Resumo - Hallmarks do câncer

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Hallmarks do câncer – M1 19.2 
 
➢ Qual a principal característica de uma célula tumoral? 
Capacidade de proliferação exacerbada em relação às outras células. 
 
➢ Por que uma célula normal se torna uma célula tumoral? 
Devido a perda do controle dos processos regulatórios de proliferação. 
 
Hanahan e Weinberg lançaram um trabalho em 2000 no qual eles definiram os hallmarks do 
câncer, características que estão presentes em todas as células tumorais. 
 
Hallmarks do câncer: 
 
1) Capacidade de sustentar a sinalização de proliferação. 
As células recebem sinais exógenos que vão sugerir à célula que está no momento de se multiplicar. 
 
Mecanismo: As células apresentam receptores em sua superfície que se ligam a hormônios e fatores 
de crescimento e ativam uma via de sinalização, o que vai regular a progressão do ciclo celular, o 
crescimento e o desenvolvimento da célula. Alterações nas vias de sinalização de crescimento 
podem ser decorrentes de mutações causadas por danos no DNA. 
 
Exemplo: via de Ras, MapK: O receptor se liga a uma 
determinada molécula sinal, que dispara uma cascata de 
sinalização no sentido de ativar transcrição de determinados 
genes que guiarão a célula ao longo da proliferação. Esse 
sinal não se mantém ativado constitutivamente; pois existe 
um estímulo inicial que ativa essa via de sinalização, mas em 
determinado momento essa via deve ser inativada, portanto, a 
sinalização deve ser desligada (feedback negativo), nesse 
caso, feita por ERK. A mutação em alguma kinase da via 
pode deixá-la resistente a outra kinase, impedindo que a 
primeira seja desligada, o que causa uma sinalização 
constitutiva e torna a proliferação da célula afetada mais 
intensa que a da célula normal. Em uma célula cancerígena, esse mecanismo sustenta a sinalização 
de proliferação. 
 
40% dos melanomas são caracterizados por células com mutações que causam a super-ativação da 
via de MAPK. 
 
2) Resistência à morte celular programada. 
A apoptose tem a função de promover a morte da célula em condições que a célula acumule danos 
em seu DNA quando os mecanismos de reparo falham. Os reparos ao DNA somente funcionam 
quando os danos ocorrem em níveis basais; quando é impossível corrigí-los, como em um processo 
tumorigênico, para que a célula não comprometa todo o tecido, ela entra em apoptose, induzida por 
uma sinalização. Mutações em genes que regulam a apoptose são muito encontradas em tecidos 
tumorais. 
Exemplo: Defeito na p53 que controla a apoptose. Sem essa apoptose a célula acumula, cada vez 
mais, mutações. 
 
De 50% dos cânceres são caracterizados por mutações que levam a perda de função de p53 
(controla a apoptose). 
 
3) Capacidade de replicação ilimitada das células cancerígenas. 
 
Telômero, a extremidade do cromossomo. Ao longo de cada replicação, ocorre um encurtamento do 
telômero, que age como uma medida do envelhecimento da célula. Quanto mais o telômero vai 
reduzindo, mais ciclos celulares a célula vivenciou. Quando o telômero é encurtado demais, a 
célula pode já ter acumulado uma série de danos, de forma que a sua proliferação seja parada 
como medida de defesa. Nesse caso, é disparada uma determinada sinalização que faz a célula 
entrar no estado de senescência. Durante a replicação, a DNA polimerase precisa entender o DNA 
a partir de um primer de RNA. Ao final da replicação do cromossomo, é adicionado um primer de 
RNA, que vai ser usado como sinalizador para que a polimerase possa replicar esse cromossomo. 
Ao final da replicação, esse primer é degradado, mas não é substituído. Ao final de múltiplas 
replicações, isso promove o encurtamento do telômero. Existe um balanço entre o encurtamento do 
telômero e a ação da enzima telomerase, que resgata parte da sequência perdida. Em uma célula 
normal, a degradação da telomerase se sobrepõe um pouco ao seu resgate pela telomerase, e 
quando o telômero é encurtado até certo ponto, a célula entra em senescência para que ela não 
cause problemas ao tecido. 
 
Em células tumorais, há mutações que podem promover o aumento da expressão da 
telomerase, o que favorece o resgate da extremidade que está sendo erodida e estende o tempo de 
vida de uma célula tumoral, aumentando as chances de ela vir a acumular danos exponencialmente. 
Desse modo, as células tumorais passam a se replicar ilimitadamente, e a célula perde a 
capacidade de parar a replicação. 
 
4) Capacidade de induzir angiogênese e a capacidade de ativar a invasão e a metástase. 
 
