Carcinogênese: Formação de Tumores

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O processo de carcinogênese é o processo de 
formação de neoplasias, também conhecido como 
câncer. 
Conjunto de manifestações patológicas que se 
caracterizam pela perda de controle da 
proliferação celular e ganho da capacidade de 
invadir tecidos adjacentes ou de sofrer metástases 
para tecidos adjacentes. 
As células do corpo humano se reproduzem 
através de um processo chamado divisão celular. 
Esse processo é controlado e responsável pela 
formação, crescimento e regeneração dos tecidos 
saudáveis do corpo. Em situações como 
agressões ambientais, exposição a certos agentes 
biológicos ou mesmo por predisposição genética, 
o comportamento das células pode alterar-se, 
perdendo a capacidade controlar o seu próprio 
crescimento e passam a se multiplicar 
rapidamente sem nenhum controle. O resultado 
desse crescimento celular desordenado é a 
produção do que se conhece como tumor. Como 
consequência ocorre a invasão de órgãos e 
tecidos adjacentes envolvidos, podendo se 
disseminar para outras regiões do corpo, dando 
origem à tumores em outros locais. Essa 
disseminação é chamada de metástase. 
POSSÍVEIS CAUSAS DA CARCINOGÊNESE 
❖ Poluição 
❖ Alimentação deficiente 
❖ Stress 
❖ Fumo 
❖ Microorganismos 
❖ DNA 
❖ Radicais livres 
❖ UV 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
INICIAÇÃO (1ª FASE) 
Nele as células sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos ou carcinógenos que provocam 
modificações em alguns de seus genes. Nesta 
fase as células se encontram, geneticamente 
alteradas, porém ainda não é possível se detectar 
um tumor clinicamente. Encontram-se 
"preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de 
um segundo grupo de agentes que atuará no 
próximo estágio. Nessa fase são atingidos genes 
que regulam o ciclo celular. Células normais de um 
determinado órgão ou tecido são convertidas em 
células com potencial para tornarem-se um tumor 
(células iniciadas). 
As células podem permanecer estacionárias no 
estado de “iniciadas” durante tempos variados se 
não são estimuladas a dividir-se. 
PROMOÇÃO (2ª FASE) 
Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, 
"iniciadas", sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos classificados como 
oncopromotores. A célula iniciada é transformada 
em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para 
que ocorra essa transformação, é necessário um 
longo e continuado contato com o agente 
cancerígeno promotor. A suspensão do contato 
com agentes promotores muitas vezes interrompe 
o processo nesse estágio. Alguns componentes 
da alimentação e a exposição excessiva e 
prolongada a hormônios são exemplos de fatores 
que promovem a transformação de células 
iniciadas em malignas. Há uma perturbação da 
transdução de sinal no ciclo celular, mediado por 
receptores celulares. Nessa fase, há um aumento 
da replicação e uma diminuição da apoptose. 
PROGRESSÃO (3ª FASE) 
É o terceiro e último estágio e se caracteriza pela 
multiplicação descontrolada e irreversível das 
células alteradas. Nesse estágio o câncer já está 
instalado, evoluindo até o surgimento das 
primeiras manifestações clínicas da doença. AS 
células tornam-se imortalizadas, ou seja, perdem 
a capacidade de reparar qualquer tipo de dano. 
 
As alterações genéticas que promovem o 
desenvolvimento de câncer ocorrem em duas 
classes de genes reguladores do crescimento, que 
estão presentes em células normais: os proto-
oncogenes, que promovem o crescimento e os 
genes supressores de tumor, que inibem o 
crescimento celular. Alterações nos proto-
oncogenes e nos genes supressores de tumor 
http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=320
http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=320
podem provocar desenvolvimento de células com 
crescimento descontrolado. 
