Circulação de Leucócitos e Migração para os Tecidos

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Circulação de Leucócitos e Migração 
para os tecidos
 
INTRODUÇÃO 
A propriedade única do sistema imune que o distingue de 
todos os outros sistemas teciduais no corpo é o 
movimento constante e altamente regulado de seus 
principais componentes celulares através do sangue, 
para os tecidos e frequentemente de volta para o sangue. 
Este movimento tem três funções principais: 
● Distribuição de leucócitos de linhagem mieloide 
(principalmente neutrófilos e monócitos) da 
circulação para os tecidos e locais de infecção ou 
lesão, onde as células realizam suas funções 
protetoras de eliminar patógenos infecciosos, 
limpando tecidos mortos e reparando o dano. 
● Distribuição de linfócitos T e B naive dos seus 
locais de maturação (medula óssea ou timo) para 
órgãos linfóides secundários, onde eles reconhecem 
antígenos e se diferenciam em linfócitos efetores. 
● Distribuição de linfócitos efetores dos órgãos 
linfóides secundários nos quais eles são produzidos 
para locais de infecção em qualquer tecido, onde eles 
realizam suas funções protetoras. 
 
o Homing do leucócito é a migração de um 
leucócito para fora do sangue e em direção a um 
tecido em particular, ou para um local de uma infecção 
ou lesão. 
o Migração ou recrutamento é o processo geral 
do movimento do leucócito do sangue para os tecidos. 
o Recirculação é a habilidade dos linfócitos em 
chegarem repetidamente aos órgãos linfóides 
secundários, lá ficarem transientemente e 
retornarem ao sangue. 
o Inflamação é o recrutamento de leucócitos e 
proteínas plasmáticas do sangue para locais de 
infecção e lesão tecidual. A inflamação é disparada 
pelo reconhecimento de microrganismos e tecidos 
mortos nas respostas imunes inatas, sendo refinada e 
prolongada durante as respostas imunes adaptativas. 
o A resposta inflamatória distribui as células e 
moléculas de defesa do hospedeiro para os locais 
onde os agentes agressores necessitam ser 
combatidos. O mesmo processo é responsável por 
 
causar dano tecidual e a ele são atribuídas muitas 
doenças importantes. 
VISÃO GERAL DA MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS 
A adesão e o recrutamento de leucócitos a qualquer 
tecido são controlados por alguns princípios comuns: 
● Linfócitos naïve migram de maneira contínua 
principalmente para os tecidos linfóides secundários, 
e não para outros tecidos tendo ou não infecção ou 
lesão. 
● Ao passo que os linfócitos que foram 
previamente ativados pelo antígeno (p. ex., linfócitos 
efetores), assim como os leucócitos mieloides, 
chegam preferencialmente aos tecidos nos quais 
existe uma infecção ou lesão tecidual. 
● A adesão e o recrutamento de leucócitos 
necessitam de adesão temporária do leucócito à 
cobertura endotelial dos vasos sanguíneos, um 
processo que envolve moléculas nas superfícies de 
ambos os leucócitos (receptores de adesão e de 
quimiocinas, além de integrinas) e células endoteliais 
(adressinas e quimiocinas). 
● As células endoteliais são ativadas nos locais 
de infecção e tecidos danificados pelas citocinas 
secretadas pelos macrófagos e outras células 
teciduais nestes locais, resultando em expressão 
aumentada das moléculas de adesão e quimiocinas. A 
consequência é adesividade aumentada das células 
endoteliais para os leucócitos mieloides circulantes e 
linfócitos previamente ativados. 
O recrutamento de leucócitos a partir do sangue para os 
tecidos necessita da adesão dos leucócitos para a 
cobertura endotelial das vênulas pós-capilares e, então, 
o movimento através do endotélio e parede do vaso para 
o tecido extravascular. 
MOLÉCULAS DE ADESÃO NOS LEUCÓCITOS E CÉLULAS 
ENDOTELIAIS ENVOLVIDAS NO RECRUTAMENTO 
● A adesão de leucócitos circulantes às células 
endoteliais vasculares é mediada por duas classes de 
moléculas, denominadas selectinas e integrinas, e 
seus ligantes. 
 