À medida que essas células perdem o controle de proliferação e começam a se dividir de forma 
exacerbada, elas formam um tumor primário, que tem uma intensa atividade metabólica, com uma 
demanda de nutrientes muito maior, que não é suprida pela rede de capilares que está associada a 
esse tecido. Desse modo, as células tumorais começam a secretar moléculas que sinalizam para 
um crescimento de vasos sanguíneos na direção dessas células, induzindo a angiogênese, de 
modo a conseguir um maior suprimento de nutrientes para garantir o seu metabolismo. 
 
6) capacidade de disseminação celular: Formação de metástases 
 
Somente a indução da angiogênese não é suficiente, pois 
conforme o crescimento do tumor, as células começam a 
competir entre elas por nutrientes, gases e outros recursos 
essenciais para o seu metabolismo. Por isso, há mecanismos 
que permitem que uma determinada célula se desprenda 
desse tumor primário e se desloque para outras regiões do 
corpo, onde a competição por nutrientes seja menor, de modo 
que ela se estabeleça em outro tecido e inicie um tumor 
secundário ou terciário. A metástase é essa capacidade da 
célula tumoral se desprender da massa celular e colonizar 
outro tecido. A metástase é dependente da angiogênese, pois 
para que a célula possa se deslocar de um lugar para o outro, 
ela vai utilizar o sistema circulatório, que começa a infiltrar 
o tumor devido à angiogênese. Quanto mais vascularizado 
for o tumor, maior a capacidade de metástase. 
 
 
 
 
➢ O que leva uma célula normal a adquirir todas essas características? 
Características facilitadoras como a instabilidade genômica e inflamação. 
 
Instabilidade genômica: 
 
É o aumento na frequência de mutações ou alterações no genoma ao longo do ciclo de vida de 
uma célula. Quanto mais mutações ou alterações a célula acumular, maiores as chances de 
futuramente ela promover a disfunção de algum dos eventos já explicados. Assim, um evento inicial 
responsável por todos os outros hallmarks é a instabilidade genômica, e esses hallmarks promovem 
a transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. 
A instabilidade genômica é promovida pelo balanço entre a quantidade de danos aos quais o 
genoma está submetido e a capacidade da maquinaria de reparo de lidar com essas lesões. Quando 
um indivíduo está disposto a uma grande quantidade de danos, mesmo que sua maquinaria de 
reparo esteja funcionando, ele pode apresentar instabilidade genômica. As proteínas envolvidas com 
o reparo de DNA e as proteínas que impedem a proliferação exacerbada recebem o nome de 
supressores tumorais. Esses supressores são genes que controlam funções que antagonizam a 
tumorigênese, de modo que a sua perda possa acarretar instabilidade genômica. 
 
Consequências: 
 • Mutações que levam a ativação de genes envolvido em proliferação - aumento da capacidade 
proliferativa; 
• Mutações que levam a inibição de supressores de crescimento - inibição dos supressores 
tumorais; 
• Mutações que levam a inativação da via de apoptose - inibição da morte celular programada; 
• Mutações que promovem a ativação da telomerase - imortalidade replicativa; 
• Mutações que promovem a perda de adesão celular - metástase; 
 
Exemplo de supressor tumoral: São os genes que controlam o reparo do DNA. O defeito no reparo 
do DNA está associado a uma maior susceptibilidade ao desenvolvimento de câncer. Quando 
háuma redução do reparo do DNA, haverá problemas durante a replicação, o que leva a um atraso 
da replicação, logo há uma tendência de acumular muito mais células na fase S do que nas outras 
fases do ciclo celular. 
 
Caso clínico: Xeroderma Pigmentoso 
 
É uma síndrome de predisposição genética caracterizada pela maior predisposição a câncer de pele 
e alta sensibilidade à radiação UV, devido à diminuição do reparo do DNA. Essa doença aumenta a 
predisposição ao câncer devido a defeitos no mecanismo de reparo de excisão de nucleotídeos 
(NER). 
Outros mecanismos de reparo importantes são o reparo de mau pareamento de bases e o reparo de 
excisão de bases (BER), aos quais foram associadas outras síndromes que causam predisposição ao 
câncer. 
 
Inflamação: 
 
Tumores são caracterizados por infiltrados de células imunológicas que produzem uma resposta 
inflamatória. Essas células imunológicas produzem uma resposta local que favorece o 
estabelecimento de alguns dos “hallmarks” 
 
 
Consequências: 
• Produção local de fatores de crescimento - aumento da capacidade proliferativa; 
• Produção de fatores pró-angiogênicos - favorecem angiogênese; 
• Produção de enzimas modificadoras de matriz celular - favorecem a metástase; 
• Produção de espécies reativas de O2 que causam danos no DNA - contribuem para a 
instabilidade genômica; 
 
Excetuando-se o efeito mutagênico das espécies reativas de O2 os fatores inflamatórios tem um 
papel nos estágios mais avançados da transformação enquanto que a instabilidade genômica, tem 
um efeito nos estágios iniciais da transformação. Garantir a integridade genética das nossa células é 
fundamental para prevenir o desenvolvimento de câncer. 
 