PROTO-ONCOGENESE 
Proto-oncogenes são genes que normalmente 
ajudam às células a crescer. Quando um proto-
oncogene sofre mutações ou existem muitas 
cópias dele, torna-se um gene "ruim" 
(oncogênese, agente indutor de tumores), que 
pode ficar permanentemente ligado ou ativado (o 
que não deveria acontecer). Quando isso 
acontece, a célula cresce fora de controle, o que 
pode levar ao câncer. Vamos pensar que uma 
célula é como um carro. Para funcionar 
corretamente, é preciso ter formas de controlar 
sua velocidade. Um proto-oncogene normalmente 
funciona de forma muito parecida ao pedal do 
acelerador. Ajuda a célula a crescer e se dividir. 
Um oncogene pode ser comparado ao mesmo 
pedal do acelerador só que está preso ao chão, o 
que faz com que a célula se divida fora de controle. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Genes supressores do tumor são genes normais 
que retardam a divisão celular, reparam erros do 
DNA ou indicam quando as células devem morrer 
(processo conhecido como apoptose ou morte 
celular programada). Quando os genes 
supressores do tumor não funcionam 
corretamente, as células podem se desenvolver 
fora de controle, o que pode levar ao câncer. Um 
gene supressor de tumor é como o pedal de freio 
em um carro. Normalmente impede que a célula 
se divida rapidamente, assim como um freio 
impede que um carro ande muito rápido. 
Uma diferença importante entre oncogenes e 
genes supressores do tumor é que os oncogenes 
resultam da ativação de proto-oncogenes, 
enquanto os genes supressores do tumor 
provocam câncer quando eles são inativados. 
Anormalidades do gene TP53 (que codifica a 
proteína p53) foram encontradas em mais de 
metade dos cânceres humanos. 
Os proto-oncogenes estimulam os processos de 
divisão celular, enquanto genes supressores 
inibem. Quando ocorrem mutações, proto-
oncogenes tornam-se 25 oncogenes, os quais 
induzem a transformação maligna e causam 
multiplicação celular excessiva 
P53 
P53 é um gene supressor tumoral, que codifica 
uma fosfoproteína nuclear que desempenha um 
papel importante no controle do ciclo celular, no 
reparo do DNA e na indução da apoptose. Em 
condições de stress, particularmente por indução 
de dano no DNA, a proteína p53 bloqueia o ciclo 
celular, permitindo dessa forma o reparo do DNA 
ou promovendo a apoptose. Estas funções são 
efetuadas pela capacidade transcricional da 
proteína p53 que ativa uma série de genes 
envolvidos na regulação do ciclo celular. A forma 
mutada da p53 é incapaz de controlar a 
proliferação celular, resultando em reparo 
ineficiente do DNA e na emergência de células 
geneticamente instáveis. 
P53 é uma proteína citoplasmática sintetizada 
pela própria célula. Seu gene codifica uma 
proteína que regula o ciclo celular e, portanto, 
funciona como uma supressão tumoral. É muito 
importante que as células em organismos 
multicelulares suprimam o câncer. A p53 tem sido 
descrita como "o guardião do genoma", referindo-
se ao seu papel na conservação da estabilidade, 
impedindo a mutação do genoma. 
A reativação da p53 elimina tumores, revelam 
cientistas. 
 
A terceira classe de genes envolvida no 
surgimento do câncer é constituída pelos genes 
reparadores de DNA, cuja função é codificar 
proteínas que devem corrigir os erros que podem 
ocorrer quando as células duplicam seu material 
genético, antes de se dividirem. As mutações 
nestes genes conduzem ao fracasso da reparação 
de erros no DNA permitindo que esses erros se 
perpetuem ao passar para as células filhas. A falta 
de reparação das lesões que ocorrem nos 
oncogenes ou genes supressores de tumor 
favorece a acumulação de outras mutações e 
acelera a progressão tumoral 
COMO OCORRE A PROLIFERAÇÃO 
A sustentação do sinal de proliferação e a 
consequente perda do controle do ciclo celular são 
características fundamentais e determinantes na 
formação do tumor. Os pontos de controle ou 
checagem do ciclo celular têm uma função 
importante na manutenção da fidelidade e 
integridade da replicação e reparação do genoma. 
