Cortisol: Produção, Ações e Metabolismo

Prévia do material em texto

BMF3 Cortisol 
Após a produção de cortisol no córtex da 
adrenal, este hormônio é liberado devido a 
estimulação pelo ACTH, liberado pela adeno-
hipófise. A liberação de ACTH é pulsátil, o que 
influencia diretamente o padrão de liberação 
do cortisol, que também segue um ritmo 
circadiano sensível a fatores ambientais. 
 
 
 
 
 
 
AÇÕES DO CORTISOL 
O cortisol, o principal glicocorticoide, exerce efeitos multissistêmicos, visto que praticamente 
todas as células expressam receptores de glicocorticoides. Ele apresenta efeitos no metabolismo 
da glicose, de proteínas, modulam resposta imune, apresentam efeitos hemodinâmicos e 
também tem efeitos no SNC. 
 
 
Modulação dos efeitos fisiológicos a longo prazo 
O metabolismo tecidual local contribui para a modulação dos efeitos fisiológicos dos 
glicocorticoides pelas isoformas da enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase. A 11β-
hidroxiesteroide-desidrogenase tipo I é uma redutase dependente de fosfato de nicotinamida 
adenina dinucleotídeo de baixa afinidade e converte a cortisona de volta a sua forma ativa, o 
cortisol. Essa enzima é expressa no fígado, no tecido adiposo, no pulmão, no músculo 
esquelético, no músculo liso vascular, nas gônadas e no sistema nervoso central. A alta 
expressão dessa enzima, em particular no tecido adiposo, recentemente foi objeto de atenção, 
visto que se acredita que possa contribuir para a fisiopatologia da síndrome metabólica. 
A conversão do cortisol em cortisona, seu metabólito menos ativo, é mediada pela enzima 11β-
hidroxiesteroide-desidrogenase tipo II. Essa desidrogenase de alta afinidade, dependente de 
nicotinamida adenina dinucleotídeo, é expressa principalmente nos túbulos contorcidos distais 
e nos ductos coletores do rim, onde contribui para a especificidade dos efeitos dos hormônios 
mineralocorticoides. A conversão do cortisol em cortisona é de importância crítica para prevenir 
a atividade mineralocorticoide excessiva que resulta da ligação do cortisol ao receptor de 
mineralocorticoides. O aumento da expressão e da atividade da 11β-hidroxiesteroide-
desidrogenase tipo I amplifica a ação dos glicocorticoides dentro da célula, enquanto o aumento 
da atividade da 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo II diminui a ação dos glicocorticoides. 
RECEPTOR DE CORTISOL 
O receptor de cortisol é um receptor nuclear. 
 
O receptor de glicocorticoide (GR) está 
principalmente localizado no citoplasma, onde, na 
sua forma não ligada, é complexado a uma proteína 
chaperona (i.e., a proteína de choque térmico hsp90, 
entre outras). A ligação de cortisol faz com que a 
chaperona dissocie-se do GR e, assim, permite que o 
complexo cortisol-GR se transloque para o núcleo. 
No núcleo, o complexo receptor-cortisol associa-se a 
elementos responsivos a glicocorticoides (GREs) na 
região 5′ não traduzida de múltiplos genes para 
aumentar ou diminuir a expressão desse gene. 
 
 
 
 
 
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS, PROTEÍNAS E LIPÍDEOS 
O cortisol, o principal glicocorticoide, exerce efeitos multissistêmicos, visto que praticamente 
todas as células expressam receptores de glicocorticoides. Os glicocorticoides, como o próprio 
nome sugere, desempenham um importante papel na regulação da homeostasia da glicose. Em 
resumo, eles afetam o metabolismo intermediário, estimulam a proteólise e a gliconeogênese, 
inibem a síntese das proteínas musculares e aumentam a mobilização dos ácidos graxos. 
 
Antagoniza os efeitos da insulina para inibir a gliconeogênese no fígado: a insulina estimula a 
síntese de glicogênio no fígado e inibe as enzimas envolvidas na produção de glicose pelo fígado. 
O efeito global do cortisol é o aumento na produção de glicose pelo fígado. 
 
