Células e Moléculas do Sistema Imunológico (parte V)

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1 Maria Luiza Veiga 
Células e Moléculas do Sistema Imunológico 
Parte V 
• Linfocitos 
 Os linfócitos são as únicas células no corpo 
que expressam e produzem receptores 
antigênicos clonalmente distribuídos. 
- Os genes codificadores de receptores 
antigênicos de linfócitos são formados pela 
recombinação de segmentos de DNA durante a 
maturação dessas células. 
- Cada receptor é específico para um 
determinante antigênico diferente. 
- Cada clone de linfócito T e B expressa 
receptores antigênicos com especificidade 
única. 
 Os linfócitos são mediadores da imunidade 
adaptativa. 
- Seres humanos com estados de 
imunodeficiência congênita e adquirida 
apresentam números reduzidos de linfócitos na 
circulação periférica e nos tecidos linfoides. 
 Classes de Linfócitos 
- Os linfócitos consistem em classes distintas 
com diferentes funções e produtos proteicos. 
- Do ponto de vista morfológico, todos os 
linfócitos são similares, e sua aparência não 
reflete sua heterogeneidade nem suas diversas 
funções. 
Linfócitos B Linfócitos T 
São células produtoras 
de anticorpos. 
São mediadores da 
imunidade celular. 
Os estágios iniciais da 
maturação ocorrem na 
medula óssea. 
Surgem a partir de 
células precursoras na 
medula óssea que 
migram e amadurecem 
no timo. 
 
- Subpopulações de Linfócitos B: 
› As principais subpopulações de células B são: 
… Células B foliculares. 
… Células B da zona marginal. 
… Células B-1. 
 
› Células B foliculares: 
… São encontradas nos tecidos linfoides e no 
sangue. 
… Expressam conjuntos de anticorpos 
altamente diversificados e clonalmente 
distribuídos. 
… Os anticorpos atuam como receptores 
antigênicos de superfície celular e como 
moléculas efetoras-chave secretadas de 
imunidade adaptativa humoral. 
… Originam a maioria dos anticorpos de alta 
afinidade e as células B de memória que 
 
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protegem as pessoas contra infecções 
repetidas pelos mesmos microrganismos. 
› Células B-1 e células B da zona marginal: 
… Produzem anticorpos com diversidade muito 
limitada. 
… Células B-1: encontradas principalmente em 
tecidos de mucosa, bem como nas cavidades 
peritoneal e pleural. 
… Células B da zona marginal: estão presentes 
principalmente no baço. 
- Subpopulações de Linfócitos T: 
› As duas subpopulações principais de células 
T são: 
… Linfócitos T auxiliares CD4+. 
… Linfócitos CTLs CD8+. 
 
› Os linfócitos T expressam receptores 
antigênicos chamados receptores de células 
T(TCRs) αβ e atuam como mediadores da 
imunidade celular. 
› Células T auxiliares CD4+: 
… Secretam citocinas que atuam em várias 
outras células, incluindo outros linfócitos T, 
células B e macrófagos. 
› CTLs CD8+: 
… Reconhecem e matam células infectadas por 
vírus, bem como outros microrganismos capazes 
de viver dentro de células hospedeiras. 
… Matam células cancerígenas. 
› Células T reguladoras CD4+: 
… São uma terceira subpopulação de células 
T expressando receptores αβ. 
… Possuem função de inibir as respostas imunes. 
› Células T natural killer (NKT), T invariantes 
associadas à mucosa (MAIT) e células T ᵞ: 
… Constituem 3 subpopulações numericamente 
menores de células T. 
… Expressam TCRs com diversidade limitada, 
análoga aos anticorpos produzidos pelas 
células B-1. 
 Desenvolvimento dos Linfócitos 
- Os linfócitos, assim como todas as células 
sanguíneas, surgem a partir de células-tronco 
existentes na medula óssea. 
 
