FARMACO - 03 Farmacodinâmica (pt 1)

Prévia do material em texto

Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
1 
Farmacologia 
Farmacodinâmica (pt. 1) 
Relembrando... 
 
 
A primeira coisa que chama atenção é que a questão indica o nível de creatinina sérica, essa informação já dá a 
dica de que provavelmente essa paciente tem algum comprometimento renal que esteja alterando do clearance 
da creatinina sérica e, consequentemente, do fármaco também. 
É importante se atentar à concentração que foi proposta da questão (2 ng/mL), por isso, pode-se desconsiderar a 
concentração da tabela. Sempre conferir e ajustar os valores da tabela com os valores referentes ao paciente em 
questão, no caso em questão, é preciso ajustar a depuração para o peso da paciente (que é diferente do que está 
na tabela). 
Na tabela, a depuração (CL) expressa a depuração total, mas essa paciente tem um problema urinário, então é 
preciso observar a porcentagem de excreção urinária da paciente (já que ela tem um problema renal). Na tabela a 
excreção urinária indica que 67% do CL é decorrente da atuação dos rins. Assim, é preciso somar o valor do CL da 
paciente (22 mL/min) com a excreção urinária e, depois, somar esse resultado à soma do CL com o restante da 
excreção. 
 
 
 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
2 
A farmacodinâmica relaciona-se com os eventos que o fármaco desencadeia no organismo pela sua interação com 
receptores específicos. É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
 
❖ Receptor farmacológico 
O receptor ou alvo de um fármaco é a macromolécula ou complexo macromolecular da célula com o qual o fármaco 
interage para desencadear uma reação celular ou sistêmica. Assim, os fármacos, na maioria das vezes, precisam 
interagir com proteínas celulares (seja de membrana, receptores nucleares, enzimas, etc). 
 
Tipos de interação química entre fármaco-receptor: 
O fármaco interage com o complexo molecular alvo de 
maneira reversível, por isso, essa interação é feita por 
uma ligação fraca. Fármacos que interagem por meio 
de ligações fracas, seus receptores tendem a ser mais 
seletivos do que os fármacos que se prendem por meio 
de ligações muito fortes. 
Ligações fracas requerem um encaixe muito preciso do 
fármaco a seu receptor para que aconteça uma 
interação. Apenas poucos tipos de receptores têm 
probabilidade de prover um encaixe tão preciso para 
uma estrutura de fármaco em particular. 
 
Natureza do receptor do fármaco: 
- Receptores fisiológicos → majoritariamente proteínas que já agem como proteínas receptoras 
mesmo antes do fármaco entrar no corpo 
- Enzimas → alteram a atividade enzimática 
- Carreadores de membrana → transporte transmembrana 
- Canais iônicos 
- Ácidos nucleicos 
 
Tipos de interação do fármaco com receptor: 
 proteínas 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
3 
Existem fármacos que se ligam no mesmo sítio que um composto 
endógeno se ligaria, como a acetilcolina por exemplo. Se esse 
fármaco for estimular a atividade desse receptor, ele é um fármaco 
agonista. No caso de fármacos que se ligam no mesmo sítio de 
compostos endógenos, mas não ativam essa molécula/receptor, 
esses fármacos são antagonistas ou inibidores competitivos. Há 
também fármacos que se ligam a um sítio da proteína e assim 
favorecem a atividade do receptor, nesse caso o fármaco é um 
ativador alostérico. 
 
 
 
Esses sítios podem ser: 
Ortostérico → sítio ligante de uma molécula endógena, e onde o fármaco pode se ligar. 
Alostérico → sítio de ligação que não é comum a compostos endógenos, o fármaco se fica em outros locais da 
proteína. 
A curva preta indica a ação de um fármaco agonista (A). Se junto ao 
agonista é ministrado um ativador alostérico, é possível perceber 
uma resposta maior (curva verde), ou seja, o receptor terá sua ação 
aumentada. No caso de um agonista atuando junto de um inibidor 
competitivo, como os dois irão competir pelo mesmo sítio, é preciso 
mais agonista para se obter a mesma resposta que se obteria com 
ele isolado (curva vermelha). Se é ministrado um fármaco agonista 
junto a um ativador alostérico então há uma diminuição de resposta 
(curva roxa). Nesse sentido, a resposta varia a depender da 
combinação dos fármacos. 
 