Provoca redução moderada da utilização de glicose pela maior parte das células do organismo: 
embora a causa exata dessa redução não seja conhecida, um efeito importante do cortisol é a 
diminuição da translocação dos transportadores de glicose GLUT 4 para a membrana celular, em 
especial nas células do músculo esquelético, o que conduz à resistência à insulina. 
 
Provoca redução das proteínas celulares: essa redução é causada tanto pela diminuição da 
síntese de proteínas como pelo aumento do catabolismo das proteínas já presentes nas células. 
Provoca a mobilização de aminoácidos a partir dos tecidos extra-hepáticos, principalmente dos 
músculos. Como resultado, mais aminoácidos são disponibilizados no plasma para entrar no 
processo de gliconeogênese pelo fígado e, assim, promover a formação de glicose. 
Aumenta as concentrações plasmáticas e hepáticas de proteínas: ao mesmo tempo em que os 
efeitos dos glicocorticoides reduzem as proteínas nas demais partes do corpo, as proteínas 
↓ Sensibilidade de adipócitos e 
músculo ao sinal da insulina 
hepáticas são aumentadas. Além disso, as proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado e, 
então, liberadas para a circulação) também se elevam. Esses aumentos são exceções à depleção 
de proteínas que ocorre em todas as demais partes do corpo. Acredita-se que essa diferença 
resulte de possível efeito do cortisol para estimular o transporte de aminoácidos para as células 
hepáticas (mas não para a maioria das outras células) e a produção de enzimas hepáticas 
necessárias para a síntese proteica. 
Mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo: essa mobilização eleva a concentração de ácidos 
graxos livres no plasma, o que também aumenta sua utilização para a geração de energia. O 
cortisol também parece exercer efeito direto no aumento da oxidação de ácidos graxos nas 
células. 
RESPOSTA IMUNE 
Determinadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α, podem estimular a liberação 
hipotalâmica de CRH, que estimula a liberação de ACTH e cortisol. Essa série de efeitos 
estimuladores e inibitórios cria uma alça de retroalimentação, em que as citocinas inflamatórias 
e o cortisol são regulados de modo coordenado para controlar as respostas imunes e 
inflamatórias. 
Quando uma grande 
quantidade de cortisol é 
secretada ou injetada na 
pessoa, o glicocorticoide 
exerce dois efeitos anti-
inflamatórios básicos: (1) o 
bloqueio dos estágios iniciais 
do processo inflamatório, 
antes mesmo do início da 
inflamação considerável; ou 
(2), se a inflamação já se 
iniciou, a rápida resolução da 
inflamação e o aumento da 
velocidade da regeneração. 
Isso ocorre devido aos 
seguintes efeitos do cortisol: 
• estabiliza as 
membranas dos lisossomos, 
tornando mais difícil a 
ruptura dessas membranas. Portanto, a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas 
por células lesadas que provocam inflamação, principalmente armazenadas nos 
lisossomos, é liberada em quantidades muito reduzidas; 
• reduz a permeabilidade dos capilares, provavelmente como efeito secundário da 
redução da liberação de enzimas proteolíticas, o que impede a perda de plasma para os 
tecidos; 
• reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas. 
Esses efeitos resultam provavelmente do fato de o cortisol diminuir a formação de 
prostaglandinas e leucotrienos que aumentariam a vasodilatação, a permeabilidade 
capilar e a mobilidade dos leucócitos; 
Quando há uma inflamação haverá 
aumento de citocinas pró-
inflamatórias 
Efeito anti-inflamatório e 
imunossupressor 
• suprime o sistema imunológico, reduzindo acentuadamente a reprodução de linfócitos. 
Os linfócitos T são, especificamente, suprimidos. Por sua vez, a menor quantidade de 
células T e anticorpos na área inflamada reduz as reações teciduais que promoveriam o 
processo inflamatório; 
• atenua a febre, principalmente por reduzir a liberação de interleucina 1 a partir dos 
leucócitos, que é um dos principais estimuladores do sistema de controle hipotalâmico 
da temperatura. A diminuição da temperatura, por sua vez, reduz o grau de 
vasodilatação. 
 