 
 
 
 
- Todos os linfócitos passam por estágios de 
maturação complexos. 
› Os linfócitos expressam receptores antigênicos 
e adquirem as características funcionais e 
fenotípicas das células maduras. 
 
› Órgãos linfoides geradores 
(primários/centrais): sítios anatômicos onde 
ocorrem as principais etapas do 
desenvolvimento dos linfócitos. 
… Esses órgãos são: medula óssea (onde 
surgem os precursores de linfócitos e células B 
maduras) e o timo (onde as células T 
amadurecem). 
 Populações de linfócitos x Exposição aos 
antígenos 
Linfócitos e seus 
precursores são 
radiossensíveis e 
morrem com altas 
doses de radiação 
ᵞ. 
 
3 Maria Luiza Veiga 
- Linfócitos naive: linfócitos maduros que 
emergem da medula óssea ou do timo. 
› Esses linfócitos migram para os órgãos 
secundários, onde são ativados por antígenos 
para então proliferarem e se diferenciarem. 
› Linfócitos naive são funcionalmente 
quiescentes, mas após a ativação pelo 
antígeno, proliferam e sofrem alterações 
drásticas no fenótipo e na atividade funcional. 
- Os linfócitos naive, após ativação, se 
diferenciam em: 
› Células efetoras. 
› Células de memória. 
 
- A ativação dos linfócitos naive possui uma 
série de etapas sequenciais: 
› Essa ativação começa com a síntese de 
proteínas novas, como os receptores de 
citocina e as citocinas, as quais são 
necessárias para muitas alterações 
subsequentes. 
› As células entram em proliferação, resultando 
em expansão dos clones antígeno-específicos 
(expansão clonal). 
… A rápida expansão clonal dos linfócitos 
microrganismo-específicos se faz necessária 
para acompanhar a capacidade dos 
microrganismos de se replicar rapidamente. 
› Concomitantemente com a proliferação, os 
linfócitos antígeno-estimulados se diferenciam 
em: 
… Células efetoras, cuja função é eliminar o 
antígeno. 
… Células de memória de vida longa, cuja 
função é mediar as respostas rápidas e 
intensificadas (i.e., secundárias). 
 
 
 Linfócitos Naive 
- São células T ou B maduras que jamais 
encontraram um antígeno estranho. 
- São encontrados na circulação e nos órgãos 
linfoides periféricos. 
- Linfócitos T e B naive e Linfócitos de memória: 
› São chamados de linfócitos em repouso, por 
não estarem se dividindo ativamente nem 
desempenhando funções efetoras. 
› Não podem ser prontamente distinguidos com 
base na morfologia. 
› Ambos são chamados de pequenos linfócitos. 
 
- Estimulação dos Linfócitos naive: 
› Antes da estimulação antigênica, os linfócitos 
naive estão em estado de repouso, ou estágio 
G0 do ciclo celular. 
 
4 Maria Luiza Veiga 
› Em resposta à estimulação, essas células 
entram no estágio G1 do ciclo celular antes de 
prosseguir com a divisão. 
› Após a ativação, os linfócitos ficam maiores, 
sendo chamados de linfócitos grandes ou 
linfoblastos. 
 
- Os linfócitos naive tipicamente vivem 1 a 3 
meses. 
› Sua sobrevida requer sinais fornecidos por 
receptores antigênicos e citocinas. 
› Foi postulado que o receptor antigênico das 
células B naive gera sinais de sobrevida mesmo 
na ausência de antígeno. 
› Os linfócitos T naive reconhecem fracamente 
vários antígenos, de modo suficiente para 
induzir sinais de sobrevivência. 
… Esses sinais não deflagram os sinais fortes 
que se fazem necessários para iniciar a 
proliferação e diferenciação em células 
efetoras. 
› As citocinas são essenciais para a 
sobrevivência dos linfócitos naive. 
… As células T e B naive expressam receptores 
para essas citocinas. 
… As citocinas mais importantes são: IL-7 
(promove a sobrevivência e o baixo nível de 
ciclagem de células T naive), e o fator ativador 
de célula B – BAFF – (um citocina pertencente à 
família do fator necrose tumoral – TNF). 
- No estado de homeostasia, o pool de 
linfócitos naive é mantido em um número 
razoavelmente constante graças ao equilíbrio 
entre a morte espontânea dessas células e a 
produção de novas células nos órgãos 
linfoides geradores. 
› Proliferação homeostática: resposta do 
sistema imune para restabelecer um número 
total de linfócitos. 
 Linfócitos Efetores 
- Os linfócitos efetores ocorrem devido ao 
crescimento, proliferação e diferenciação de 
alguns linfócitos naive. 
- Função: capacidade de produzir moléculas 
capazes de eliminar antígenos estranhos. 
- Linfócitos T efetores: 
› Incluem células T auxiliares CD4+ e os CTLs 
CD8+. 
 
