ATIVAÇÃO E MATURAÇÃO DE LINFOCITOS t

Prévia do material em texto

FELIX HENRIQUE AMARAL 
PrOfº. ADOLFO 
ATIVAÇÃO E MATURAÇÃO DE LINFOCITOS T 
• Esse assunto é dependente de uma série de fatores, são eles: 
▪ APC (células apresentadoras de antígenos) 
▪ MHC 
▪ Citocinas 
▪ Linfócitos B 
 
• O Linfócito T ocupa um papel chave, é uma célula que estimula macrófagos e linfócitos 
B, essas células são as efetoras da imunidade. 
• O macrófago é uma célula fagocitária, a ação fagocitária elimina patógenos do 
organismo. 
• O Linfócito B é a célula efetora da imunidade adaptativa e sua ativação leva a sua 
diferenciação em plasmócito, esses por sua vez são responsáveis por secretar anticorpos 
que são importantes no processo de opsonização de patógenos que irá amplificar e 
facilitar o processo de fagocitose, assim como tem um papel importante na 
neutralização de antígenos e patógenos. 
▪ Portanto, o Linfócito T estimula e coordena as atividades de macrófagos e 
linfócitos B 
A ação dos linfócitos T é importante para a efetividade das vacinas, mesmo que em algumas 
vacinas não se sabe completamente como é o seu mecanismo de funcionamento, porém não 
restam dúvidas sobre o papel dos Linfócitos T em alguns mecanismos, assim como para o 
fenômeno de tolerância. 
O linfócito T também é importante para que essa resposta imune não danifique o próprio 
organismo, já que quando os linfócitos T coordenam uma resposta imune para o próprio 
organismo teremos um quadro de doenças autoimunes. 
• Exemplos de doenças autoimunes são: 
▪ Lúpus eritematoso 
▪ Artrite reumatoide 
▪ Síndrome de Hashimoto 
Quando nos temos sequencias dentro do genoma, que são sequencias de reconhecimento 
(proteína) que são reconhecidas por enzimas chamadas de endonucleases (enzimas que 
clivam o DNA reconhecendo sequencias características dentro de genoma que marcam o 
ponto de corte) 
▪ TRANSCRIÇÃO: Síntese de RNA a partir de uma fita molde de DNA, é o processo no 
qual é sintetizado um RNA a partir da fita molde de DNA. A transcrição de eucariotos 
se difere da transcrição de procariotos, já que nos procariotos o RNAm é sintetizado 
diretamente, já nos eucariotos acontece a síntese chamada de transcrito primário, 
que é uma sequência de RNA que nem toda ela é utilizada para a tradução, ou seja, 
tem sequencias que serão retiradas para formar o RNAm. 
 
Î Sequência do fluxo de informação genética em uma célula eucariótica. î 
• Splicing: Processo de transformação do RNAtp em RNAm, quando retira-se os introns e 
ficam somente os éxons. 
• Tradução: pega as informações do RNAm e utiliza para fazer uma cadeia polipeptidea no 
reticulo endoplasmático rugoso a partir dos ribossomos. 
 
