HERANÇA CITOPLASMÁTICA OU HERANÇA MATERNA DOS DISTÚRBIOS CAUSADOS NO GENOMA MITOCONDRIAL

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Vitória Alvarenga 
HERANÇA CITOPLASMÁTICA OU HERANÇA 
MATERNA DOS DISTÚRBIOS CAUSADOS NO 
GENOMA MITOCONDRIAL 
Este resumo segue o livro de Genética Médica, do Thompson e Thompson; os slides de aula da Profa. Dra. Gabriella Soares de 
Souza; e o livro Princípios de Bioquímica, do Lehninger. 
Introdução 
1. CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS MITOCÔNDRIAS 
- Apresentam genoma próprio (DNA mitocondrial) e, por 
isso, fazem replicação e síntese proteica 
independentemente do resto da célula. 
- Possuem um sistema duplo de membranas altamente 
especializado (uma membrana externa e uma interna) = 
CRIAÇÃO DE DOIS COMPARTIMENTOS, A MATRIZ 
INTERNA E O ESPAÇO INTERMEMBRANAS. 
- Produzem ATP por fosforilação oxidativa 
- Sinalizam o transporte de cálcio e apoptose 
2. DNA MITOCONDRIAL 
- Possui 2 cadeias polinucleotídicas com distinta composição 
em bases azotadas: cadeia pesada e cadeia leve. 
• Cadeia pesada (H): rica em purinas (guanina e 
adenina) e tem maior peso molecular. 
• Cadeia leve (L): complementar à cadeia pesada, 
com menor peso molecular, rica em pirimidinas 
(citosina e timina). 
- Possui 2 regiões: região codificante e região não 
codificante. 
• Região codificante: maior extensão da molécula; 
codifica 37 genes, intervenientes na fosforilação 
oxidação oxidativa – 13 genes polipeptídios, 22 de 
RNAt e 2 RNAr. 
• Região não codificante ou região controlou ou D-
loop: corresponde a, aproximadamente, 7% do 
genoma mitocondrial. É possível identificar a 
origem de replicação da cadeia pesada (OH), os 
promotores de transcrição de ambas as cadeias e 
os locais de ligação de fatores de transcrição. 
- Possui uma região de controle, composta por segmentos 
hipervariáveis (HV), que são altamente polimórficos, 
considerados a fração mais heterogênea da molécula. 
Nesses segmentos é possível observar a maior parte dos 
polimorfismos identificados. 
• HVI = entre as posições 16024 a 16365 
• HVII = entre as posições 73 a 340. 
• HVIII = entre as posições 438 a 574 
Nas regiões HVI e HVII, verifica-se a maior densidade de 
alterações polimórficas. 
Glicólise + Fosforilação Oxidativa 
1. GLICÓLISE 
Na glicólise, o que ocorre é que uma molécula de glicose vais 
ser catalisada em piruvato, que é uma molécula com 3 
átomos de carbono, conservando parte de sua energia livre 
em ATP e em NADH, enquanto a outra parte (a maior delas) 
permanece no piruvato (produto). 
Ela é a via central do catabolismo da glicose, com maior 
fluxo de carbono, sendo que a quebra glicolítica é a única 
fonte de energia metabólica em alguns tecidos, como nas 
hemácias, na medula renal, no cérebro e no esperma. 
- FASE PREPARATÓRIA: o ATP é doador de grupos fosforil, 
portanto, nessa fase, há consumo de 2 ATP e formação de 2 
ADP 
- FASE DE PAGAMENTO: formação de 2 piruvato, 2 ATP, 2 
NADH, 2 H+, 2 H2O. 
GLICOSE + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi à 2 PIRUVATO + 2 
NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O 
LEMBRE-SE: A glicólise é regulada pelo glucagon, insulina, 
adrenalina e pelas variações na expressão de genes de 
várias enzimas glicolítica. Ainda, a maior parte das enzimas 
da glicólise requer o íon magnésio para a sua atividade. 
2. PRODUÇÃO DE ACETIL-COA 
Nos casos de um metabolismo aeróbico, os piruvatos logo 
são oxidados em acetil-CoA e CO2 pela ação do complexo 
piruvato-desidrogenase. 
 
