Doenças II

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Síndrome de Bartter
Introdução:
Normalmente, a reabsorção de soluto no ramo grosso ascendente da alça de Henle se deve a um conjunto de transportadores, canais e atpases. O gradiente de sódio gerado pela bomba de sódio e potássio fornecesse a energia necessária para a atividade do co-transportador NKCC2 eletroneutro, o qual transporta 1 potássio, 1sódio e 2 cloretos do lúmen para o meio intracelular. O potássio é reciclado para o lúmen pelo canal apical ROMK, o que gera uma DP lúmen positiva. O cloreto sai por canais ClC-K basolaterais, impedindo que sua concentração intracelular se eleve. Já o sódio é jogado para o interstício pela bomba de sódio e potássio. A DP lúmen positiva fornece a energia necessária para a reabsorção paracelular de magnésio e cálcio.
A síndrome de Bartter é caracterizada por uma trinca de sintomas que aparecem e todos os subtipos: hiperaldosteroismo, hiperplasia do aparelho justaglomerular e alcalose metabólica hipocalêmica. O paciente em geral também apresenta poliúria, perda renal de sais, problemas neuromusculares (somente em casos graves) e déficits no crescimento. Há duas variantes: clássica e antenatal.
Síndrome de Bartter I
Mutações, que levem a uma perda de função do NKCC2 causam a síndrome de Bartter do tipo I, que pode se apresentar como síndrome de Bartter em recém-natos também conhecida como síndrome da hiperprostaglandina E2 ou como a forma clássica da síndrome de Bartter. É uma doença hereditária, autossômica recessiva, que pode ser diagnosticada antes mesmo do nascimento. Essa síndrome é caracterizada pela perda excessiva de potássio na urina, queda da pressão arterial, alcalose metabólica associada a uma hipocalemia, hiperreninemia, hipercalciúria, associada em alguns casos com nefrocalcinose, hiperprostaglandinúria e poliúria. No período antenatal tem-se um acúmulo excessivo do líquido amniótico (polidrâmnia). O uso crônico de diuréticos de alça pode levar a um fenótipo clínico similar ao dos portadores de síndrome de Bartter tipo I.
Alcalose Metabólica Hipocalêmica: A hipocalemia é gerada pela não reabsorção desse íon pela NKCC2 mutada. A alcalose metabólica característica da síndrome de Bartter é causada pela hipocalemia, pois uma queda na concentração sanguínea de potássio estimula a H⁺/K⁺ ATPase, localizada na membrana luminal das células intercalares α do ducto coletor. Dessa forma, aumenta-se o influxo de K⁺ e como consequência a saída de H⁺ para o lúmen tubular. 	 Para cada H⁺ gerado pela anidrase carbônica	 há correspondente formação de HCO₃⁻, que começa a se acumular no citoplasma da célula. O excesso de bicarbonato estimula o trocador HCO₃⁻/Cl⁻ presente na membrana basolateral, também das células intercalares α.
Aumento da excreção de cálcio e magnésio: A excreção urinária de Ca²⁺e de Mg²⁺é aumentada, porque a reabsorção desses íons no ramo grosso ascendente da alça de Henle depende da DP lúmen positiva gerada pela reciclagem de K+ através do ROMK. Essa diferença de potencial lúmen positiva determina a reabsorção de K⁺, Ca²⁺ e Mg²⁺ pela via paracelular. 
Hiperaldosteronismo Hiperreninemico: A queda na reabsorção de NaCl e o aumento do volume urinário causam a diminuição do volume circulatório efetivo o que estimula a liberação de renina pelas células justaglomerulares, presentes na arteríola aferente. A renina ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumentado a taxa de aldosterona,o que irá tentar aumentar a reabsorção de sódio e elevar a pressão arterial, no entanto o comprometimento do NKCC2 não torna possível essa ação. 									
Em casos da síndrome de Bartter em recém-natos, hiperprostaglandinúria: A queda do volume circulatório efetivo promove a produção e a liberação de prostaglandina E₂ para contrabalançar os efeitos vasoconstritores da angiotensina II. A PGE₂ leva a um aumento do fluxo sanguíneo medular, e como se sabe esse fluxo tem que ser mantido baixo para que haja uma reabsorção de NaCl, água e uréia e seja mantida a hipertonicidade medular. O baixo fluxo também é essencial para que haja o mecanismo de contra corrente e o intenso transporte de uréia entre os vasos retos ascendentes (sangue venoso) e vasos retos descendentes (sangue arterial). Com o aumento dos níveis de prostaglandina, uma maior concentração de uréia retorna para a circulação sistêmica através dos vasos retos ascendentes, levando a um aumento dos níveis plasmáticos de uréia e a uma dificuldade de concentração urinária.