CONCEITOS BÁSICOS 
• TCR: (Receptor de célula T; receptor de membrana) é caracterizado por possuir uma 
região variável, que se liga ao complexo MHC-peptídeo. 
▪ O TCR é uma molécula de estrutura quaternária, preso na membrana que 
possui duas cadeias polipeptídicas, uma cadeia alfa e beta ou gama e delta – 
a maioria células T de camundongos, cachorro, seres humanos, são do tipo 
alfa e beta; já nos bovinos a maioria das células T no sangue são do tipo gama 
e delta. 
• O TCR alfa e beta trabalham com peptídeos, logo eles são responsáveis por 
reconhecer sequencias que são oriundas de proteínas. 
• O receptor gama e delta trabalha com moléculas de outra natureza, principalmente 
carboidratos e não interagem com moléculas de MHC 
O receptor variável do linfócito T não é importante apenas para o processo de 
reconhecimento do complexo peptídeo-MHC, mas é importante também para o processo de 
maturação. 
• Se um linfócito T não expressar um receptor de linfócitos T na sua superfície ele não 
consegue naturar e entrar em apoptose. 
• O receptor de Linfócito T é expresso nas primeiras etapas do processo de maturação 
desta linhagem celular e faz o reconhecimento do MHC do próprio organismo, com o 
qual ele terá que interagir ao longo de toda a sua vida. 
• Se esse TCR, desse linfócito T que está maturando no timo não reconhecer o MHC do 
organismo ele morre, porque todos os peptídeos que ele irá reconhecer vão ser 
apresentados na fenda de uma molécula de MHC. 
Esse fenômeno onde um linfócito T só vai conseguir reconhecer complexos peptídeos-MHC 
em um organismo onde ele maturou e reconheceu em um primeiro momento recebe o nome 
de Restrição pelo MHC. 
 
Evidencias TCR análoga ao Fab 
• Paratopo formado por domínio variável leve e domínio variável pesado 
• Domínio constante pesado e leve: domínio constante alfa e beta 
• A variabilidade do TCR é a variabilidade de reconhecer a sequência de resíduos de 
aminoácidos 
 
▪ Do ponto de vista estrutural o TCR é semelhante a uma porção Fab 
(fragmento de ligação ao antígeno) de um BCR, segundo as seguintes 
evidências: 
• 1 Fab do BCR possui um domínio variável leve e um domínio variável pesado, ou seja, 
tem duas cadeias polipeptídicas e ambas com domínios variáveis. 
• O paratopo está no Fab do BCR (na região variável), na molécula de TCR tem-se 
analogamente um paratopo que irá se ligar ao complexo peptídeo-MHC 
• Cada linfócito T que será maturado no timo, terá uma sequência de resíduos de 
aminoácidos distintas de outras sequencias de outros TCR’s na região de ligação de 
reconhecimento de complexo peptídeo-MHC. 
• Como que essa variabilidade na sequência de resíduos de aminoácidos ocorre e 
porque é importante saber como ela ocorre? 
▪ Porque a variabilidade do TCR é a variabilidade na capacidade de reconhecer 
diferentes complexos peptídeos-MHC. Portanto, há um mecanismo de 
modificação de genoma que modifica a sequência de resíduos de aminoácidos 
(não tem como você variar uma proteína se você modifica o seu RNA) 
• Nos TCR’s há grupos de genes que são chamados de Grupos V, Grupos D e Grupos J, 
esses 3 conjuntos de genes combinam entre si para formar combinações genômicas 
que codificam a região variável, a importância disso é que só é possível variar o TCR 
se houver uma modificação na célula que está maturando para ser um linfócito T. 
 
 
▪ MATURAÇÃO: Visão geral 
▪ Rearranjo sequencial- recombinação somática 
▪ Expressão dos genes de TCR 
▪ Proliferação celular 
▪ Seleção induzida por antígeno 
▪ Comprometimento com outros grupos (linf. Th1- estimula interferon j, linfócito 
Th2) 
 
▪ Para que a maturação do linfócito T ocorra é necessário que ele expresse um receptor 
de célula T em sua superfície, mas para isso acontecer é necessário que ocorra um 
processo de modificação do DNA para garantir a existência de uma região variável 
distinta a cada processo de maturação, esse processo é chamado de recombinação 
somática, e só é possível pois existe um rearranjo genético sequencial, ou seja, tem-se 
grupos de genes V, D e J que ficam se recombinando tanto para cadeia alfa quanto 
para cadeia beta. 
 
