Cortisol e Metabolismo

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Cortisol – GT 03 
GLICOCORTICOIDES
-É um hormônio adrenocortical da zona fasciculada e possui efeitos que aumentam a concentração de glicose, tendo efeito no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas
EX: Cortisol
EFEITO DO CORTISOL NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Estimulo da gliconeogênese 
· Formação de carboidrato a partir de proteínas e algumas outras substancias, como lactato e glicerol
-Estimula a gliconeogênese por meio de efeitos diretos sobre o fígado e pela antagonização dos efeitos da insulina 
· Ativa a transcrição de DNA nas céls hepáticas e isso forma os RNAm que gera as enzimas necessárias para a conversão de aminoaciodos em glicose pelas céls 
· A partir de tecidos extra-hepaticos como o musculo, promove a mobilização dos aminoácidos com isso mais aminoácidos ficam no plasma para entrar em gliconeogênese e promover a formação de glicose
· A insulina estimula a síntese de glicogênio e inibe as enzimas envolvidas na produção de glicose pelo fígado (o cortisol antagoniza os efeitos da insulina para inibir a gliconeogênese no fígado)
Redução da utilização celular de glicose 
-O cortisol pode diminuir a translocação do GLUT 4 (especialmente no musc esquelético)
-Podem deprimir a expressão e fosforilação de cascatas de sinalização que influenciam na utilização da glicose direta ou indiretamente ao afetar o metabolismo das proteínas e dos lipídeos 
-Usado na oxidação de NADH em NAD+ (a glicólise utiliza NADH então isso também contribui para a redução da utilização de glicose pelas céls)
Elevação da concentração sanguínea de glicose e “Diabetes Adrenal”
-Tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada da utilização de glicose provocam a elevação da concentração de glicose no sangue e isso estimula a secreção de insulina mas não é muito efetivo na manutenção da glicose plasmática como em condições normais por motivos como a redução da sensibilidade do musc esquelético e tecido adiposo aos efeitos estimulantes da insulina na captação e utilização da glicose; efeitos diretos do cortisol nos transportadores de glicose e nas enzimas envolvidas na regulação da glicose; altos níveis de ac graxos causados pelos glicocorticoides que podem produzir distúrbios no metabolismo de carboidratos semelhantes aos notados em pacientes com níveis excessivos de hormônio do crescimento 
· Esse aumento da concentração sanguínea é tao grande que causa a diabete adrenal e a administração de insulina reduz apenas moderadamente a concentração de glicose
EFEITO DO CORTISOL NO METABOLISMO DE PROTEÍNAS 
Redução das proteínas celulares 
-Reduz o deposito de proteínas em todas as céls corporais exceto no fígado 
-Essa redução é causada pela diminuição da síntese de proteínas e pelo aumento do catabolismo das proteínas já presente nas céls
-Esses efeitos podem resultar da redução do transporte de aminoácidos para os tecidos extra-hepaticos; da redução da formação de RNA e a subsequente síntese proteica (como nos músculos e tecidos linfoides) 
O cortisol aumenta as concentrações plasmáticas e hepáticas de proteínas 
-Ao mesmo tempo que reduz em outras partes do corpo aumenta as hepáticas e as plasmáticas (produzidas pelo fígado e liberadas para a circulação) 
-Esses aumentos são exceções a depleção de proteínas que ocorre em todas as demais parte do corpo e acredita que essa diferença resulta do possível efeito do cortisol na estimulação do transporte de aminoácidos para as céls hepáticas (mas não para outros tecidos) e a produção de enzimas hepáticas necessárias para a síntese proteica 
Aumento dos aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para as céls extra-hepáticas e elevação do transporte para as céls hepáticas 
-Cortisol reduz o transporte de aminoácidos para as céls extra-hepáticas diminuindo a concentração intracelular e a síntese proteica mas o catabolismo continua liberando aminoácidos que se difundem para fora das céls aumentando a concentração plasmática de aminoácidos 
-A concentração plasmática de aminoácidos elevada e seu transporte aumentando para as céls hepáticas pelo cortisol pode causar efeitos de maior disseminação de aminoácidos pelo fígado; aumento da síntese proteica no fígado; formação maior de proteínas plasmáticas pelo fígado; aumento da conversão de aminoácidos em glicose (da gliconeogênese)
· A maioria dos efeitos do cortisol nos sistemas metabólicos resultam da sua capacidade de mobilizar aminoácidos dos tecidos periféricos ao mesmo tempo em que aumenta as enzimas necessárias para os efeitos hepáticos 
EFEITO DO CORTISOL NO METABOLISMO DA GORDURA
Mobilização de ac graxos 
-Mobiliza ac graxos do tecido adiposo para o plasma elevando sua concentração lá e sendo utilizado para a geração de energia. Isso acontece devido ao transporte menor de glicose para as céls adiposas (na ausência do alfa-glicerofosfato que deriva da glicose, as céls adiposas liberam os ac graxos)
-Aumenta a oxidação de ac graxos nas céls
-Esses dois em conjunto, fazem o corpo utilizar ac graxos e não glicose no jejum e no estresse, mas o efeito demora horas e não é tão potente 
· O amplo uso de ac graxos como energia é fator importante para a conservação em longo prazo da glicose e glicogênio 