Nathalia de Tarso 
● A expressão destas moléculas varia dentre 
diferentes tipos de leucócitos e em vasos sanguíneos 
de diferentes localizações, e estas diferenças 
influenciam quais tipos celulares migram 
preferencialmente para qual tecido. 
● As quimiocinas são uma grande família de 
citocinas estruturalmente homólogas que estimulam 
o movimento dos leucócitos e regulam a migração dos 
leucócitos do sangue para os tecidos. 
● As quimiocinas também induzem agrupamento 
das integrinas na membrana. Isso resulta em 
concentração local aumentada de integrinas na 
superfície celular, levando à avidez aumentada das 
interações da integrina com ligantes nas células 
endoteliais e, assim, ligação mais firme dos leucócitos 
ao endotélio. 
 
AÇÕES BIOLÓGICAS DAS QUIMIOCINAS 
● Recrutamento de leucócitos circulantes dos 
vasos sanguíneos para os locais extravasculares. 
● Desenvolvimento dos órgãos linfóides e regulam 
o tráfego dos linfócitos e outros leucócitos através 
das diferentes regiões dos tecidos linfóides 
periféricos. 
● Migração das células dendríticas dos locais de 
infecção para a drenagem dos linfonodos. Uma vez no 
linfonodo, as células dendríticas são atraídas pelas 
mesmas quimiocinas produzidas nas zonas 
interfoliculares, onde as células T naïve também 
migram em resposta a essas quimiocinas. Isso explica 
como as células dendríticas e as células T naïve se 
localizam o mesmo local nos linfonodos, permitindo 
que as células dendríticas apresentem o antígeno 
para as células T. 
MIGRAÇÃO DE NEUTRÓFILOS E MONÓCITOS PARA LOCAIS 
DE INFECÇÃO OU LESÃO TECIDUAL 
Após a maturação na medula óssea, neutrófilos e 
monócitos entram no sangue e circulam por todo o corpo. 
Embora estas células possam realizar algumas funções 
fagocíticas dentro do sangue, seus principais papéis, 
incluindo a fagocitose e destruição dos microrganismos e 
de células teciduais mortas, ocorrem em locais 
extravasculares de infecção em virtualmente qualquer 
local do corpo. 
● Atraídos por processos de múltiplos passos 
dependentes de selectina, integrina e quimiocina, que 
seguem uma sequência básica comum para a migração 
de todos os leucócitos para os tecidos, como já 
discutido anteriormente. 
● Os neutrófilos são os primeiros tipos de 
leucócitos a serem recrutados do sangue para o local 
de infecção ou lesão tecidual. 
● O recrutamento de monócitos segue horas 
depois e continua por dias, após a parada no 
recrutamento dos neutrófilos. 
● Além disso, em alguns locais inflamatórios, os 
neutrófilos não são recrutados, mas os monócitos o 
são. Estes diferentes comportamentos migratórios 
provavelmente refletem variações na expressão 
relativa de moléculas de adesão e receptores de 
quimiocinas nos neutrófilos versus monócitos. 
MIGRAÇÃO E RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
● Os linfócitos estão continuamente se movendo 
através do sangue, vasos linfáticos, órgãos linfóides 
secundários e tecidos periféricos (não linfóides), e 
populações distintas de linfócitos mostram diferentes 
padrões de tráfego através destes locais. 
● Quando as células T naïve maduras emergem do 
timo e entram no sangue, elas chegam aos linfonodos, 
ao baço ou aos tecidos linfóides mucosos e migram 
para as zonas de células T destes tecidos linfóides 
secundários. Se a célula T não reconhecer o antígeno 
nestes locais, ela permanece naïve e deixa os nodos 
ou tecidos mucosos através dos linfáticos e, 
eventualmente, drena de volta para a corrente 
sanguínea. 
● Uma vez de volta ao sangue, a célula T naïve 
repete seu ciclo de chegada nos tecidos linfóides 
secundários. Este padrão dos linfócitos naïve, 
chamado de recirculação de linfócito, maximiza as 
chances de que pequeno número de linfócitos naïve 
que são específicos para um antígeno estranho em 
particular irá encontrar aquele antígeno se ele for 
apresentado em qualquer local do corpo. 
● Os linfócitos que reconheceram e se tornaram 
ativados pelo antígeno nos tecidos linfóides 
secundários proliferam e se diferenciam para 
produzir milhares de células efetoras e de 
memória. Os linfócitos efetores e de memória 
podem se mover de volta para a corrente 
sanguínea e, então, migrar para locais de 
infecção ou inflamaçãonos tecidos periféricos 
(não linfóides). 
 