Síndrome de Bartter II
	
A síndrome de Bartter tipo 2 se apresenta com mutação nos canais ROMK, que promovem a secreção de K+ no lúmen. É importante a secreção desse íon para que seja reabsorvido pelo NKCC2, havendo assim reabsorção de Na+ e Cl- simultaneamente. Na falta de reciclagem do K+, o transportador tem sua função diminuída.
	Com a conseqüente diminuição na atividade do NKCC2 os íons Na+ e Cl- permanecem no lúmen e não são plenamente reabsorvidos pelo NCCT, assim o Na+ será posteriormente reabsorvido pelo ENaC e o Cl- permanecerá no lúmen deixando-o menos positivo em relação ao interstício, o que diminuirá a reabsorção de Ca++ e Mg++ (causa hipomagnesemia e hipocalcemia)
	No ducto coletor há canais chamados maxi-K ou BK que são responsáveis também pela secreção de K+. São ativados pela alta concentração desse íon, ou quando a DP fica menos lúmen positiva. Apresentam menor afinidade a K+ e maior condutibilidade, assim secretam mais potássio quando sua concentração está alta, são portanto os causadores do quadro de hipocalemia e consequente alcalose.
	Bartter II é uma doença antenatal, assim já se apresenta manifestação em neonatos, no entanto, nesses casos, os canais maxi-K ainda não estão expressos devidamente, havendo menor secreção de K+ e um conseqüente quadro de acidose hipercalêmica, a ser modificada com o desenvolver da doença.
Síndrome de Bartter Tipo III
		A síndrome de Bartter tipo III é uma doença autossômica recessiva que tem sido relacionada à forma clássica da doença, é uma variante que também se caracteriza por alta excreção de cálcio, alcalose metabólica, alta perda de sais, hipocalemia e elevada concentração de renina e aldosterona apresentando pressão arterial reduzida ou normal.
	Essa doença é causada por mutações que levam a redução da função dos canais de Cl¯.
Canais de Cl¯ ( CLC-Ka e CLC-Kb ) São proteínas canais expressas no ramo grosso ascendente pertencentes à família CLCEsses canais estão presentes na membrana basolateral dos segmentos distais do néfron. Como tais canais também são expressos no túbulo convoluto distal, há uma semelhança fenotípica com a síndrome de Gitelman, com exceção da excreção urinária de Ca2+, diminuída em Gitelman. 
 A Fisiopatologia da Sindrome de Bartter Tipo III é provenienta da mutação do gene CLCNKB, que é o gene que transcreve o RNAm que dará origem as proteinas do canal CLC-Kb
Essa proteina mutada provocará perda na capacidade de reabsorção de Cl¯ do meio intracelular para o interstício (visto que os canais CLC-Kb estão na membrana basolateral). Consequentemente haverá um acumulo do íon Cl¯ no meio intracelular dificultando a ação do transporte tríplice (NKCC2), provocando uma consequente excreção do excesso dos íons Cl¯, Na+, K+. O excesso de Na+ no túbulo coletor resultará em perda ainda maior do K+, e consequentemente de H+, causando um quadro de alcalose hipocalêmica metabólica. Além disso, a perda desses íons causará perda concomitante de água, resultando em redução na pressão sanguínea. Logo, haverá maior liberação de renina, com estimulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, além da hiperplasia do aparelho justaglomerular. No néfron distal, há absorção de Ca e Mg, primariamente por diferença de voltagem. O acúmulo do Cl no meio intracelular e depois no espaço luminal fará com que esta região fique menos positiva, diminuindo portanto a absorção de Ca e Mg, explicando assim o sintoma de hipercalciúria.
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Síndrome de Bartter IV
A síndrome de Bartter tipo IV é uma doença hereditária caracterizada por severa perda renal de sais, hipocalemiaassociada à alcalose metabólica, hiperaldosteronismo e surdez neurossensorial. É causada por mutações no gene BSND, o qual codifica a proteína Barttina, uma proteína acessória dos canais de cloreto humanos ClC-Ka e ClC-Kb presentes no rim e na orelha interna.