3. CICLO DE KREBS 
Ocorre na matriz mitocondrial 
Etapa 1 - Acetil-CoA doa seu grupo acetil para o oxaloacetato 
(4C), formando citrato (6C). 
Etapa 2 – Citrato se transforma em isocitrato pela ação da 
enzima aconitase. 
Etapa 3 – Isocitrato é desidrogenado, produzindo a-
cetoglutarato e 1 CO2. 
Etapa 4 - a-cetoglutarato se transforma em succinil-CoA e 
em 1 CO2. 
Etapa 5 – succinil-CoA é convertido em succinato. 
Etapa 6, 7 e 8 – succinato é convertido em oxaloacetato. 
SALDO FINAL DO CICLO DE KREBS: 2 ATP, 2 FADH2, 6 
NADH E 4CO2. 
4. FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
Ocorre na membrana interna da mitocôndria. 
Ela começa na entrada de elétrons na cadeia carreadora de 
elétrons, chamada de cadeia respiratória. 
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• NADH: carrega elétrons das reações catabólicas até 
seu ponto de entrada na cadeia respiratória. 
• FADH2: intermediário entre as reações, nas quais 
2 elétrons são doadores e aquelas nas quais 1 
elétron é cedido. 
A cadeia respiratória consiste em uma série de carreadores 
que agem sequencialmente, sendo a maioria deles proteínas 
integrais, com grupos capazes de aceitar e doar um ou dois 
elétrons. 
Assim, ela é formada por 4 complexos proteicos: 
• Complexo I: NADH-coenzima Q oxirredutase – em 
todos os diagramas de complexos respiratórios, a 
matriz mitocondrial se situa embaixo e o espaço 
intermembranas em cima. 
 
• Complexo II: succinato-ubiquinona oxirredutase 
 
• Complexo III: ubiquinona-citocromo-c oxirredutase 
 
• Complexo IV: citocromo-c oxidase COX à são 2 
transportadores de elétrons móveis + coenzima 
Q10 (ubiquinona) + citocromo C 
 
• Complexo V: ATP sintase – é a enzima final na via 
da fosforilação oxidativa. Ela utiliza a energia 
armazenada num gradiente de prótons (ou seja, os 
prótons são armazenados aqui) existente através 
da membrana para realizar a síntese de ATP a 
partir de ADP e Pi. 
 
