Resumo: Anemia Megaloblástica

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Resumo: Anemia Megaloblástica
Anemias
É um grupo de alterações caracterizadas por defeito de síntese de DNA - núcleo da célula (ciclo das pirimidinas, purinas e inibição de polimerase de DNA) e, em menor grau de RNA - citoplasma da célula, que originam assincronismo de maturação e de divisão celular, caracterizadas por células megaloblásticas. Sendo assim, o que ocorre é a maturação do citoplasma, porém ocorre um atraso na divisão do núcleo e a célula começa a crescer muito. A AM causa alterações tanto nos glóbulos vermelhos como em glóbulos brancos (plaquetas).
Os precursores eritróides são maiores que o normal e apresentam grande maturidade de citoplasma (RNA) em relação ao do núcleo (DNA). À medida que a célula se diferencia há a condensação da cromatina, mais lentamente formando agregados escuros dando uma aparência fenestrada ao núcleo (núcleo em forma de carroça). Com o amadurecimento do citoplasma, adquire hemoglobina, o núcleo torna-se mais imaturo, caracterizando assincronismo núcleo-citoplasma.
Classificação morfológica
É baseada no volume corpuscular médio (VCM), sendo um parâmetro imediatamente disponível e de grande utilidade grande.
Anamnese Hemograma Contagem de reticulócitos
Impacto clínico
Ocorre a redução na capacidade de transporte de O2 aos tecidos, basicamente todas as anemias apresentam isso (anemia Hb baixa menor transporte de oxigênio). Dessa forma, o paciente apresenta sintomas relacionados a anemia: astenia, palidez, tonturas, intolerância progressiva aos esforços, taquicardia aos esforços/repouso e insuficiência cardíaca. Isso vai depender muito da velocidade de instalação (capacidade de adaptação do organismo ao grau de anemia - lento). Sempre lembrar que a anemia vai apresentar mecanismos compensatórios (taquicardia, intolerância, insuficiência cardíaca - casos graves).
Sempre analisar se o paciente apresenta hemólise (sinal clínico mais comum icterícia), isso é fundamental, para diferenciação entre anemia megaloblástica e hemolítica, pois a AH também vai apresentar VCM 100. Já que o que está aumentado na AH são os reticulócitos (células grandes) e como o VCM é uma média das células esse aumento dos reticulócitos vai puxar o VCM lá pra cima e isso pode ser confundido com a deficiência de B12.
Fonte de vitamina B12 e ácido fólico
Pessoas vegetarianas não têm fonte de vitamina B12 (exclusivamente animal), então vão apresentar deficiência de vitamina B12, sendo necessária a suplementação. A deficiência de ácido fólico ocorre de forma mais rápida, pois não há armazenamento (estoque dura pouco). 
Anemias Macrocíticas
A maioria das macrocitose são leves (VCM 110 fL) e ocorrem sem explicações. Existem dois grupos principais relacionados ao VCM alto:
· Megaloblásticas: anemia perniciosa (deficiência de folato/ deficiência de B12)
· Não megaloblásticas: anemia hemolítica
Entre as causa de macrocitose, temos:
Definições de Anemia Megaloblástica 
É o termo usado ao ver blastos gigantes na MO de pacientes com “anemia perniciosa”.
Núcleo de salame (cromatina)
Megaloblastos: eritroblastos grandes com assincronia entre núcleo (imaturo) e citoplasma (maduro, com muita Hb). 
Anemia Megaloblástica
Uma das coisas que diferenciam a deficiência de vitamina B12 da de ácido fólico são os sintomas neurológicos (parestesia, alteração da sensibilidade e marcha). Isso ocorre porque a vitamina B12 funciona como um cofator para transformar a homocisteína em metionina (neurotransmissor do cordão medular), que é um precursor da acetilcolina.
Em relação ao exame físico é muito importante a análise da língua do paciente com a presença de língua careca (sem a presença de papilas). Dentro do hemograma é impossível diferenciar os dois tipos.
Patogenia
Causada por defeitos na síntese do ADN (ciclo das pirimidinas, purinas e inibição da polimerase). A destruição intramedular dos precursores eritróides (eritropoese ineficaz) é característica, ou seja, uma produção celular mal feita. Também ocorre hemólise extramedular: a meia vida eritrocitária é reduzida em até 50%. Alterações nas demais séries também ocorrem. A anemia se instala pela falta de vitamina B 12 ou ácido fólico não há síntese de timina, os cromossomos não se duplicam e portanto não há divisão celular. À medida que as células vermelhas vão sendo retiradas da circulação por ultrapassarem o tempo de vida média, não ocorre reposição de hemácias. A anemia se torna proporcional ao déficit de vitamina B12 e ácido fólico.
Deficiência de Vitamina B12
A maioria das causas relacionadas a deficiência de B12 é um defeito na absorção, ou seja, a gastrite atrófica que está muito relacionada a doenças autoimunes (artrite atrófica, hipotireoidismo, artrite reumatóide e vitiligo). É importante lembrar que a B12 vai ser absorvida no íleo.