No segmento espesso ascendente, os canais ClC-Kb estão presentes na membrana basolateral. Eles permitem que o cloreto absorvido pelo co-transportador NKCC2, o qual utiliza a energia de gradiente de Na+ gerada pela Na+/K+ATPase, saia da célula em direção ao interstício, impedindo que a concentração deste íon se eleve no meio intracelular, o que prejudicaria a atividade do NKCC2.
A Barttina é uma proteína acessória dos canais ClC-K que possui as
seguintes funções:
Promove a saída dos canais do Retículo Endoplasmático ou do
Complexo de Golgi.
Aumenta a estabilidade dos canais através de glicosilações.
Promove sua inserção na Membrana Plasmática, dando preferência à basolateral.
Modula a atividade dos canais, controlando seu estado funcional (aberto/fechado)
Sem a atividade dos canais ClC-K, não há a saída de cloreto da célula pela membrana basolateral, o que prejudica a atividade do co-transportador NKCC2, presente no segmento grosso ascendente, com isso, a reabsorção de NaCl e potássio fica prejudicada. Sem sódio sendo captado pela membrana apical, a bomba de sódio e potássio basolateral diminui sua atividade, o que diminui a DP lúmenpositiva e o potássio intracelular. Com isso, a corrente de potássio pelos canais apicais ROMK também para de funcionar, o que prejudica ainda mais a DP lúmenpositiva. Essa DP é responsável por promover a reabsorção de cálcio e magnésio. Como resultado, há perda renal de sódio, cloreto, potássio, cálcio, magnésio e água.
Há vários tipos de mutações no gene BSND que causam Bartter tipo IV. Das mutações já estudadas podemos citar quatro missense (R8L, R8W, G10S e G47R) e duas nonsense (Q32X e E88X) que causam sintomas renais.
A mutação E88X prejudica a preferência de inserção dos canais na MBL.
Síndrome de Bartter V
O CaSR é um receptor sensível a cálcio, ligado à proteína G, presente na membrana basolateral das células do ramo grosso ascendente da alça de Henle. É ativado na presença de Ca2+ que gera uma cascata de ativação na célula. Essa cascata envolvendo AMPc, DAG, IP3 e ácido araquidônico gera inibição do canal ROMK de K+ e do co-transportador triplo NKCC2. A inibição desses canais diminui a força motriz gerada pela DP lúmen-positiva, o que diminui a reabsorção de Ca2+ e Mg2+ por via paracelular.
Na síndrome de Bartter do Tipo V há uma ativação fora do normal do CaSR, quando mesmo em baixíssimas concentrações de Ca2+ extracelular há uma grande ativação do receptor, gerando inibição do ROMK e do NKCC2, o que gerará perda de Na+, K+, Ca2+ e Mg2+ na urina, juntamente com água.
 Além disso, o CaSR está presente também na glândula paratireóide e lá controla a secreção do PTH. O PTH é um hormônio necessário quando os níveis de Ca2+ no sangue diminuem, agindo sobre a reabsorção renal e sobre os osteoclastos e retirada de cálcio dos ossos. Com uma super ativação do CaSR, há grande inibição da liberação do PTH, já que para a paratireóide há cálcio suficiente no sangue. Assim, a hipocalcemia nesse paciente é ainda mais agravada.
Síndrome de Gitelman
Introdução:
A Síndrome de Gitelman também é uma doença autossômica recessiva que afeta primariamente o túbulo convoluto distal. A Síndrome afeta diretamente o co-transportador Na – Cl (NCCT), resultando em alcalose metabólica, hipocalemia, hipocalciúria e hipomagnesemia. Assim, os portadores geralmente apresentam sintomas relacionados à hipocalemia (como cansaço, fraqueza muscular, irritabilidade neuromuscular e arritmias cardíacas – a baixa de potássio e magnésio prolonga a duração do potencial de ação em cardiomiócitos, aumentando a chance de ocorrência de arritmias ventriculares) e à hipomagnesemia (espasmos, cãibras, parestesias, dores nas articulações e nos músculos). Em geral, ela só é diagnosticada depois da infância, pois os portadores não apresentam retardo mental nem do crescimento. Alguns pacientes podem ser assintomáticos até a idade adulta, sendo diagnosticados quando surgem, por exemplo, sinais de condrocalcinose- condição causada pela deposição de cristais de pirofosfato de cálcio desidratado nas cartilagens e líquidos sinoviais por causa da hipomagnesemia (Mg é cofator de pirofosfatases). Geralmente a pressão arterial sistêmica desses pacientes é mais baixa que a população geral.