O fluxo de elétrons através da cadeia transportadora é um 
processo exergônico (libera muita energia), enquanto a 
síntese de ATP é endergônica (consome muita energia). 
Assim, a variação de energia livre associada à transferência 
de elétrons de um dos três complexos é a forca motriz para 
a síntese de ATP. 
Para cada NADH que oxida, ou seja, para cada par de 
elétrons transportado pelos complexos I, III e IV, há síntese 
de 3 ATP. 
Portanto, durante o processo, a energia é transferida da 
cadeia transportadora para a ATP sintase pelo movimento 
dos prótons H+ através da membrana interna, processo 
denominado de quimiosmose. 
• Note: a membrana interna da mitocôndria é 
impermeável aos prótons e, por isso, eles só podem 
voltar à matriz e desfazer o gradiente através de 
sítios específicos da membrana interna, que são os 
complexos I, III e IV. 
O movimento dos prótons no espaço intermembranas cria 
um gradiente eletroquímico, que, como dito anteriormente, 
é a força motriz, denominada de força motriz protônica 
(que ocorre graças à diferença de DDP). 
Esse gradiente eletroquímico tem dois componentes: uma 
diferença na concentração dos prótons, criando um 
gradiente de pH, e uma diferença no potencial elétrico, 
tendo o lado N uma carga NEGATIVA. 
A ATP sintase liberta esta energia armazena ao completar 
o circuito e permitir o fluxo de prótons ao longo do potencial 
eletroquímico, de volta ao lado N da membrana. Esta enzima 
atua como um motor elétrico ao utilizar a força motriz 
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protônica para fornecer energia à rotação de parte da sua 
estrutura e acoplar este movimento à síntese de ATP. 
A quantidade de energia libertada pela fosforilação 
oxidativa é alta quando comparada à energia liberada na 
glicólise. 
Herança Materna dos Distúrbios Causados no 
Genoma Mitocondrial 
Mutações que ocorrem no genoma mitocondrial são 
heranças exclusivamente maternas, pois as mitocôndrias 
do paternas, em geral, são mortas. 
A mitocôndria possui 37 genes, com 13 subunidades de 
enzimas que fazem a fosforilação oxidativa, portanto, 
existem muitos genes que, caso sofram mutação, podem 
causar problemas no metabolismo energético, o que gera 
distúrbios graves. 
Ainda, as mutações que afetam os genes das enzimas 
envolvidas na fosforilação oxidativa causam efeitos 
deletérios em órgãos mais dependentes de energia, ou seja, 
SNC, MÚSCULO ESQUELÉTICO, MÚSCULO CARDÍACO, 
FÍGADO E RINS. 
Porém, é importante lembrar que, em cada mitocôndria, há 
milhares de cópias de DNAmt, portanto, mutações deletérias 
afetam ALGUMAS, mas não todas as cópias. 
Assim, quando os tecidos e o indivíduo são formados por 
DNA mutante + DNA selvagem (normal), chama-se de 
heteroplasmia. 
O fenótipo vai variar de acordo com a quantidade de DNA 
mutado em relação ao DNA selvagem, portanto, quanto 
maioré a hetereplasmia (maior a quantidade de DNA 
mutado), pior será o prognóstico e maior será a expressão 
da doença/o fenótipo. 
Para que a mitocôndria funcione perfeitamente, é 
necessário que haja uma interação adequada entre os genes 
nucleares e os genes mitocondriais. Consequentemente, 
uma disfunção de proteínas do RNA que estão localizadas 
normalmente na mitocôndria causa algum defeito no 
metabolismo energético. 
TODA DOENÇA MITOCONDRIAL LEVA À INTOLERÂNCIA 
AO EXERCÍCIO (FRAQUEZA NOS MÚSCULOS), O QUE É 
DE GRANDE IMPORTÂNCIA PARA A CLÍNICA. 
ÓRGÃO CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
SNC Convulsões, mioclonias, 
apneias, AVC e demência 
SNP Miopatias, neuropatia 
sensório-motora 
CORAÇÃO Cardiomiopatia 
hipertrófica e Bloqueios 
Cardíacos 
GASTROINTESTINAL Disfagia, diarreia, falência 
hepática 
ENDÓCRINO Baixa estatura, deficiência 
hormonal, DM, 
hipertireoidismo e 
hipotireoidismo 
RENAL Falência renal 
OLHOS Ptose palpebral, 
oftalmoplegia, diplopia, 
catarata e degeneração de 
retina 
OUVIDO Surdez 
CRANIOFACIAL Microcefalia, face 
arredondada, fronte 
ampla, pescoço curto 
MUSCULAR Fraqueza, dor muscular e 
intolerância ao exercício 
O fenótipo de um indivíduo com uma mutação mitocondrial 
é o resultado de uma combinação: tipo de mutação + carga 
mutacional + distribuição no tecido. 
1. MERRF (EPILEPSIA MIOCLÔNICA ASSOCIADA ÀS 
FIBRAS VERMELHAS ROTAS) 
- Distúrbio multissistêmico. 
- Sintomas: mioclonias (contração breve, em onda, de um 
músculo), epilepsia generalizada, ataxia, fraqueza muscular 
e demência. 
• Sintomas adicionais: surdez neurossensorial, 
neuropatia periférica, demência, baixa estatura, 
intolerância ao exercício e atrofia óptica. 
- Adenina e guanina trocam de lugar no nucleotídeo 8344. 
- O limiar de vulnerabilidade de um tecido não varia entre 
indivíduos, mas a carga mutacional e a distribuição no 
tecido sim, de modo que exista uma diversidade clínica 
entre os pacientes com MEERF. 
- Indivíduos com poucos sintomas ou em parentes maternos 
assintomáticos, a mutação é indetectável em leucócitos, 
podendo ser descoberta em outros tecidos, como 
fibroblastos, cultura de pele, sedimento urinário, mucosa 
oral, folículo de cabelo ou musculoesquelético. 
 