› Células T auxiliares: ativam os linfócitos B, 
macrófagos e DCs via moléculas de superfície, 
como CD40-ligante (CD154),que engajam 
CD40 em outras moléculas, e citocinas 
secretadas que se ligam a receptores 
existentes nessas células. 
› CTLs: possuem grânulos citoplasmáticos 
repletos de proteínas que, quando liberadas, 
matam as células reconhecidas pelos CTLs, as 
quais geralmente são células infectadas por 
vírus ou células tumorais. 
› Geralmente, as células T efetoras (CD4+ e 
CD8+) expressam: 
… Proteínas de superfície indicativas de 
ativação recente, incluindo CD25 (componente 
do receptor do fator de crescimento de célula 
T, a IL-2). 
… Padrões alterados de moléculas mediadoras 
de migração (selectinas, integrinas e receptores 
de quimiocinas). 
› As células T naive contem com a respiração 
mitocondrial para gerar sua reserva de 
energia, enquanto as células T efetoras mudam 
para a glicólise aeróbica. 
› A maioria dos linfócitos T efetoras 
diferenciados tem vida curta e não é 
autorrenovável. 
 
 
 
5 Maria Luiza Veiga 
- Linfócitos B efetores: 
› São as células secretoras de anticorpos, 
principalmente os plasmócitos. 
 
… Os plasmócitos têm citoplasma abundante 
contendo RER denso que é o sítio onde os 
anticorpos são sintetizados. 
… Os complexos de Golgi presentes nos 
plasmócitos são perinucleares distintos, onde as 
moléculas de anticorpo são convertidas em 
suas formas finas e empacotadas para 
secreção. 
 
› Os plasmócitos se desenvolvem em órgãos 
linfoides e em sítios de infecção. 
… Alguns migram para a medula óssea ou 
para os tecidos de mucosa, onde podem viver 
e secretar anticorpos por longos períodos 
após a indução da resposta imune e até 
mesmo após a eliminação do antígeno. 
› Plasmablastos: são células circulantes 
secretoras de anticorpos que exibem 
características de plasmócitos. 
… Os plasmablastos podem ser identificados 
pela expressão de baixos níveis de marcadores 
típicos de células B, CD19 e CD20, e altos 
níveis de moléculas como CD27 e CD38. 
 
 
 
… No estado basal, há poucos plasmablastos 
no sangue, os quais derivam principalmente de 
tecidos de mucosa e secretam um tipo de 
anticorpo chamado IgA. 
 
…1 semana após uma infecção repetida por 
um microrganismo previamente encontrado, um 
grande número de plamablastos podem ser 
detectados no sangue, os quais secretam 
anticorpos IgG e derivam de células B de 
memória. 
 
 Linfócitos de Memória 
- As células de memória são geradas durante 
as infecções. 
 
› Essas células podem sobreviver em um estado 
funcionalmente quiescente ou de ciclagem 
lenta, durante meses ou anos após a 
eliminação do microrganismo. 
- Células de memória podem ser identificadas 
por sua expressão de proteínas de superfície 
que as distingue dos linfócitos naive e dos 
linfócitos efetores recém-ativados. 
 