 
Receptores fisiológicos: 
Muitos dos receptores de fármacos são receptores fisiológicos. São moléculas que já participam como receptores 
em processos endógenos de comunicação celular (receptores de neurotransmissores, de hormônios, de citocinas, 
etc). 
 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
4 
Ligação dos fármacos aos receptores: 
A taxa de ligação direta de um fármaco ao seu receptor pode ser medida in vitro. → ensaios de binding (ligação) 
 
A) Gráfico de ligação total do composto/fármaco. Apresenta duas curvas pois é possível que o fármaco acabe 
se ligando a outras estruturas além do seu receptor. 
B) Quando se está observando a ligação específica (fármaco + ligante) é possível notar que quanto mais se 
aumenta a taxa de concentração do fármaco, maior vai ficando a taxa de ligação específica – essa taxa 
eventualmente chega a um limite → isso porque a ligação fica saturada devido à falta de receptores. 
C) Gráfico de representação logarítmica da concentração que permite o cálculo do KD, que é uma constante 
que traduz a taxa de ligação daquele fármaco aquele receptor. O KD descreve a afinidade do fármaco ao 
receptor, e é representado pela concentração do fármaco em que metade dos receptores vão estar 
ocupados. 
 
Curva de Concentração X Efeito: 
 
Na curva de Dose X Resposta, quando se está observando um agonista, ao se aumentar a concentração dessa droga, 
consequentemente se aumenta o nível de resposta (até que se atinja uma resposta máxima). Nesse sentido, em 
termos de resposta, pode-se calcular a resposta máxima e o EC50, que corresponde à concentração eficaz para se 
produzir 50% da resposta do fármaco. 
Obs.: KD ≠ EC50 
 
Medidas de potência e afinidade: 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
5 
 
Ou seja, no gráfico onde se avalia o quanto de fármaco está ligado ao receptor, o KD traduz a concentração do 
fármaco que equivale à metade dos sítios ocupados. Já o gráfico do EC50 está mais ligado à resposta do fármaco, 
pois o EC50 traduz a concentração do fármaco em que se tem a metade do efeito do mesmo. O KD e o EC50 podem 
ser numericamente iguais, mas essas grandezas não necessariamente são iguais. 
 
Obs.: Como ocorre a intoxicação por determinado fármaco se a o a o efeito da ligação fármaco x receptor é 
saturável? A toxicidade pode não estar relacionada a ligação do fármaco ao receptor, mas pode ser dada 
por uma interação desse fármaco com outro receptor, ou por um acúmulo desse fármaco nos tecidos e 
órgãos, ou ainda pelo metabólico do fármaco que é tóxico, etc. 
 
Relação Ocupação X Resposta máxima: 
Uma taxa de ocupação de 50% não determina necessariamente 
uma resposta de 50%, por exemplo. É possível que a resposta 
máxima ocorra em concentrações bem menores do agonista do 
que aquelas necessárias para ocupar todos os receptores. Isso se 
dá porque podem existir em alguns sistemas receptores de 
reserva. Além disso, em alguns casos pode ocorrer cascatas de 
amplificação da resposta do receptor. 
 
Receptores de reserva: 
Muitos agonistas plenos ativam respostas máximas em taxas de ocupação muito 
baixas. O pool (sítio) de receptores existentes é maior do que aquele necessário 
para a resposta máxima. Isso permite uma “economia” da produção e liberação 
de ligantes endógenos. 
 
Distinção entre a ligação dos fármacos e a atividade do receptor: 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
6 
Um fármaco A se liga a um receptor formando um complexo Fármaco A-Receptor. O quanto o fármaco interage 
com o receptor tem a ver com a afinidade deles. A partir do complexo é possível ativar o receptor, que irá gerar 
uma resposta. O fármaco que tem essa capacidade de se ligar a um receptor gerando umaresposta é chamado de 
agonista. 
Um fármaco B se liga a um receptor, porém esse receptor não foi ativado e, portanto, não gerou resposta – fármaco 
ineficiente. Por isso, o fármaco B é um antagonista. 
 
 
Curva de Concentração X Efeito: 
 
Agonista pleno → se liga ao receptor e o ativa induzindo uma resposta máxima. 
Agonista parcial → se liga ao receptor e o ativa, mas não induz uma resposta máxima (menor eficácia). 
Antagonista competitivo → se liga ao receptor, mas não o ativa, não gera resposta (ao menos que seja administrado 
junto de um agonista). 
“Não induz uma resposta enquanto um fármaco ativo, mas o fato dele se opor a um mecanismo fisiológico 
por si só pode caracterizar uma resposta sistêmica.” 
Agonista inverso → se liga ao receptor, mas favorece a forma inativa do receptor. 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
7 
Obs.: Na prática, o agonista inverso atua como um inibidor. A bomba de sódio atua como agonista inverso, 
porém ele é definido de maneira diferente. 
 