2. MELAS (MIOPATIA, ENCEFALOPATIA, ACIDOSE 
LÁTICA E EPISÓDIOS SEMELHANTES A AVC) 
- Problema no metabolismo aeróbio, de modo que o paciente 
dependa do metabolismo anaeróbio. 
- Sintomas: cefaleia ou episódios de vômitos periódicos, 
podendo, no início apresentar miopatia com fraqueza, fadiga 
fácil e intolerância ao exercício. Pode haver queixa visual 
devido à oftalmoplegia, podendo evoluir para cegueira 
devido à atrofia óptica e às dificuldades com visão noturna 
devido à retinopatia pigmentar. 
- Mutação mais comum: transição do A-G no nucleotídeo 
3243 no gene mitocondrial MTTL1, que codifica o RNAt Leu 
(UUR). 
- As mutações estão presentes, em geral, em todos os tecidos 
e elas podem ser detectadas em leucócitos, mas, graças a 
heteroplasmia, pode haver uma distribuição de DNAmt 
mutado em vários tecidos. 
Vitória Alvarenga 
- Tratamento: administração de coenzima Q10, 50-100mg, 
3x ao dia, e L-carnitina, 1000mg, 3x ao dia. Dicloroacetato 
reduz a lactacidemia do sangue, ativando o complexo 
desidrogenase piruvato. As convulsões respondem à terapia 
de anticonvulsivantes tradicional. 
 
3. SÍNDROME DE LEIGH 
- Distúrbio neurodegenerativo progressivo 
- O início dos sintomas pode ocorrer no período neonatal, 
mas a maioria é entre 3-12 meses. 
- 10-20% dos pacientes apresentam mutação T8993G ou 
T8993C no gene MTATP6. 
- SINTOMAS: hipotonia, espasticidade, distonia, fraqueza 
muscular, hipo ou hiperreflexia e crises convulsivas. 
• A descompensação, que ocorre, em geral, com 
acidose láctica, durante uma doença intercorrente 
é associada com o retardo psicomotor. 
• O período de recuperação pode seguir para a 
descompensação inicial, porem, raramente volta ao 
estado de desenvolvimento que a criança 
apresentava antes da doença. 
- DIAGNÓSTICO: laboratorial a partir dos exames de 
neuroimagem – vê-se nível sérico de ácido láctico elevado, 
teste de genética molecular para mutações de DNAmt 
comuns e faz-se uma análise das enzimas de cadeia 
respiratórias em uma biópsia de musculo esquelético. 
 
4. SÍNDROME DE PEARSON 
- Doença multissistêmica mitocondrial rara, em que há 
deleções de certos componentes da cadeia transportadora 
de elétrons, codificada por DNA mt, causando um defeito no 
metabolismo de energia oxidativa (fosforilação oxidativa 
defeituosa) 
- SINTOMAS: nemia sideroblástica refratária (hemácias em 
anel por produção insuficiente de hemoglobina), 
pancitopenia (diminuição global dos elementos do sangue), 
insuficiência pancreática exócrina e insuficiência hepática, 
renal e endócrina. 
 
5. NARP (FRAQUEZA MUSCULAR NEUROGÊNICA, 
ATAXIA, RETINITE PIGMENTOSA) 
- No gene MTATP6, uma mutação T-G (T8993G) 
- Ocorre na infância 
- SINTOMAS: de início estão associados com doenças 
viróticas, mas nota-se dificuldades do aprendizado e 
demência, além de poder ocorrer crises convulsivas.