 
 
 
6 Maria Luiza Veiga 
- Linfócitos T de memória: 
 
› Expressam moléculas de superfície que 
promovem sua migração para os sítios de 
infecção localizados em qualquer parte do 
corpo. 
› Em seres humanos, a maioria das células T 
naive expressam uma isoforma de uma molécula 
de superfície chamada CD45. 
… Essa molécula contém um segmento 
codificado por um éxon designado pela letra 
“A” e, portanto, chamado CD45RA. 
› A maioria das células T ativadas e de 
memória expressam uma isoforma de CD45 na 
qual o éxon A do RNA foi eliminado, sendo, 
portanto, chamado CD45RO. 
- A frequência de células de memória aumenta 
com a idade, porque os indivíduos são 
continuamente expostos a microrganismos 
ambientais. 
 
› Conforme os indivíduos envelhecem, o 
acúmulo gradativo de células de memória 
compensa o débito diminuído de novas células 
T naive do timo. 
- Linfócitos B de memória: 
› Podem expressar certas classes (isotipos) de 
Ig de membrana, como IgG, IgE ou IgA, como 
resultado da troca de isotipo (switching). 
… As células B naive expressam apenas IgM e 
IgD. 
 
› Em seres humanos, a expressão de CD27 é um 
marcador de células B de memória. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- As características distintivas dos linfócitos 
naive, efetor e de memória refletem diferentes 
programas de expressão gênica. 
- Estes são regulados por fatores de transcrição 
e alterações epigenéticas estáveis, incluindo 
acetilação e metilação de histonas, bem como 
remodelamento de cromatina. 
- Exemplo: 
› Um fator de transcrição chamado fator tipo 
Kruppel 2 (KLF-2) é requerido para manutenção 
do fenótipo de célula T naive. 
› Os fenótipos de tipos funcionalmente diferentes 
de células T efetoras CD4+, chamadas células 
Th1, Th2 e Th17, dependem dos fatores de 
transcrição T-bet, GATA-3 e RORᵞT, 
respectivamente, bem como de alterações 
epigenéticas em loci de genes de citocina. 
› Outros fatores de transcrição são requeridos 
para manter os fenótipos das células B e T de 
memória. 
 
7 Maria Luiza Veiga 
• Celulas Natural Killer e Celulas Linfoides Inatas 
Secretoras de Citocinas 
 O sistema imune inato inclui várias 
subpopulações de células derivadas da 
medula óssea relacionadas entre si pelo 
desenvolvimento. 
- Possuem morfologia linfoide e funções efetoras 
similares as das células T, porém desprovidas 
de receptores antigênicos de células T. 
 Principais funções: 
- Conferir defesa inicial contra patógenos 
infecciosos. 
- Reconhecer as células do hospedeiro 
estressada e lesadas, e ajudar a eliminá-las. 
- Influenciar a natureza da resposta imune 
adaptativa subsequente. 
 As células natural killer (NK) têm funções 
citotóxicas similares as do CTLs CD8+. 
 
- Essas células circulam no sangue e estão 
presentes em vários tecidos linfoides. 
 
 As células linfoides inatas (ILCs) secretoras 
de citocinas têm funções efetoras similares as 
das células T auxiliares CD4+. 
- As ILCs podem ser agrupadas em 3 
subpopulações principais, com base nas 
citocinas que secretam. 
 
- As ILCs são raras no sangue e estão 
presentes sobretudo nos tecidos, principalmente 
nos tecidos de mucosa, como pulmão e 
intestinos. 
 O progenitor linfoide comum na medula 
óssea que origina os linfócitos T e B também 
origina um precursor comum de células NK e 
ILCs secretoras de citocinas. 
- As células NK e ILCs compartilham a 
expressão de vários marcadores linhagem-
específicos e fatores de transcrição. 
 As células indutoras de tecido linfoide são 
um tipo de ILC que produz citocinas linfotoxina 
e TFN. 
- São essenciais à formação dos tecidos 
linfoides secundários organizados.