Potência e eficácia de agonistas: 
A maior potência de um fármaco traduz a quantidade que se usa para alcançar seu efeito máximo, quanto menor 
a quantidade do fármaco para alcançar esse efeito máximo, maior sua potência. 
 
Agonista pleno – se liga ao receptor e ativa sua resposta máxima 
Agonista parcial – se liga ao receptor e ativa uma resposta submáxima 
 
 
Fenilefrina → agonista pleno → se liga e gera uma resposta máxima 
Outros 4 → agonistas parciais → se liga, porém não gera uma resposta tão eficiente 
Mecanismos de antagonismo: 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
8 
- Antagonista competitivo: Na presença de uma concentração fixa do agonista, concentrações crescentes de um 
antagonista competitivo (verde) inibem de forma progressiva a resposta ao agonista (vermelho). → O antagonista 
competitivo compete pelo sítio de ligação do agonista, e dessa maneira interfere na resposta do agonista, que passa 
a precisar de mais agonistas ligados para formar o efeito máximo. 
A curva de Concentração X Efeito do agonista é sempre desviada para a direita. 
Obs.: O antagonista competitivo faz uma ligação reversível no sítio do agonista. 
 
- Antagonista não competitivo (pseudoirreversível ou irreversível): Ocorre quando o antagonista se liga no sítio do 
agonista e se dissocia muito lentamente ou não se dissocia. Como acaba não tendo “competição” com o agonista, 
aumentando-se as concentrações do mesmo, não se atinge o efeito máximo (exceto em receptores de reserva). 
 
- Ativação constitutiva e agonistas inversos: Alguns receptores podem apresentar atividade intrínseca mesmo na 
ausência do ligante (porcentagem pequena na população de receptores totais) → ex.: benzodiazepínicos, 
canabinoides e serotonina. Os agonistas inversos se ligam aos receptores e favorecem o estado inativo do receptor, 
reduzindo a resposta basal mesmo na ausência do agonista. 
 
 
Modulação alostérica: 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
9 
Acontece tanto em alguns receptores fisiológicos quanto em enzimas. Basicamente, o modulador alostérico se liga 
em um sítio alostérico (que não é o mesmo que um sítio ativo de uma enzima ou que um agonista endógeno se 
ligaria) e nesse sítio o modulador pode agir tanto como um agonista, aumentando a resposta, quanto como um 
antagonista, diminuindo a resposta do receptor. 
 
Assim, por exemplo, pode-se ter um agonista alostérico que aumente a afinidade do agonista endógeno (pleno) 
pelo sítio de ligação do receptor → curva desloca para a esquerda → concentrações menores do agonista endógeno 
já conseguem ativar metade da resposta máxima → Modulação positiva da afinidade. 
O inverso disso ocorre na modulação negativa da afinidade por meio de um antagonista alostérico, curva 
se desloca para a direita. 
No caso de um agonista parcial, quando um agonista alostérico se liga ao sítio do receptor, há uma maior eficácia 
de resposta →curva desloca para a esquerda → Modulação positiva da eficácia. 
O inverso disso ocorre na modulação negativa da eficácia por meio de um antagonista alostérico, curva se 
desloca para a direita. 
 
O GABA é um receptor endógeno que atua como um canal iônico. Os sítios GABAérgicos são sítios ortostéricos, 
então os benzodiazepínicos se ligam em sítios alostéricos, aumentando a resposta do GABA. 
Maria Raquel Tinoco Laurindo – MED 103 
10 
 
Outras formas de antagonismo: 
- Antagonismo químico: Quando 2 substâncias se combinam em solução e uma inibe a outra (ex.: dimercaptol/ 
metais pesados, anticorpos neutralizantes como o infliximabe/ TNF). 
- Antagonismo farmacocinético: Quando uma substância reduz a concentração de um outro fármaco ativo. → 
Altera as propriedades de distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco. 
- Antagonismo fisiológico: Quando 2 fármacos têm ações distintas em 
receptores ou até células distintas (possuem vias de sinalização e 
receptores diferentes) que tendem a se anular mutualmente (ex.: 
histamina e omeprazol *). 
 
 
Sítio ortostérico: sítio de ligação, no receptor, que é 
reconhecido pelo agonista endógeno deste receptor. 
Sítio alostérico: sítio de ligação, no receptor, que não tem 
sobreposição, é espacialmente distinta, mas 
conformacionalmente ligado ao sítio ortostérico. 
* O omeprazol inibe a bomba de próton, 
diminuindo assim a acidificação do 
estômago. A histamina vai regular a 
produção de gastrina, a qual regula a 
acidificação do estômago.