No ciclo celular existem três estágios onde operam 
os pontos de controle. 
O primeiro ponto de controle fica ao finalda fase 
G1 e início da fase S. Nesta etapa a célula 
aumenta de tamanho e prepara-se para copiar seu 
DNA. A replicação ocorre na fase seguinte, 
chamada de S (síntese), e permite que a célula 
duplique precisamente seus cromossomos. 
Depois de replicados os cromossomos, inicia-se a 
fase G2, durante a qual a célula prepara-se para a 
fase M (mitose), fase na qual a célula-mãe, 
aumentada, finalmente se divide ao meio, para 
produzir duas células-filhas, com igual número de 
cromossomos. As células filhas imediatamente 
entram em fase G1 e podem reiniciar o ciclo 
celular ou também podem parar temporária ou 
definitivamente o ciclo. Uma vez que a célula 
passe o primeiro ponto de controle (G1/S), ela é 
obrigada a replicar seu DNA. Caso ocorra cópia 
incorreta do DNA durante S ou lesão do DNA, a 
célula não passará o ponto de checagem G2/M, e 
ocorrerá parada de crescimento (senescência) e 
apoptose (morte programada) induzidos pelo gene 
supressor p53, o chamado “guardião do genoma”. 
Este gene é assim conhecido porque frente a um 
dano no DNA, sua correspondente proteína p53 
detém a divisão celular e estimula sua reparação. 
Em casos, cujo dano é muito grande e irreparável, 
a p53 conduz a célula à morte. 
A maioria das células tumorais apresenta perda do 
controle do ciclo celular devido a mutações em 
genes responsáveis por esse controle, permitindo 
assim que as células cancerígenas atravessem os 
pontos de restrição e dividam-se, mesmo que as 
condições requeridas para o processo de divisão 
celular não sejam cumpridas. As células normais 
ao sofrerem um dano no DNA se mantêm na fase 
G1 do ciclo a fim de reparar o dano antes de 
prosseguirem nas etapas posteriores do ciclo. No 
entanto, as células cancerosas ignoram os sinais 
de alarme e continuam o ciclo duplicando o DNA 
danificado, conduzindo assim a acumulação de 
mutações. 
A expectativa de vida de uma célula é muito 
dependente do encurtamento dos extremos dos 
cromossomas, denominados telômeros, que 
ocorre a cada vez que as células se dividem. Os 
telômeros marcam o número de divisões 
celulares, e no momento apropriado, quando se 
alcança um comprimento limite do telômero, 
iniciam a senescência e morte celular. A enzima 
telomerase, cuja função é impedir o encurtamento 
dos telômeros, encontra-se ativa nas células 
germinativas e tumorais. Já nas células somáticas, 
a telomerase encontra-se inativa e sua ativação 
induz à imortalização celular, evento indispensável 
para a carcinogênese 
TUMORES 
Os tumores podem ser divididos em: benignos 
quando as células tumorais crescem lentamente e 
são semelhantes às do tecido normal. Geralmente 
podem ser removidos totalmente através de 
cirurgia e na maioria dos casos não tornam a 
crescer, raramente constituindo um risco de vida e 
malignos (cancerígenos) quando as células 
tumorais crescem rapidamente, não são 
semelhantes às células que lhes deram origem e 
por isto não respeitam a estrutura e funções do 
órgão onde estão crescendo. Além disso, são 
capazes de invadir estruturas próximas e 
espalhar-se para diversas regiões do organismo. 
CARCINÓGENO 
Substância cuja administração em animais leva a 
um aumento significativo da incidência de 
neoplasias comparado com a incidência em 
animais não expostos. Ex: cigarro 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
É o processo pelo qual ocorre a intervenção direta 
de um vírus, que atuando em conjunto com outros 
fatores leva a transformação de uma célula sadia 
em maligna. Ex: vírus do papiloma humano (HPV) 
→ câncer de colo uterino; vírus da hepatite b 
(HBV) → câncer de fígado