Resumo lesão, adaptação e morte celular

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RESUMO: LESÃO CELULAR, MORTE CELULAR E ADAPTAÇÕES
INTRODUÇÃO A PATOLOGIA
ETIOLOGIA: a	etiologia é a origem da doença, que inclui as causas fundamentais e os fatores modificadores.
PATOGENIA: a patogenia refere-se às etapas do desenvolvimento da doença.
Normalmente, as células mantêm um estado normal chamado homeostasia, no qual o meio intracelular é mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos.
Quando encontram um estresse fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer uma adaptação, alcançando um novo estado constante, preservando sua viabilidade e função.
adaptações celulares
As principais respostas adaptativas são:
hiperplasia:
Aumento do número de células; A hiperplasia é uma resposta adaptativa em células capazes de replicação. 
Ocorre em resposta ao mesmo estímulo da hipertrofia.
hipertrofia
Aumento do tamanho da célula; na hipertrofia pura não existem células novas, apenas células maiores, contendo quantidade aumentada de proteínas estruturais e de organelas. A hipertrofia ocorre quando as células possuem capacidade limitada de se dividir.
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica.
atrofia
Diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, todo o tecido ou órgão diminui em tamanho, tornando-se atrófico. Deve ser enfatizado que, embora as células atróficas tenham sua função diminuída, elas não estão mortas.
As causas da atrofia incluem:
· a diminuição da carga de trabalho (p. ex., a imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fratura);
· a perda da inervação;
· a diminuição do suprimento sanguíneo;
· a nutrição inadequada;
· a perda da estimulação endócrina;
· envelhecimento.
A retração da célula para um tamanho menor no qual a sobrevivência seja ainda possível; um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuição do suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica.
Os mecanismos da atrofia consistem em uma combinação de síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada nas células.
metaplasia
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil.
Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão celular. Dentro de certos limites, a lesão é reversível e as células retornam a um estado basal estável; entretanto, um estresse grave, persistente e de início rápido resulta em lesão irreversível e morte das células afetadas.
lesões celulares
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas.
Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas celulares. A lesão pode progredir de um estágio reversível e culminar em morte celular.
lesão celular reversível
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo for removido.
As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a degeneração gordurosa.
A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida.
A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica e manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma
morte celular
Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. Existem 2 tipos de morte celular que diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença: apoptose e necrose. A apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos progride para a necrose.
A apoptose é a dissolução nuclear sem a perda da integridade da membrana. A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos tornam-se alvos atraentes para os fagócitos. Rapidamente, as células mortas e seus fragmentos são removidos antes que seus conteúdos extravasem e, por isso, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro. 
A apoptose ocorre normalmente em muitas situações e funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. É também um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável, especialmente quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula; nessas situações, a célula lesada de modo irreparável é eliminada.
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas de caspases, que dependem de um equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares p´ro e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte. Embora essas vias possam interagir, geralmente são induzidas sob diferentes condições, envolvem diferentes moléculas e exercem papéis diferentes na fisiologia e na doença. 
· As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são capazes de induzir apoptose; essas proteínas incluem o citocromo c e outras proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose determinada pela permeabilidade da mitocôndria;
· As células expressam moléculas de superfície denominadas receptores de morte, que disparam a apoptose. A maioria dessas moléculas são receptores membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) que contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte” conservado, assim chamado porque medeia a interação com outras proteínas envolvidas na morte celular.
Apoptose em situações fisiológicas:
· destruição programada das células durante a embriogênese;
· involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônios;
· perda celular em populações celulares proliferativas;
· morte de células que já tenham cumprido seu papel;
· eliminação de linfócitos autorreativos;
· morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos.
Apoptose em condições patológicas:
· lesão de DNA;
· acúmulo de proteínas normalmente dobradas;
· lesão celular em certas infecções;
· atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto.
A necrose ocorre quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e digerem a célula causando a necrose. As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória às células mortas. A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesada:
· alterações citoplasmáticas: aumento da eosinofilia, atribuída as proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam a eosina e a perda do RNA citoplasmático, perdendo a basofilia o citoplasma se torna vacuolado e parece “roído por traças.
· Alterações nucleares: degradação da cromatina e do DNA cariólise (cromatina esmaecida/desbotada), picnose (retração nclear e aumento da basofilia) e cariorrexe (núcleo picnóico sofre fragmentação.
Enquanto a necrose constitui sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular patológica.
CAUSAS DA NECROSE:
· privação do oxigênio (hipóxia ou deficiência de oxigênio;
· agentes químicos;
· agentes infecciosos;
· reações imunológicas;
· fatores genéticos;
· desiquilíbrios nutricionais;
· agentes físicos;
· envelhecimento.
A funçãocelular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde.
Dois fenômenos caracterizam consistentemente a irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original e os profundos distúrbios na função da membrana; 
TIPOS DE NECROSE:
· Necrose de coagulação: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada,por pelo menos alguns dias. Os tecidos apresentam textura firme. Conhecida como infarto. 
· Necrose liquefativa: digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. Ocorre formação de pus, ocorre no cérebro. 
· Necrose gangrenosa: aplicada a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose. 
· Necrose caseosa: encontrada em infecções tuberculosas, de aparência friável esbranquiçada, da área da necrose. Inflamação conhecida como granuloma. 
· Necrose gordurosa: áreas focais de destruição de gordura decorrente de liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. 
· Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR:
· depleção de ATP 
· danos mitocondriais 
· influxo de cálcio e perda da homeostasia de cálcio 
· acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio 
· defeitos na permeabilidade da membrana 
· danos ao DNA e às proteínas único relacionado a apoptose.
autofagia
A autofagia (“comer a si próprio”) refere-se à digestão lisossômica dos próprios componentes da célula. Constitui mecanismo de sobrevivência, em períodos de privação de nutrientes, de tal modo que a célula privada de alimento sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo e recicla os conteúdos ingeridos para fornecer nutrientes e energia.
Acúmulos intracelulares 
As substâncias armazenadas enquadram-se em duas categorias: constituinte celular normal (água, lipídios, proteínas e carboidratos) e substância anormal (exógena – mineral ou agentes infecciosos – ou endógena – síntese ou metabolismo anormal). Elas podem se acumular de modo transitório ou permanente e podem ser inofensivas ou tóxicas. Podem se localizar no citoplasma ou no núcleo. A maioria dos acúmulos é atribuída a quatro tipos de anormalidades: 
· uma substância normal endógena é produzida em excesso e a taxa de metabolismo não é suficiente para removê-la. 
· uma substância endógena anormal (gene mutado) se acumula devido a defeitos no dobramento e transporte da proteína e uma inabilidade de degradar eficientemente uma proteína anormal. 
· uma substância endógena normal acumula-se devido a defeitos herdados em enzimas que são necessárias para o metabolismo de substâncias. 
· uma substância exógena anormal é depositada e se acumula porque a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substância e nem para transportá-la. 
 