▪ Uma vez que ocorreu a recombinação somática o receptor aparece na membrana, se 
a recombinação não ocorrer ou ocorrer com defeito, o TCR não será expresso na 
superfície da célula, essa célula então sofrera apoptose (suicídio celular ou morte 
programada) 
▪ Se ela conseguir expressar o TCR em sua superfície ela sai do timo e vai para os 
órgãos linfoides secundários, onde caso ela encontrar células apresentadoras de 
antígenos com um complexo peptídeo-MHC em sua superfície para a qual elas têm a 
capacidade de se ligar, essas células então ira se multiplicar entrando em um processo 
de proliferação, são produzidos vários linfócitos T com TCR distintos, se o TCR não for 
adequado ao complexo peptídeo-MHC nada acontece. 
 
▪ Depois que essa célula for ativada ela pode dar origem a subgrupos de linfócitos T 
como por exemplo linfócito THL (estimulado pela produção de interferon j e ele 
próprio produz interferon j – importante para estimular a atividade dos macrófagos) 
e o linfócito TH2 (diferenciado quando ocorre a ativação do linfócito T pelo IL-4- 
estimulam linfócitos T a se diferenciarem em plasmócitos)RECOMBINAÇÃO SOMATICA 
▪ Organização dos genes 
▪ Ação das enzimas que cortam e unem do DNA (recombinases) 
o RAG-1 
o RAG-2 
 
▪ O processo de recombinação somática acontece da seguinte forma: 
▪ Os linfócitos T e os linfócitos B possuem dois tipos de enzimas chamadas de 
RAG’s (gene ativo de recombinação) 
▪ RAG-1 e RAG-2: duas enzimas que atuam no processo de recombinação, são 
endonucleases que clivam e unem o DNA, ou seja, modificam a sequência 
genômica das células linfocitárias tanto T quanto B 
▪ Para entender como a enzima funciona devemos estudar o mapa do genoma do 
linfócito T e em especial na sequencia que codifica a informação para os domínios 
variáveis para as cadeias alfa e beta. As cadeias alfa e beta possuem genes distintos 
porque são cadeias polipeptídicas distintas e para isso os genes também devem ser 
distintos 
 
▪ Organização genica do no lócus do TCR 
▪ Lócus da cadeia beta do TCR humano (620 kb, cromossomo 7) 
▪ Lócus da cadeia alfa e gama dos TCR humano (1000 kb, cromossomo 14) 
▪ Lócus da cadeia j do TCR humano (200 kb, cromossomo 7) 
 
▪ O lócus da cadeia beta do TCR humano está no cromossomo 7 e possui 620.000 bases 
organizadas da seguinte forma: 
▪ Tem se um conjunto de domínios em um total de 50 genes V, 6 genes J 
organizado em 2 formas: são 12 genes J e 2 segmentos D 
▪ Quando a recombinação somática ocorrer será selecionado um segmento de 
cada possibilidade em V, D e J, essa combinação entre esses genes vai formar 
um gene recombinado chamado VDJ, o valor dessa combinação 
(possibilidade) é dada por 50x12x2=1200(quantidade de segmentos VDJ 
possíveis, e esta possibilidade de recombinação é que está na origem da região 
variável do TCR) 
 
 
▪ Apenas o Linfócito T e Linfócito B têm as enzimas RAG-1 e RAG-2, só eles podem fazer 
a recombinação somática, ela ocorre no timo. 
▪ A partir da escolha de distintos segmentos VDJ consegue-se ter um seguimento VDJ 
que irá decodificar para um determinado domínio variável, o primeiro que recombina 
é o da cadeia beta. 
▪ Para cadeia alfa são decodificados aproximadamente 45 segmentos V, 55 J, e não tem 
segmento D portanto tem-se (45x55= 2475 possibilidades de combinação) 
▪ Para ter o valor de possibilidades da molécula TCR deve-se multiplicar as 
possibilidades da cadeia beta com alfa, respectivamente (1200x 2475= 2.970.000 
possibilidades) 
 
Portanto, o sistema imune adaptativo consegue ter diversidade de TCR porque possui um 
mecanismo genético aliado a organização de seu genoma que lhe permite isso. 
 