Diagnóstico Diferencial:
Classicamente entendida como um tipo de Bartter, assemelha-se muito ao Tipo III, de forma que uma diferenciação se faz necessária. O ponto chave é a hipocalciúria causada por mecanismos descritos em diversas teorias, mas todas parciais.
Outro ponto importante é que costuma ser mais branda que Bartter, não acometendo crianças, também tornando diagnósticos pré-natais desnecessários.
Como a análise de DNA é muito cara, uma saída para o diagnóstico diferencial pode ser ministrar Tiazídicos para o paciente, acompanhado de exames de urina. Caso tenha Gitelman, o diurético terá pouca ação (pois o NCC já está comprometido), o que não ocorre em Bartter.
Por fim, devemos ressaltar que apesar de hipocalciúria, os pacietnes não apresentam hipercalcemia, em função da alcalose metabólica, que desloca o equilíbrio da ionização das proteínas do plasma, de forma que mais Ca2+ fica ligado a elas e menos fica livre.
Co-transportador NCCT
O NCCT é um cotransportador eletroneutro que permite o influxo de Na+ e Cl da luz tubular para a célula, a favor do seu gradiente de concentração. Tal gradiente é formado graças a atividade da Na+/K+ATPase, presente na membrana basolateral dessas células, que permite uma pequena concentração de Na+ dentro da célula, tornando possível, assim, a entrada de Na+, acoplada a de Cl-, da luz tubular para o interior da célula passivamente. O Na+ sai da célula para o interstício ativamente, através da Na+/K+ATPase, enquanto o Cl- sai passivamente, via um canal específico, provavelmente semelhante ao presente no ramo grosso ascendente, da família ClC.
O NCC pertence à família carreadora de soluto 12 (SLC12). Apresenta domínio central hidrofóbico composta por supostamente abranger 12 regiões transmembrana (TM). Apesar de não se ter certeza, alguns estudos comparando a proteína NKCC com a NCC revelaram que as características funcionais do NCC são definidas pelo domínio hidrofóbico central, e foi possível definir diferentes segmentos dentro do domínio central que definem a afinidade ao cloreto (TM 1-7) ou aos tiazídicos (TM 8-12).
Comprometimento Genético:
Existe uma série de mutações que acometem o transportador NCC, causando diferentes fenótipos. Apesar de não estar bem certo que tipo de mutações estão relacionadas aos casos severos ou brandos, especula-se (como no estudo descrito no trabalho) que aquelas que geram NMD (destruição do RNAm por resultarem em Stop-Codon precoce) ou que afetem o sítio de glicosilação (relacionado ao transporte intracelular e inserção do canal na membrana) associada ao sexo masculino apresentem um fenótipo mais severo. Tudo indica que os estrógenos também tenham um papel importante no controle da doença.
Fisiopatologia 
Hipocalciúria e Hipomagnesemia:
Através de modelos experimentais com HCTZ, duas hipóteses foram levantadas por Nijenuis et al. a respeito da hipocalciúria na utilização de tiazídicos. A primeira relata que a excreção renal de sal e água resulta na diminuição do volume extracelular o que leva a um aumento compensatório na reabsorção proximal de sódio. Isso proporciona um gradiente eletroquímico favorável ao transporte passivo de cálcio no túbulo proximal. Afirma-se que o aumento do aumento da reabsorção de Na no tubulo proximal ocorre devido à contração do VEC. A reabsorção de Na, por sua vez, cria um gradiente eletroquímico favorável à reabsorção de Ca2+ pela via paracelular, causando maior reabsorção de Ca2+ e conseqüente hipocalciúria. Além disso, foi determinada aparticipação indireta do trocador Na+/H+ e do cotransportador NKCC2 para o transporte passivo paracelular de Ca2+. A segunda sugere que a administração aguda de tiazídicos estimula a reabsorção de cálcio no convoluto distal acessível à micropunção (porções distais do convoluto distal e do túbulo de conexão que expressam ou não NCCT). Alguns mecanismos moleculares foram postulados para essa explicação, incluindo a hiperpolarização da membrana plasmática luminal, o que leva à maior atividade dos canais TRPV5 apicais, o que aumenta a concentração intracelular de cálcio, o que faz o trocador NCX1 basolateral passar a transportar 3Na+ para dentro da célula e 1Ca2+ para o interstício. A hipomagnesemia tem sido sugerida como resultado da hipocalemia, sendo aumentada a secreção passiva de Mg2+ ou diminuição do transporte ativo de Mg2+ no ducto convoluto distal. O transportador TRPM6 é recém-descoberto como o canal predominante permeável a Mg2+ expresso ao longo da membrana apical do túbulo convoluto distal. Estudos mostraram que a expressão renal de TRPM6 (canal de Mg2+ e Ca2+, preferencialmente nessa ordem) foi significativamente reduzida em camundongos NCCT-/-.