· O excesso de cortisol pode causar obesidade resultante do estimulo excessivo a ingestão alimentar de modo que a gordura seja gerada em alguns tecidos mais rapidamente do que é mobilizada e oxidada 
O CORTISOL É IMPORTANTE NA RESISTÊNCIA AO ESTRESSE E A INFLAMAÇÃO 
-Qualquer estresse físico ou neurogênico causa aumento da secreção de ACTH pela hipófise anterior → seguido por aumento da secreção adrenocortical de cortisol 
Aumentam a liberação de cortisol: trauma, infecção, calor ou frio intensos, injeção de norepinefrina e outros fármacos simpatomiméticos, cirurgia, injeção de subst. necrosantes sob a pele, doenças debilitantes 
-O estimulo é transmitido centralmente por meio do tronco cerebral → eminencia mediana do hipotálamo → FLC é secretado → cortisol 
· O estresse mental provoca rápida secreção de ACTH resultante do aumento da atividade do sist. límbico na região da amigdala e hipocampo que transmite sinais para o hipotálamo posteromedial 
- Os glicocorticoides causam rápida mobilização de aminoácidos e gorduras, a partir de suas reservas celulares, tornando-os disponíveis para geração de ATP e síntese de novos compostos (glicose)
-O cortisol não mobiliza as proteínas funcionais básicas (proteínas musculares contrateis e de neurônios) até que todas as demais proteínas tenham sido liberadas → sobrevivência
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS DOS ALTOS NÍVEIS DE CORTISOL
Estagios da inflamação 
1) Liberação de substancias inflamatórias 
2) Eritema- aumento do fluxo sanguíneo na área
3) Extravasamento de plasma para a área causando edema não deprimivel 
4) Infiltração da área por leucocitos
5) Crescimento do tecido fibroso 
O cortisol impede o desenvolvimento da inflamação por estabilazar os lisossomos e por outros efeitos
-Provoca a estabilização da membrana dos lissosomos impedindo sua ruptura
-Reduz a permeabilidade dos capilares impedindo a perda de plasma para os tecidos 
-Reduz a migração de leucocitos para a área e a fagocitose das céls lesadas (pq ele diminui a formação de prostaglandinas e leucotrienos que aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucocitos)
-Reduz a reprodução de linfócitos 
-Atenua a febre por reduzir a liberação de IL-1 a partir dos leucocitos e a diminuição da temperatura reduz o grau de vasodilatação 
O cortisol provoca a resolução da inflamação 
-Pode reduzir a inflamação dentro de horas ou dias mesmo depois dela estar completa, através do bloqueio da maior parte dos fatores que favorecem a inflamação como a mobilização de aminoácidos e do uso destes ácidos na reparação de tecidos lesados; o estimulo da gliconeogenese disponibilizando mais glicose p os sist. metabólicos; a maior disponibilidade de ac graxos para a produção de energia celular; algum outro efeito do cortisol na inativação ou remoção de produtos inflamatórios 
AÇÃO CELULARDO CORTISOL
-Interage com receptores intracelulares nas céls alvo se difundindo facilmente por ser lipossolúvel 
-O cortisol liga-se a seu receptor proteico no citoplasma, indo para o núcleo, e o complexo hormônio-receptor interage, então, com sequências regulatórias específicas do DNA, chamadas de elementos de resposta a glicocorticoides, induzindo ou reprimindo a transcrição gênica
-Proteínas celulares (fatores de transcrição), são necessárias para ativação do complexo hormônio-receptor
-Os glicocorticoides aumentam e diminuem a transcrição de muitos genes, alterando a síntese de mRNA.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL PELO ACT DA GLÂNDULA HIPÓFISE
-O ACTH (corticotropina ou adrenocorticotropina) secretado pela hipófise anterior estimula a secreção de cortisol
-A secreção do ACTH é controlada pelo FLC (fator liberador de corticotropina) que é secretado no plexo capilar primário do sistema porta hipofisario na eminencia mediana do hipotálamo e transportado para a hipófise anterior onde induz a secreção do ACTH
-O ACTH ativa a adeninil ciclase na membrana celular induzindo a formação de AMPc que ativa as enzimas intracelulares que causam a formação dos hormônios adrenocorticais 
-O ACTH ativa a proteína cinase A que causa conversão inicial do colesterol em pregnenolona sendo a etapa limitante pra produção de todos os hormônios adrenocorticais 
-O estimulo a longo prazo de ACTH aumenta a atividade secretora e pode provocar hipertrofia e proliferação das céls adrenocorticais
Efeito inibitório 
-O cortisol tem efeitos de feedback negativo direto no hipotálamo reduzindo a formação de FLC e na hipófise anterior reduzindo a formação de ACTH, contribuindo para a regulação da concentração plasmática de cortisol, então quando ele esta em altos níveis os processos de feedback automaticamente reduzem o ACTH para o normal 
As intensidades secretoras de FLC e ACTH são altas pela manhã e baixas ao fim da noite devido alterações cíclicas de 24 horas nos sinais do hipotálamo que provocam a secreção de cortisol e quando a pessoa altera seus hábitos de sono o ciclo se altera correspondente 
SÍNTESE E SECREÇÃO DE ACT EM ASSOCIAÇÃO AO HORMÔNIO MELANÓCITO-ESTIMULANTE, LIPOTROPINA E ENDORFINA 
-Quando o ACTH é secretado outros hormônios também são, porque o gene transcrito para formar ele causa a formação de um pré-pró-hormonio o pró-opiomelanocortina (POMC) que é percursor de ACTH e de varios outros peptídeos como o hormônio melanocito-estimulante, beta-lipotropina, beta-endorfina mas a maioria não é secretado em quantidades suficientes para ter efeito significativo