 
▪ Rearranjo sequencial 
▪ Sequencia sinal de recombinação 
• 3’ de cada segmento gênico V (direita) 
• 5’ de cada segmento J (esquerdo) 
• Ambos os lados de cada segmento D 
 
▪ As RAG’s reconhecem sequencia sinais de recombinação chamada de SSE, quando se 
fala em 5’ está fazendo referência a uma recombinação a esquerda e 3’ a direita, e o 
segmento D está nos dois lados 
 
• Mecanismo pelos quais as RAG’s atuam: 
o Deleção (DNA diminui) 
o Inversão 
• Lembrando que a RAG são enzimas ativas de recombinação, elas atuam reconhecendo 
o ponto de corte, aproximando os pontos de corte, cortando e unindo o DNA 
 
• Quando o processo de recombinação ocorre por deleção o tamanho do DNA da 
molécula de um linfócito T é menor do que as outras células somáticas do organismo 
• O processo de recombinação VDJ que ocorre na cadeia beta tem 4 etapas bem 
marcadas: 
▪ SINAPSE: momento em que as sequencias sinais de recombinação são 
posicionadas uma do lado da outra 
▪ CLIVAGEM: o Rag atua clivando o DNA 
▪ ABERTURA DO GRAMPO E PROCESSAMENTO DAS EXTREMIDADES: mais 
complexo que isso, podem ocorrer vários erros de tal forma que o DNA fica 
impossibilitado de ser transcrito. Na apoptose, é feito o processamento das 
extremidades e o aparato que faz a recombinação ele também tenta corrigir 
eventuais erros substituindo nucleotídeos e isso aumenta ainda mais a 
variabilidade. 
▪ JUNÇÃO e atuação das enzimas: Artemis, DNA-pK, exonucleases e Tdt(A Tdt 
não é expressa em recém nascidos, ela passa a ser expressa depois de alguns 
meses em seres humanos e em animais varia entre 1 a 3 meses. 
• Quando o grampo é desfeito tem-se extremidades que não são necessariamente 
complementares, então essas enzimas vão acrescentando nucleotídeos de tal forma 
que depois possam unir as extremidades, a inserção de nucleotídeos P não aumenta 
o tamanho do DNA, já o N aumenta o comprimento da molécula e isso aumenta a 
variabilidade no processo de junção, provocando a diversidade juncional 
(consequência da recombinação) 
 
▪ A imunidade adaptativa consegue ter uma amplitude de reconhecimento para vários 
componentes de patógenos, porque é capaz de variar os seus receptores e essa 
diversidade é gerada graças ao fato de que ela pode combinar o DNA que codificam 
para esses receptores e nesse processo de recombinação gera proteínas distintas a 
partir da modificação do DNA 
 
▪ A cadeia alfa do TCR realiza o mesmo processo só que ao invés de fazer um segmento 
VDJ faz um segmento VJ 
 
▪ VISÃO GERAL DO PROCESSO DE RECOMBINAÇÃO 
 
▪ Determinados genes são escolhidos e são unidos, o processo escolhe um segmento V, 
D, J para a cadeia beta, na cadeia alfa apenas os segmentos V e J são escolhidos. 
 
▪ É necessário que tenha sequencias sinais de recombinação (SSR), a partir do 
momento que as enzimas RAG’s se ligam as SSR ela promove a aproximação, o 
complexo RAG-1 RAG-2 se liga a outro complexo RAG-1 RAG-2, o complexo RAG 
também é responsável pela clivagem e forma o grampo automaticamente (pois não 
pode ficar uma extremidade solta), no momento em que o grupo foi gerado entra em 
ação as enzimas de junção Artemis, Tdt, formam um complexo enzimático que cliva o 
grampo, fazem a retirada da alça e na outra extremidade que ficou o grampo com o 
complexo enzimático protegido, a TDT entra em ação e realiza a inserção de 
nucleotídeos N, sendo assim feita a junção 
 
 
 
 
 
 
 