EVENTOS HEMODINÂMICOS 
Os efeitos mais notáveis dos corticosteroides sobre o sistemacardiovascular resultam de 
alterações induzidas pelos mineralocorticoides (principal = aldosterona) na excreção renal de 
Na+. No entanto, devido a afinidade do cortisol para os receptores de mineralocorticoides (MR), 
esse glicocorticoide pode atuar estimulando os MR e favorecendo a retenção hídrica (associada 
a retenção de sódio). É nesse ponto que entra a ação da 
enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase 2, que 
converte o cortisol em cortisona, a qual tem uma 
afinidade muito baixa para o MR. Em outras palavras, 
11β-HSD2 é tão eficaz na remoção de cortisol a partir do 
citosol de tecidos-alvo da aldosterona que o cortisol se 
comporta apenas como um mineralocorticoide fraco, 
apesar da alta afinidade do cortisol para o denominado 
MR. Assim, a presença de 11β-HSD2 eficazmente 
confere especificidade de ação da aldosterona no MR. 
Dessa forma, devido a essa conversão de cortisol em cortisona a reabsorção de sódio e água não 
se torna tão expressiva, para que a volemia não aumente a ponto de causar hipertensão. 
 
Outros efeitos hemodinâmicos do cortisol estão relacionados a ação dessa substância em 
manter a reatividade vascular. Isso significa que, na vasculatura, os glicocorticoides modulam a 
reatividade a substâncias vasoativas, como a angiotensina II e a norepinefrina, garantindo que 
seus efeitos ocorram adequadamente. Essa interação torna-se evidente em pacientes com 
deficiência de glicocorticoides e manifesta-se na forma de hipotensão e diminuição da 
sensibilidade à 
administração de 
vasoconstritores. 
Desse modo, entende-
se a ação permissiva 
do cortisol: pequenas 
quantidades de 
glicocorticoides 
devem estar 
presentes para que 
várias reações 
metabólicas ocorram, 
embora os 
glicocorticoides não 
sejam os produtores 
das reações. Efeitos 
permissivos incluem a 
necessidade da 
presença de 
glicocorticoides para que as catecolaminas exerçam os seus efeitos calorigênicos para que 
produzam respostas pressoras. 
Além disso, recentemente, descobriu-se que o cortisol também atua no endotélio vascular 
ligando-se em seu receptor e reduzindo a produção de NO. 
Referências 
HALL, John E.; Guyton & Hall Tratado de Fisiologia Médica, 13ed. Capítulo 78 – Hormônios 
Adrenocorticais. 
BRUNTON, Laurence L.; As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman, 13ed. Capítulo 
46 – Hormônio adrenocorticotrópico, esteroides suprarrenais e córtex suprarrenal. 
BARRET, Kim E.; BARMAN, Susan M.; BOITANO, Scott; BROOKS, Heddwen; Fisiologia Médica de Ganong, 
24ed. Capítulo 20 – A Glândula Suprarrenal. 
MOLINA, Patricia E.; Fisiologia Endócrina, 5ed. Capítulo 6 – Glândula Suprarrenal. 
GOLAN, David E.; Princípios de Farmacologia – A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ed. Capítulo 28 – 
Farmacologia do Córtex Suprarrenal. 
Yang S, Zhang L. Glucocorticoids and vascular reactivity. Curr Vasc Pharmacol. 2004 Jan;2(1):1-12. doi: 
10.2174/1570161043476483. PMID: 15320828. 
BORON, Walter. Fisiologia Médica, 2ed. Capítulo 50 – A glândula suprarrenal. 
Shumei Yang and Lubo Zhang, “ Glucocorticoids and Vascular Reactivity”, Current Vascular Pharmacology 
(2004) 2: 1. https://doi.org/10.2174/1570161043476483 
 
https://doi.org/10.2174/1570161043476483