Alcalose Metabólica Hipocalêmica e Hipotensão:
A redução da atividade do transportador NCC estimulando a atividade dos canais ENaC pela maior chegada de Na+, que criará uma luz DP-negativa favorável e secreção de K+ pelos canais ROMK das células principais do ducto coletor, levando a um quadro de hipocalemia. O boom de K+ na luz, por outro lado, estimulará a H+/K+ ATPase presente na membrana apical de células intercalares α, agravando a alcalose. O excesso de Na+ também possui um efeito diurético e natriurético, o que acaba gerando depleção de volume, com consequente aparecimento de hipotensão.
Hiperaldesteronismo Hiperreninêmico:
A depleção de volume são percebidos por barorreceptores que levam a ativação do sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, e consequente liberação de renina pelas células justaglomerulares.
Fisiopatologia e Clínica:
Na alcalose, os níveis elevados de HCO3- acabam diminuindo a concentração plasmática de Ca2+ ionizado, o que gera alguns dos problemas musculares descritos, como fadiga, fraqueza e câimbras. Da mesma forma, a hipocalemia crônica também possui um papel importante, pois a alteração da concentração de K+ pode alterar a repolarização do músculo.
Seguindo esse raciocínio, alguns casos de QT alongado, propiciando arritmias, podem ser explicados pela hipocalemia. A queda geral do K+ diminui seu gradiente de concentração transmembranal dos miócitos cardíacos, aumentando a importância das correntes de Na+, o que retarda a repolarização ventricular, gerando o fenômeno eletrocardiográfico.
Síndrome de Liddle
Definição e mecanismos moleculares
A Síndrome de Liddle é uma doença autossômica dominante que leva ao aparecimento precoce de hipertensão. Está associada a alcalose hipocalêmica, redução da atividade da renina plasmática e baixos níveis plasmáticos de aldosterona. Foram identificadas numerosas mutações e supressões causadoras da doença, sendo todas elas ligadas às subunidades beta ou gama do canal ENaC, um canal epitelial de sódio presente na membrana luminal das células principais do ducto coletor. Essas alterações levam ao aumento do número e da atividade dos canais tipo ENaC na membrana e estão relacionadas à supressão do C-terminal das subunidades beta ou gama ou à mutação de uma prolina ou tirosina em uma curta seqüência chamada sítio PY (Pro-Pro-x-Tyr). O sítio PY é conservado no C-terminal de todas as subunidades do ENaC e serve como local de ligação para a família de ubiquitina-ligases Nedd4, que levam à ubiquitilação e endocitose do canal, reduzindo seu número na membrana.
Regulação da atividade do canal:
POR PROTEASES: A atividade do ENaC é controlada pela ação de proteases que clivam as subunidades do ENaC e aumentam a probabilidade de abertura do canal (Po). Diversas Proteases Ativadoras de Canal (Caps) clivam os loopings extracelulares do ENaC. Contudo, tanto os canais íntegros como aqueles clivados podem ser inativados pela ubiquitinação e serem retirados da membrana.
POR UBIQUITINAÇÃO: A Nedd4-2 é uma ubiquitina ligase da família E3, cuja ação se dá por meio da ligação de seus domínios WW aos PPxY-motifs (onde x pode ser qualquer aminoácido, P é prolina e Y, tirosina) localizados no C-terminal das subunidades do ENaC e pela ubiquitinação dos resíduos de lisina no N-terminal das subunidades alfa e gama. A confirmação da importância da ubiquitinação foi feita pela observação de que a meia vida na membrana de ENaCs com mutações na lisina N-terminal das subunidades gama e alfa aumentava. Os mesmos resultados eram observados para células com baixa expressão de Nedd4-2. Esses estudos mostraram que a ubiquitinação é a principal sinalização para que o ENaC seja retirado da membrana e assim, o maior determinante da densidade de canais de sódio na membrana. É justamente na situação patológica em que o Nedd4-2 não consegue se ligar ao ENaC, e promover a sua ubiquitinação e sua retirada na membrana que surge a Síndrome de Liddle.