Estagio de maturação dos linfócitos 
Para fins didáticos, dividiu-se a maturação de linfócitos em 6 partes: 
1. A primeira etapa é a célula tronco (célula pluripotente), produzida na medula óssea e 
migra até o timo através da corrente sanguínea e lá no timo começa a sofrer os 
processos de modificação do seu genoma que dará origem ao linfócito T 
 
2. Entre a etapa da célula tronco e a célula pro-T(célula comprometida com linhagem T) 
começa haver a proliferação e começa haver a expressão das enzimas de 
recombinação e de função. No caso é expresso a TDT que está envolvido no processo 
de junção e no final da fase pro-T ocorre a expressão das enzimas RAG’s 
 
3. A célula Pro-T não é mais célula tronco, mas ainda não é célula T pois já expressou as 
enzimas e ainda não é uma célula T propriamente dita porque ainda não expressou o 
TCR na sua membrana. Como ativou as TDT’s e as RAG’s, portanto essa célula está 
preparada para realizar a recombinação somática 
 
4. Na fase Pre-T ocorre a recombinação do DNA que codifica para a cadeia beta, a cadeia 
beta é a primeira que será produzida, pois o DNA que a codifica será o primeiro a ser 
recombinado. 
 
▪ A informação para a cadeia beta é recombinada e gera essa cadeia polipeptídica 
que é processado no complexo de golgi e expresso na membrana, somente na 
cadeia beta, a cadeia alfa não, mas para cadeia beta ser expressa na membrana 
ela tem que se associar a uma proteína de ligação transitório chamada falsa 
cadeia alfa, e isso caracteriza a etapa de pre-T de maturação 
 
▪ Neste mesmo momento (expressão da cadeia beta na superfície) está ocorrendo a 
recombinação da cadeia alfa e aí começa a aparecer na outra etapa um TCR com 
ambas as cadeias alfa e beta, nesse momento já podemos dizer que temos um 
linfócito T, só que ainda não se definiu se essa célula sera CD4+ ou CD8+, ela 
expressa os marcadores de proteínas para ambos tipos CD4+ e CD8+, por isso 
essa célula échamada de duplo positivo. 
 
▪ Essa célula duplo positiva, no timo, encontrara moléculas apresentadoras de 
antígenos expressando tanto MHC I quanto MHC II, se ela encontrar primeiro o 
MHC II ela vai direcionar a sua maturação para a expressão da molécula CD4+; e 
se encontrar com moléculas apresentadoras de antígenos, com MHC I ela 
direciona a maturação para expressar a molécula de CD8+, e decidira que tipo de 
positivo simples ela será sendo então uma célula T imatura 
 
6. E por último a célula T virgem madura, já esta pronta para sair do timo e seguir para os 
órgãos linfoides secundários e então fica recirculando pelo sistema, ate que um dia ela 
encontre na região paracortical do linfonodo uma célula apresentadora de antígeno (tem 
que ser uma célula dendrítica) que estará apresentando, por exemplo, via MHC II 
peptídeos, e se ela tiver a capacidade de ligação adequada para esse complexo MHC-
peptídeo, essa célula se diferenciara em célula T efetora e célula T de memoria 
 
▪ Como essas células são diferenciadas? 
Primeiro pela expressão do TCR, até a fase de pre-T não tem expressão de nenhuma cadeia 
de TCR, na célula pre-T tem a expressão somente da cadeia beta do TCR, no duplo positivo já 
tem a expressão do TCR completo cadeia beta e alfa. 
Uma outra forma de diferenciar as etapas são as etapas através dos marcadores de superfície. 
 
▪ MATURAÇÃO: Timo 
▪ Principal local de maturação de células T 
▪ Recebe os precursores, ou células tronco, ou progenitor linfoide comum vindo do 
fígado fetal, porque no feto a produção de leucócitos ocorre no fígado, depois do 
nascimento essa função é transferida para a medula óssea. 
▪ No timo, acontece um estimulo através da estimulação das citocinas e fatores de 
crescimento de colônia para a maturação de linfócitos T 
▪ Nesses estímulos existem citocinas, quimosinas e moléculas de MHC I e MHC II. 
 