➢ Hipótese do fenótipo “mutador” 
 
A partir da década de 1980, começou o sequenciamento do DNA em larga escala, de modo que 
foram obtidas referências que podem ser comparadas com o sequenciamento de pessoas 
comdiversas doenças para entender as causas desses distúrbios. Pacientes cedem amostras do seu 
DNA, que passam por preparações específicas e são sequenciadas por meio de mecanismos 
informáticos, que conseguem identificar em que regiões do genoma mutações estão presentes para 
que sejam comparadas com o genoma de pessoas saudáveis. A partir da análise do sequenciamento 
do genoma de pessoas com câncer, identificou-se que a maioria dos genes que foram identificados 
como mutados são genes associados ao reparo do DNA. 
 
A hipótese do fenótipo mutador afirma que mutações randômicas assumidas durante o ciclo de 
vida de uma célula podem, eventualmente, afetar genes necessários para garantir a fidelidade 
da transferência de informação genética durante cada divisão celular (como os genes de 
reparo de DNA, por exemplo). Sem esses genes, a célula começa a acumular mutações em outros 
genes, e ao longo de cada ciclo celular, essas falhas vão passando de célula para célula. O fenótipo 
mutador facilita a aquisição de mutações em um processo progressivo, que transforma uma 
célula normal em tumoral. 
O câncer também apresenta um componente hereditário. Nesse caso, as mutações estão presentes 
nas células germinativas, de modo que o indivíduo já nasce com a mutação que o torna predisposto 
ao câncer, de modo que o fenótipo mutador seja deflagrado cedo. As mutações estão presentes em 
todas as células do indivíduo. Porém, alguns tipos de câncer hereditário somente se manifestam em 
determinados tecidos, pois nem todos os genes são expressos em todos os tecidos. 
 
Informação extra: 
No câncer esporádico, a mutação está presente nas células somáticas e é adquirida ao longo da 
vida, de modo que o fenótipo mutador seja deflagrado em idades avançadas. Além disso, a 
mutação, inicialmente, está limitada a um determinado tecido. Eventualmente, ela pode se espalhar 
até outros tecidos quando há metástase. Curiosamente, em tumores esporádicos, a frequência de 
mutações é muito baixa em genes de reparo; a frequência de mutações, nesses tumores, é alta em 
oncogenes, cujo aumento da expressão e função favorece processos tumorigênicos. Amostras de 
tumores esporádicos em estágios iniciais ainda não apresentam instabilidade genômica, mas já 
apresentam ativação de oncogenes e estresse de replicação. A maioria dos oncogenes está 
associada à proliferação celular, sendo que muitos deles atuam como reguladores do ciclo celular. 
Por exemplo, as ciclinas e CDKs (cinases dependentes de ciclinas). As ciclinas são expressas 
transitoriamente ao longo do ciclo celular. Assim, ao longo do ciclo celular, as CDKs vão se 
ligando a diferentes tipos de ciclinas e regulam a expressão de diferentes alvos, que serão 
importantes para determinar a ordem da progressão do ciclo celular. Normalmente, a fase S do 
ciclo celular é a mais curta, pois é durante essa fase que a célula está mais suscetível a acumular 
danos. Se uma célula começa a expressar exacerbadamente uma ciclina que somente deveria ser 
expressa durante a transição entre as fases G1 e S faz com que a célula permaneça por mais tempo 
do que deveria na fase S, podendo acumular mais danos. 
Porém, se a célula passa mais rapidamente pela fase S, ela pode não ter tempo suficiente de 
terminar a replicação do DNA antes de chegar em G2 e M. Nesse caso, a segregação dos 
cromossomos vai ocorrer, porém uma das células-filhas terá menos segmentos de DNA, podendo 
perder segmentos importantes para a célula. 
A superexpressão de oncogenes acarreta o atraso na progressão da fase S. Quando a célula perde 
muito tempo na replicação do DNA, ela chega às fases G2 e M com o DNA parcialmente duplicado, 
de modo que haja perda de material genético durante a segregação dos cromossomos. Por isso, no 
estágio inicial de cânceres esporádicos há alta expressão de oncogenes associada ao estresse de 
replicação. O estresse de replicação é o evento caracterizado pelo atraso na replicação do DNA. 
Dependendo de qual for a perda de material genético na célula-filha, eventos de instabilidade 
genômica são deflagrados. Por exemplo, caso o gene que esteja faltando na célula-filha seja 
importante para evitar o processo de proliferação, essa célula vai começar a se proliferar de 
maneira exacerbada. Os oncogenes são expressos normalmente nas células; o problema somente 
ocorre quando há a sua superexpressão.