A atividade do Nedd4-2 é, por sua vez, regulada por uma quinase, a SGK1, cuja produção é induzida pelo hormônio aldosterona. A SGK1 diminui a atividade da Nedd4-2 fosforilando-a e impedindo sua ligação com o ENaC e consequentemente, aumenta a densidade de ENaC na membrana celular. Além disso, a SGK1 pode fosforilar diretamente o ENaC e aumentar sua atividade. 
Existem indicações de a proteína quinase A (PKA), fosforila os mesmos resíduos que a SGK1 no Nedd4-2, mostrando que há uma convergência entre a via de sinalização da vasopressina/AMPc e aldosterona.
Endocitose e reciclagem do ENaC
	Para ser internalizado, o ENaC precisa ser ubiquitinado pela Nedd4-2. A ubiquitinação funciona como uma sinalização para que a maquinaria de endocitose internalize o ENaC.
A internalização do ENaC é mediada pela epsina, essa proteína é responsável pela ligação entre a proteína adaptadora 2 (AP-2) e a ubiquitina. Tanto a epsina como a AP-2 ligam-se à uma molécula chamada clatrina, que recobre a vesícula endocitada.
Reciclagem
Estudos mostraram que ENaCs que continuavam ubiquitinados eram degradados nos compartimentos lisossomais, já que a inibição de lisossomos gerava um acumulo intracelular de ENaC ubiquitinado e um aumento da meia vida do canal. Além disso, proteossomas podem exercer o papel de degradação do ENaC.
Para não ser degradado, enzimas desubiquitinadoras (Dub) agem rapidamente sobre o ENaC. A principal DUB a agir no ENaC é a C-terminal ubiquitina hidrolase (UCH-L3), já que estudos que bloquearam essa enzima apresentaram um imediato bloqueio do transporte de sódio pelo ENaC. Como a UCH-L3 foi encontrada nos endossomas primários, supõe-se que sua atividade ocorre próximo à membrana. Outra enzima também se mostrou importante na desubiquitinação do ENaC, a USP2-45, pois como a UCH-L3, sua hiperexpressão aumentou a atividade do canal e diminuiu sua taxa de ubiquitinação. Os canais que foram retirados da membrana e desubiquitinados pelas DUBs, são enviados para o ARE (Endossoma Apical de Reciclagem) e são levados de volta à membrana apical, com participação de proteínas Rab (principalmente Rab 11 e 27). A entrega do ENaC na superfície apical é regulada por RhoA e SN3, e a fusão da vesicula é mediada por proteinas SNAREs. 
Fisiopatologia
Os achados clínicos dos pacientes acometidos pela síndrome de Liddle são hipertensão e hipocalemia.
A má regulação ou função imprópria dos canais ENaC é capaz de causar hipertensão arterial severa e prolongada. Mutações responsáveis pela síndrome de Liddle produz canais ENaC superativados, o que é a base fisiopatológica da síndrome. Esta é caracterizada por hipertensão severa e baixas concentrações de potássio no plasma, acompanhados de níveis baixos de renina e aldosterona. Uma característica notável da hipertensão dessa síndrome é sua resistência as terapias anti-hipertensivas comuns, ainda que em altas doses e também nem sempresofrem expansão de volume como conseqüência da elevação de sua pressão arterial.
Na hipertensão causada por Liddle, especula-se que é o aumento da retenção de NaCl que leva a expansão de volume que eleva a pressão arterial. Ainda há, também, aumento da excreção de sódio através de mecanismos de natriurese pressórica, o que leva a um novo patamar do balanço de sódio em uma pressão arterial mais elevada. No entanto, não é observada uma expansão do volume de fluido extra-celular.
A hipocalemia pode ser explicada através da negativização da luz tubular pela intensa reabsorção de sódio, o que favorece a saída de potássio via ROMK, despolarizando a célula.
A explicação para a redução dos níveis de aldosterona consiste no aumento da carga de NaCl na mácula densa, que através de diversos mecanismos irá reduzir a secreção de renina, e consequentemente a produção de aldosterona.
Acredita-se que o ADH aumenta a expressão de ENaC na superfície da célula através de uma via que inclui AMPc e PKA, através de mecanismos não conhecidos. Essa regulação por AMPc se dá via inibição da ligação do ENaC a proteína Need4-2, que é um substrato para a fosforilação da PKA. 
Outra forma de regulação da Need4-2 é a fosforilação via SGK, um mediador pelo qual a aldosterona regula o transporte de sódio. Há uma relação entre essas duas vias, como demonstra a segunda figura.