▪ Portanto, na medula óssea temos uma célula sem nenhum marcador de CD4 e CD8, e 
no TCR ela vai para o timo e fica no córtex onde começa o seu mecanismo de 
recombinação somática, se esse mecanismo não produzir um TCR funcional a célula 
sofre apoptose e se ela produzir moléculas de CD4 + ou CD8+ mas que não interajam 
com nenhuma molécula de MHC ela também entrara em apoptose, então no córtex 
do timo ocorre muita apoptose. 
 
▪ Se essa célula for selecionada por uma célula apresentadora de antígeno que tem a 
MHC II→ CD4+; e se for MHC I→ CD8+ 
 
▪ Mas pode ocorrer uma situação em que ela pode ser selecionada por outras 
moléculas apresentadoras de antígenos ela deixa de expressar CD4 e CD8 e 
vai se diferenciar em células T gama e delta. 
 
Se por um acaso as células CD4+ e CD8+ começarem a reconhecer em grande quantidade 
peptídeos do próprio organismo elas entram em apoptose 
É feito primeira, a seleção positiva do cortex para a medula; e na medula para o timo é feito 
a seleção negativa; para testar a autoreatividade 
▪ O linfócito T CD8 dará origem ao linfócito T citotóxico; e o CD4 dará origem ao 
linfócito T auxiliar. 
▪ Na periferia (órgãos linfoides secundários) e o linfócito duplo negativo dará origem ao 
linfócito T gama e delta. 
 
▪ Tem-se então 3 estágios mais simples: 
Timocitos duplo negativo: que chegam no córtex 
Pré-receptor de célula T: também no córtex 
Timocitos duplo positivo: também no córtex 
Os timocitos CD4 ou CD8 estarão na medula do timo 
A seleção positiva é feita por restrição pelo MHC. Já a seleção negativa é importante para a 
tolerância; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ ATIVAÇÃO: 
▪ Enquanto o linfócito T não é ativado, ele fica recirculante 
▪ Quando ativado, ele se prolifera, participando do processo de expansão clonal 
▪ As células T virgens circulam pelos gânglios linfáticos e encontram os antígenos 
▪ Ativação de células T virgem no gânglio linfático, desenvolvimento de células efetoras 
 
Os linfócitos T conseguem gerar diversidade populacional do período que vai antes do 
nascimento ate a puberdade, depois disso não se gera mais diversidade, é mantida a 
diversidade formada até a puberdade. 
▪ Isso significa que os seres responderão aos antígenos com quais ele teve 
contato durante esse período de formação do sistema imune. 
▪ À medida que o indivíduo envelhece a diversidade vai diminuindo. 
▪ O sistema imune depende aparentemente de estabilidade em relação entre 
repertorio de linfócitos T e os peptídeos com os quais ele irá interagir para o 
resto da vida. 
 
ATIVAÇÃO DE CELULAS T EFETORAS NO LOCAL DE INFECÇÃO, ERRADICAÇÃO DO PATOGENO 
A ativação de linfócito T ocorre em órgão linfoide periférico/secundário, já a maturação é 
feita no timo (órgão linfoide central ou primário). A ativação é feita e seleciona na periferia 
clones de linfócitos T’s que conseguem interagir com determinados antígenos 
 
 
▪ COMO É FEITA A ATIVAÇÃO? 
• Primeiro chega pela circulação sanguínea, linfócitos T’s virgens e linfócitos T’s 
maduros (Tem o TCR formado, mas ainda não teve contato com o antígeno), 
não tem muitas moléculas de coestimulação, quando ele entra no linfonodo e 
se aloja na região paracortical nesse órgão linfoide secundário, a célula que 
terá a capacidade de apresentar antígenos, ou seja complexos peptídeos-
MHC será a célula dendrítica. 
 