Nathalia de Tarso 
● Alguns subgrupos de linfócitos efetores chegam 
preferencialmente a um local em particular, tais 
como pele ou intestinos. A existência de 
diferentes padrões de adesão garante que 
diferentes subgrupos de linfócitos serão 
distribuídos para os microambientes teciduais 
em que são necessários para combater 
diferentes tipos de microrganismos e não, 
desperdiçados, em locais onde não teriam 
nenhum propósito. 
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS NAÏVE ENTRE O SANGUE E 
ÓRGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS 
A recirculação do linfócito T depende de mecanismos que 
controlam a entrada das células T naïve do sangue para 
os linfonodos, assim como sinais moleculares que 
controlam quando as células T naïve sairão dos nodos. 
● A inflamação em tecido periférico, o que 
normalmente acompanha as infecções, causa um 
aumento significativo no fluxo sanguíneo para os 
linfonodos drenando o local da inflamação. 
● Ao mesmo tempo, a saída das células T para os 
linfáticos eferentes é transientemente reduzida, de 
tal forma que as células T permanecem nos 
linfonodos que drenam os locais de inflamação por 
tempo maior do que em outros linfonodos. 
● Antígenos protéicos estão concentrados nos 
linfonodos e outros órgãos linfóides secundários, 
onde eles são apresentados às células T pelas células 
dendríticas, o tipo de célula apresentadora de 
antígeno mais capaz de iniciar as respostas das 
células T naïve. 
● Assim, o movimento e retenção transiente das 
células T naïve nos órgãos linfóides secundários, 
juntamente à captura e concentração de antígeno, 
maximizam as chances da ativação da célula T e início 
de uma resposta imune adaptativa. 
● A adesão das células T naïve nos linfonodos e 
tecidos linfóides associados à mucosa ocorre através 
de vênulas pós-capilares especializadas chamadas de 
vênulas endoteliais altas (HEVs) localizadas nas 
zonas da célula T. Estes vasos são revestidos com 
células endoteliais gordas, e não as células endoteliais 
achatadas que são típicas de outras vênulas. As 
HEVs também estão presentes nos tecidos linfóides 
mucosos, tais como placas de Peyer no intestino, mas 
não no baço. 
As células endoteliais das HEVs apresentam 
moléculas de adesão e quimiocinas em suas 
superfícies, o que suporta a chegada seletiva de 
somente determinadas populações de linfócitos. 
● Os linfócitos T naïve são distribuídos aos 
tecidos linfóides secundários através do fluxo 
sanguíneo arterial, e eles deixam a circulação e 
migram para o estroma dos linfonodos através das 
HEVs. 
● A migração da célula T naïve para fora do 
sangue, através das HEVs para o parênquima dos 
linfonodos, é um processo com vários passos, 
consistindo em rolamento das células mediado por 
selectina, ativação de integrina induzida por 
quimiocina, firme adesão mediada pela integrina e 
transmigração através da parede do vaso. 
 
SAÍDA DAS CÉLULAS T DOS LINFONODOS 
● As células T naïve que chegaram aos linfonodos, 
mas falharam em reconhecer o antígeno e não estão 
ativadas retornarão à corrente sanguínea. 
● Este retorno ao sangue completa uma alça de 
recirculação e fornece às células T naïve outra 
chance de entrar nos tecidos linfóides secundários e 
procurar pelos antígenos que elas podem reconhecer. 
 