Entre as causas temos: 
· Déficit na dieta (veganos, crianças/idosos)
· Fator intrínseco (FI) disfuncional: células parietais produzem o fator intrínseco
· Cirurgia bariátrica: isolamento da região onde estão as células parietais
· Ingestão de cáusticos: necessidade de ácido no estômago para que a B12 seja separada e ligada no fator intrínseco (antiácido/omeprazol)
· Doenças/Cirurgias do íleo/intestino: a ligação entre B12 e fator intrínseco vão percorrer todo o intestino até o íleo, onde se liga a cobalamina e assim vai para o sistema sanguíneo.
A B12 é uma vitamina hidrossolúvel presente naturalmente nas carnes, principalmente no fígado. Há várias formas de B12, sendo que todas recebem o nome geral de cobalaminas. Formas ativas no metabolismo humano: a 5- desoxiadenosilcobalamina e a Metilcobalamina.
B12 é necessária para a síntese proteica (ADN), hematopoese e função neurológica. Ela funciona como cofator para a metionina sintase e para a L-metilmalonil-CoA mutase. A primeira catalisa a conversão de homocisteína a metionina, para formar a S-adenosilmetionina, que é fundamental para a metilação de >100 substratos diferentes, inclusive ADN, ARN, proteínas, gorduras e hormônios. Já a L-metilmalonil-CoA mutase converte L'Metilmalonil-CoA a succinil-CoA na degradação do propionato, reação essencial para o metabolismo de gorduras e proteínas, inclusive síntese de Hb.
B12, ligada à proteína alimentar, é liberada no estômago pela ação do HCl e de proteases. A B12 livre se combina com o fator intrínseco (FI) secretado pelas células parietais gástricas. O complexo B12-FI é absorvido no íleo distal por receptores específicos.
Deficiência de Ácido Fólico (B9)
· Falta na dieta (infância, idosos; etilismo)
· Má absorção congênita/adquirida 
· Cirurgias intestinais grandes, ressecção jejunal
· Maior consumo (infância, gravidez, hemólise, dermatopatias esfoliativas etc.)
· Induzida por Drogas/Toxinas: MTX, Cy, Ara-C, AZT, TMP, Óx. Nitroso etc.
O ácido fólico (B9) existe em várias formas e tem um metabolismo “semelhante” ao da B12. As reações mais importantes dependentes de B9, necessárias para a síntese e divisão celulares.
Apresentação clínica
Clinicamente há sintomas/sinais de anemia: cansaço, fraqueza, fadiga, dispnéia aos esforços, palpitações, tontura; palidez cutânea mucosa, glossite atrófica, fâneros frágeis etc. Atentar para neuropatia, queixas GI (possível etiologia) e sinais de hemólise (icterícia leve). Alterações neuropsiquiátricas ou neuropatia periférica (parestesias acrais): pensar em “B12”.
No hemograma:
· Anemia macrocítica (VCM >110fL) 
· Anisopoiquilocitose (RDW aumentado); macroovalócitos; pontilhado basofílico, corpúsculos de Howell-Jolly e anéis de Cabot 
· Trombocitopenia 
· Microplaquetas; PDW aumentado 
· Leucopenia 
· Neutrófilos hipersegmentados (precocemente)
O exame do sangue periférico (SP) é “divisor de águas”, com achados característicos da “megaloblastose”:
· Macroovalócitos 
· Eritrócitos grandes e ovais 
· VCM entre 110-130fL (até 160) 
· Neutrófilos hipersegmentados 
· >5 lobos nucleares (>5% dos neutrófilos) 
· Sinal + específico/característico (basta “1”)
Outros exames: 
· Reticulocitopenia 
· Aumento sérico discreto da BI: eritropoese ineficaz
· DHL sérica muito elevada (B12): lise celular· Ferro e Ferritina sérica elevados 
· Ferropenia coexistente pode mascarar a macrocitose/ovalocitose, mas não a segmentação nuclear dos neutrófilos
Exames específicos
· Dosagem de B12 e Folato (sérico/eritrocitário) 
· B12 sérica “estável” 
· Folato (B9) sérico + lábil; preferir eritrocitário 
· Outros exames: 
· Metilmalonato sérico ou urinário (B12) 
· Homocisteína sérica (B9) 
· Estudos de absorção (Teste de Schilling etc.)
Diagnóstico/ Tratamento
Confirme o diagnóstico: 
· B12 sérica: 
· < 350 pg/mL → Carência Leve 
· 150-350 pg/mL → Carência Moderada 
· <150 pg/mL → Carência Grave 
· Trate: 
· Vitamina B12: 1 mg/dia, IM ou VO (início) 
· Transfundir hemácias SN
· Acompanhe: 
· Reticulócitos em 7-10 dias 
· Hemograma em 15, 30 e 60 dias 
· Retorno a cada 3-6 meses 
· Duração do tratamento depende da causa 
· Espace/Reduza doses conforme resposta 
· Encaminhe para especialistas adequados (hematol., gastroenterol., neurologista etc.)
· Na dúvida, “faça” o exame da medula óssea 
· Peça socorro se preciso (Hematologista) 
· Nos casos graves, inicie o tratamento empiricamente com ambas as vitaminas (não espere pelos exames confirmatórios) 
· Transfundir hemácias se necessário (sempre tente colher os exames antes)