• A célula dendrítica é quem tem a capacidade de apresentar para linfócitos T 
maduros, pois ela possui várias moléculas coestimulatorias que o macrófago 
não tem, além do MHC existem moléculas coestimulatorias que fazem das 
células dendríticas capazes de estimular o linfócito T 
 
Ao estimular o linfócito T ele passa a ser ativado e começa a se multiplicar gerando copias, e 
essas copias terão uma quantidade maior de moléculas coestimulatorias, que ficam na 
superfície da membrana, portanto o contato entre o Linfócito T e o linfócito T armado, tem a 
capacidade de interagir melhor com o linfócito B e ele também pode sair do órgão linfoide 
secundário e ir para o sitio de infecção onde encontra macrófagos e esse macrófago ira 
estimular esse linfócito T efetor armado que por sua vez estimula o macrófago. 
 
O que diferencia um linfócito T efetor armado de um linfócito T virgem? 
• O número de moléculas coestimulatorias presentes em sua superfície 
• Linfócito T efetor armado: podem ser utilizados no próprio órgão linfoide secundário 
para estimular linfócitos B e podem sair para o sitio de infecção onde podem 
estimular macrófagos 
• Portanto, o linfócito T pode ser considerado um coordenador da resposta imune 
depois da resposta imune adaptativa, isso porque tudo que acontece na resposta 
imune adaptativa: produção de anticorpos, aumento da fagocitose, opsonização, tudo 
será dependente inicialmente da ativação inicial do linfócito T 
 
 
 
ASPECTOS IMPORTANTES DA ATIVAÇÃO 
• A ativação do linfócito T pode ser dividida em etapas: 
▪ 1º etapa: reconhecimento do antígeno 
▪ Quando a célula apresentadora de antígeno (ex: cel dendrítica) 
apresenta o antígeno para o linfócito T se for por via do MHC II é 
linfócito T CD4+, se for do MHC I é linfócito T CD8+ 
▪ A célula dendrítica pode estimular linfócito T CD8 se for infectada por 
um vírus 
 
▪ 2º etapa: Ativação de linfócitos 
▪ Expressão de receptores de citocinas Il-2 
▪ Ação autocrina 
 
▪ 3º etapa: expansão clonal 
 
▪ 4º etapa: diferenciação 
▪ Em células T CD4+ efetora: ativa o linfócito B; vai para o sitio de 
infecção 
▪ Em células T CD4 de memória (Fica recirculando até o momento em 
que o organismo entra em contato com o mesmo antígeno que 
estimula a ativação do linfócito T) 
 
▪ 5º etapa: Funções efetoras 
▪ Cel T CD4+ de memória: sobrevivem mais tempo, importante em 
contato com o mesmo patógeno, quando vacinados queremos a 
estimulação da célula T de memoria 
 
• Quando um linfócito T é estimulado sem a presença das moléculas coestimulatorias, 
ou seja, apenas com a estimulação do TCR e do complexo MHC-peptídeo esselinfócito T não vai ter o estimulo suficiente para conseguir fazer a diferenciação e a 
expressão do receptor iL-2 e a produção de citocinas IL-2, desse modo ele não vai 
conseguir proliferar e nem se diferenciar. 
 
▪ E essa célula T virgem que não teve estimulo por parte de enzimas coestimulatorias 
ficara em um estado enérgica, ou seja, não tem capacidade de se diferenciar em 
célula T efetora e ela sobrevive sem estimular outras células beta e nem macrófagos 
no sitio de infecção 
 
▪ Quando a célula apresentadora de antígeno, no caso a célula dendrítica, fornece 
estímulo de moléculas coestimulatorias, principalmente as B7 tem um ligante na 
célula T denominada de CD28 e ai ocorre a produção de citocinas que vão atuar, vai 
haver assim a ativação da célula T CD4, faz a autoestimulação (autocrina) via IL-2, ela 
então sobrevive, prolifera e se diferencia em célula T efetora.