
estoques adequados de ferro, níveis normais de 
HbA, e de HbF pode ser considerada indicativa 
de alfa-talassemia, especialmente se existir 
quadro semelhante em outros membros da 
família. 
A quantidade de HbH presente nesses casos é 
muito pequena para ser detectada na eletroforese 
de Hb. 
Raramente, as inclusões de HbH podem ser 
visualizadas em algumas poucas células em 
esfregaço de sangue periférico corado com azul 
cresil brilhante. 
O diagnóstico de certeza baseia-se em: 
 Estudos do DNA, para evidenciar a 
alteração gênica. 
PORTADOR SILENCIOSO 
 A deleção de um único gene alfa não causa 
anormalidades clínicas ou hematológicas, sendo 
detectada apenas pela demonstração de alteração 
gênica em análise de DNA. 
As deleções de 1 ou 2 genes são assintomáticas e 
não precisam de tratamento. 
BETA-TALASSEMIAS 
O quadro clínico das beta-talassemias reflete o 
efeito quantitativo da mutação presente em cada 
caso sobre a síntese da betaglobina. 
BETA-TALASSEMIA MAJOR 
É a forma mais grave de beta-talassemia. 
Manifesta-se por: 
 Retardo de crescimento; 
 Anemia; e 
 Esplenomegalia, com eventual 
hiperesplenismo, osteoporose e outras 
alterações esqueléticas associadas à 
expansão da medula óssea e à sobrecarga 
de ferro decorrente da combinação de 
aumento da absorção intestinal e 
transfusões de sangue. 
 Complicações trombóticas podem 
ocorrer em 4% dos casos. 
O fígado, o coração, o pâncreas, a hipófise e 
outras glândulas endócrinas são os principais 
locais de deposição excessiva de ferro, a qual 
causa lesão progressiva e insuficiência desses 
órgãos. 
O curso clínico subsequente e as características 
dependem do: 
 Tratamento transfusional adequado 
associado ao tratamento da sobrecarga 
de ferro. 
O quadro clínico típico só ocorre atualmente na 
criança tratada de forma inadequada. 
O hemograma inicial mostra: 
 Anemia microcítica e intensamente 
hipocrômica, com numerosos 
eritroblastos circulantes. 
 
Legenda: esfregaço de sangue periférico com hipocromia, hemácia 
em alvo (seta) e eritroblastos circulantes (setas) em talassemia 
major antes do tratamento 
Homozigotos para beta0-talassemia apresentam: 
 HbA2 e HbF, com ausência de HbA. 
 
MÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P1 | Luíza Moura e Vitória Neves 
A talassemia major é pouco frequente, e os casos 
suspeitos devem ser encaminhados para 
acompanhamento em centros especializados. 
O tratamento baseia-se em: 
 Esquema transfusional; e 
 Tratamento agressivo da sobrecarga de 
ferro. 
O único tratamento curativo disponível é o: 
 Transplante de medula óssea. 
A!! Pesquisas em terapia gênica estão em 
andamento. 
BETA-TALASSEMIA INTERMEDIA 
Caracteriza-se por: 
 Anemia hemolítica de gravidade 
variável, que não requer transfusões 
crônicas. 
Como esperado pela heterogeneidade de suas 
bases moleculares, esta é uma entidade clínica 
com amplo espectro de manifestações, que 
variam: 
 Desde uma condição próxima à da 
talassemia major até uma doença com 
poucos sintomas, descoberta com exame 
hematológico de rotina. 
Anormalidades esqueléticas associadas à 
expansão medular podem ocorrer, assim como 
esplenomegalia e hiperesplenismo. 
Eritropoese extra medular é frequente, 
apresentando-se como massas em geral de 
localização paravertebral ou mediastinal. 
 
Legenda: hematopoese extramedular em RX de tórax 
Complicações trombóticas ocorrem em 10% dos 
casos, e sobrecarga de ferro tecidual pode ser 
encontrada em adultos, mesmo na ausência de 
programa transfusional crônico. 
A concentração de hemoglobina varia 
geralmente de 6 a 9 g/dL. com as características 
morfológicas típicas das talassemias. 
 A composição de hemoglobinas é 
variável, com aumento de HbA2 e 
quantidades de HbF que dependem do 
grau de deficiência de síntese causado 
pela mutação presente em cada caso. 
A talassemia intermedia, por definição, não 
requer tratamento transfusional, exceto em 
circunstâncias especiais. 
 Hiperesplenismo é frequente, causando 
dependência transfusional que é 
geralmente revertida pela esplenectomia. 
O tratamento com hidroxiureia pode aumentar 
a HbF e ser benéfico em alguns casos. 
BETA-TALASSEMIA MINOR 
Causa uma condição assintomática, associada a 
alterações proeminentes na morfologia dos 
eritrócitos, com pequena ou nenhuma anemia. 
A beta-talassemia minor é a doença que 
provavelmente todo médico encontra em algum 
momento. 
É descoberta por acaso em: 
 Exames pré-natais; 
 Pré-operatórios; e 
 Checagem de rotina; ou em 
 Estudos familiares motivados por anemia 
cm algum membro da família. 
Como as alterações hematológicas são 
frequentemente confundidas com deficiência de 
ferro, muitas vezes os pacientes são tratados de 
forma errónea por longos períodos. 
 
Legenda: principais característicasMÓDULO FADIGA, PERDA DE PESO E ANEMIA – P1 | Luíza Moura e Vitória Neves 
As alterações morfológicas proeminentes do 
sangue periférico contrastam com a: 
 Diminuição discreta dos níveis de Hb. 
Elas incluem: 
 Aniso e poiquilocitose acentuadas; 
 Microcitose; 
 Hipocromia; e 
 Hemácias em alvo. 
O diagnóstico é feito pela demonstração de níveis 
aumentados de HbA2 e, em 50% dos casos, 
aumento de HbF. 
A!! Não é necessário estudo molecular para o 
diagnóstico de beta-talassemia. 
É importante ressaltar que a deficiência de ferro 
diminui os níveis de HbA2 podendo mascarar a 
presença de beta-talassemia minor. 
Nos casos com microcitose importante 
persistente após a correção da deficiência de 
ferro, deve: 
 Repetir a eletroforese de hemoglobina 
com nova quantificação de HbA2. 
A talassemia minor não requer tratamento.