Lipídios esteatose (degeneração gordurosa): acúmulos de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. Frequentemente vista no fígado porque ele é o responsável pelo metabolismo lipídico, mas também ocorre no coração, rins e músculo. 
Causas de esteatose: toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade e anoxia. O acúmulo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar de entrada excessiva ou de defeitos de metabolismo e exportação dos lipídios. 
Colesterol e ésteres de colesterol: 
· aterosclerose: acúmulo de colesterol dentro da luz vascular. Células exibem aparência espumosas e podem se romper, liberando lipídios no espaço extracelular. 
· xantomas: acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos. Aglomerados de células espumosas são encontrados no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões. – 
· colesterolose: acúmulos focais de macrófagos cheio de colesterol na vesícula biliar. – 
Proteínas aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos ou agregados no citoplasma. 
· amiloidose: proteínas anormais se depositam nos espaços extracelulares. 
· gotículas citoplasmáticas: nos túbulos renais proximais, observadas em doenças renais com perda de proteína na urina. 
· transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais
· acúmulo de proteínas do citoesqueleto 
· agregação de proteínas anormais 
 
Degeração hialina alteração dentro das células ou no espaço extracelular que dá uma cor rósea, vítrea e homogênea. 
 
Glicogênio encontrados em pacientes com anormalidades no metabolismo da glicose. As massas de glicogênio aparecem como vacúolos claros dentro do citoplasma. O diabetes melito é o maior exemplo de distúrbio no metabolismo de glicose. 
 