● A migração da célula T para o baço não é 
finamente regulada como o é a chegada aos 
linfonodos. O baço não contém HEVs e parece que as 
células T naïve são distribuídas na zona marginal e 
sinus da polpa vermelha por mecanismos que não 
envolvem selectinas, integrinas ou quimiocinas 
MIGRAÇÃO DOS LINFÓCITOS T EFETORES PARA LOCAIS DE 
INFECÇÃO 
● As células T efetoras que foram geradas por 
ativação induzida por antígeno de células T naïve 
saem dos tecidos linfóides secundários através 
da drenagem linfática e retornam para o sangue 
circulante. 
o Muitas das funções antimicrobianas protetoras 
das células T efetoras têm que ser realizadas 
localmente nos locais de infecção; desse modo, 
essas células precisam ser capazes de deixar os 
tecidos linfóides. 
o Durante a diferenciação das células T naïve em 
células efetoras, as células sofrem alterações na 
egv 
Nathalia de Tarso 
expressão de S1PR1, receptores de quimiocinas e 
moléculas de adesão, que promovem a saída dos 
linfonodos. A partir dos linfáticos, as células T 
efetoras drenarão para o sangue e, então, estarão 
disponíveis para circular por todo o corpo. 
● As células T efetoras chegam 
preferencialmente aos locais de infecção no tecido 
periférico em vez de tecidos linfóides, por causa de 
uma alteração na molécula de adesão e na expressão 
do receptor de quimiocina. 
o A ativação induzida por antígeno das células T 
efetoras em tecidos inflamados e a presença de 
quimiocinas mantêm as integrinas destas células em 
um estado de alta afinidade, o que favorece a 
retenção das células T efetoras nestes locais. A 
maioria das células efetoras que entram no local da 
infecção eventualmente morre nestes locais após 
realizarem suas funções efetoras. 
o Algumas células efetoras têm uma propensão de 
migrar para tipos particulares de tecidos. Esta 
capacidade de migração seletiva é adquirida durante 
a diferenciação das células T efetoras a partir dos 
precursores naïve nos tecidos linfóides 
secundários. Permitindo que grupos distintos de 
células T efetoras migrem para locais diferentes, o 
sistema imune adaptativo direciona as células com 
funções efetoras especializadas para os locais onde 
elas são mais adequadas para lidar com tipos 
particulares de infecções. 
o Em geral, as células T de memória efetoras que 
migram para o tecido periférico respondem à 
estimulação antigênica com uma rápida produção de 
citocinas, ao passo que as células de memória 
central baseadas no tecido linfóide tendem a se 
proliferar mais, fornecendo um conjunto de células 
para respostas repetidas 
MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
As células B naïve utilizam os mesmos mecanismos 
básicos que as células T naïve para migrarem para os 
tecidos linfóides secundários de todo o corpo, o que 
garante sua probabilidade de responder aos antígenos 
microbianos em locais diferentes. 
● As células B imaturas deixam a medula óssea 
através do sangue, entram na polpa vermelha do baço 
e migram para a periferia da polpa branca. 
 
● Quando elas amadurecem, as células B 
expressam um receptor de quimiocina que promove 
seus movimentos para a polpa branca em resposta a 
uma outra quimiocina. Uma vez que a maturação 
esteja completa dentro da polpa branca, as células B 
foliculares entram novamente na circulação e migram 
para os linfonodos e tecidos linfóides mucosos. 
● Uma vez que as células B naïve tenham entrado 
no estroma dos órgãos linfóides secundários, elas 
migram para os folículos, onde elas podem encontrar 
o antígeno e se tornarem ativas. 
● Durante o curso de respostas da célula B aos 
antígenos protéicos, as células B e as células T 
auxiliares têm que interagir diretamente, e isso é feito 
possivelmente por movimentos finamente regulados 
de ambos os tipos celulares dentro dos órgãos 
linfóides secundários. 
REFERÊNCIA 
Abbas A, Lichtman A.H., Pober J.S. Imunologia Celular 
& Molecular – 7ª edição - Ed. Elsevier. Rio de Janeiro. 
2012. 
 
Nathalia de Tarso