Pigmentos 
· Pigmentos exógenos: mais comum é o carbono. Quando inalado, é assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos e transportado para os linfonodos. O acúmulo de carbono escurece os pulmões (antracose) e os linfonodos envolvidos. A tatuagem é outro exemplo, os pigmentos são fagocitados pelos macrófagos. 
· Pigmentos endógenos: lipofuccina: lesão por radicais livres e peroxidação lipídica - ocorre em células que estão sofrendo alterações regressivas lentas e é proeminente no fígado e no coração de pacientes que estão envelhecendo ou com desnutrição grave; melanina: pigmentação depositada na pele, tecido conjuntivo e cartilagens; hemossiderina: forma de armazenamento de ferro – quando há excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina. 
 Calcificação patológica 
É a deposição tecidual anormal de sais de cálcio, com quantidades menores de ferro, magnésio e outro minerais. 
Calcificação distrófica: O depósito ocorre localmente em tecidos que estão morrendo, ocorre a despeito dos níveis séricos normais de cálcio e na ausência de perturbações no metabolismo de cálcio. 
Patogenia: a via comum é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino na forma de uma apatita. Nas células, o cálcio está concentrado em vesículas ligadas à membrana por um processo que é iniciado pela lesão na membrana e possui várias etapas: o íon cálcio liga-se aos fosfolipídios presentes na membrana da vesícula, fosfatases associadas à membrana geram grupos de fosfato, que se ligam ao cálcio; o ciclo de ligação do cálcio e fosfato é repetido, elevando as concentrações locais e produzindo um depósito perto da membrana e ocorre uma alteração estrutural no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um microcristal que pode propagar-se e çevar a mais depósito de cálcio. 
 
Calcificação metatástica: é o depósito de sais de cálcio em tecidos normais e quase sempre resulta de hipercalcemia secundária a algum distúrbio do metabolismo do cálcio. Pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia. Há quatro causas principais para hipercalcemia: 
· aumento na secreção de paratormonio com subsequante reabsorção óssea; 
· destruição do tecido ósseo; 
· distúrbios relacionados à vitamina D; 
· insuficiência renal. 
Pode ocorrer amplamente no corpo, mas afeta principalmente tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares. 
 
Envelhecimento celular 
É o resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anomalias genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas. É um processo regulado que é influenciado por um número limitado de genes, e que anomalias são a base de síndromes que lembram o envelhecimento prematuro também em humanos. 
A diminuição da replicação celular: a maioria das células apresenta capacidade limitada de replicação. Após um número fixo de divisões, todas as células somáticas se tornam estagnadas em um estado terminal de não divisão, conhecido como senescência. 
O acúmulo de lesões genéticas e metabólicas: a duração da vida celular é determinada pelo equilíbrio entre lesão resultante de eventosmetabólicos que ocorrem dentro da célula e as respostas moleculares neutralizantes que podem reparar a lesão. Um grupo de produtos tóxicos do metabolismo normalmente são as espécies reativas de oxigênio. 
A maioria das lesões de DNA são reparadas por enzimas endógenas de reparo de DNA, porém algumas persistem e se acumulam à medida que a célula envelhece. O equilíbrio entre a lesão metabólica cumulativa e a resposta à lesão determina a taxa na qual envelhecemos. O que indica que o envelhecimento pode ser retardado pelo decréscimo de acúmulo de lesões ou pelo aumento de respostas às lesões. 
A restrição calórica tem se mostrado como o modo mais efetivo de prolongar o tempo de vida. O efeito da restrição calórica na longevidade parece ser mediado por uma família de proteínas denominadas sirtuínas, que possuem uma atividade diacetilase de histona e acredita-se que promovam a expressão de vários genes cujos produtos aumentam a longevidade. Esses produtos incluem proteínas que aumentam a atividade metabólica, reduzem a apoptose, estimulam o dobramento de proteínas e inibem efeitos nocivos dos radicais livres de oxigênio.
A homeostase das proteínas envolve dois mecanismos: os que mantêm as proteínas em conformações corretamente dobradas (mediada por chaperonas) e outros que degradam proteínas mal dobradas pelos sistemas de autofagia-lisossomo e da ubiquitina-proteossomo. Há evidencias de que tanto o dobramento normal de proteínas quanto a degradação de proteínas mal dobradas são prejudicados com o envelhecimento.