Linfócitos T - Imunologia

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Mecanismos – IMUNO BLOCO 2 – Lara Fernandes – AULA 6 
LINFÓCITOS T 
• São as células mais centrais da resposta imune 
adaptativa; 
• Na imunidade inata as células utilizam os receptores de 
padrão molecular para reconhecimento, porém na 
imunidade adaptativa isso é diferente. 
• Uma das principais características dos receptores dos 
linfócitos, tanto T quanto B é a especificidade. São 
moléculas extremamente específicas para pequenas 
porções de macromoléculas. 
• Linfócitos T: reconhecem moléculas essencialmente 
proteicas. 
EPÍTOPOS 
• São as porções das diferentes proteínas que os 
linfócitos T são capazes de reconhecer. 
• Dentro de um antígeno complexo (pode ser um 
patógeno ou macromolécula) existem porções que são 
reconhecidas pelo linfócito T, essas são chamadas de 
epítopos. 
• O reconhecimento acontece através de um receptor 
chamado TCR – Receptor de Células T. 
TCR – RECEPTOR DE CÉLULAS T 
• É formado por duas cadeias 
polipeptídicas, uma cadeia 
denominada alfa (em amarelo) 
e outra cadeia beta (em verde). 
• As duas cadeias polipeptídicas 
são glicoproteínas associadas a 
carboidratos e são divididas em 
regiões. 
• Calda citoplasmática: É bem curta. 
• Esses receptores não são capazes de transduzir sinal 
diretamente, eles precisam de proteínas adaptadores. 
• Tanto a cadeia alfa quanto a beta são compostas por 
uma região constante (C) e outra região variável (V). 
 
REGIÃO VARIÁVEL DO TCR 
• Nessa região, na superfície da proteína, ficam as 
porções onde o antígeno é reconhecido, ou seja, a 
interação com o antígeno ocorre na região variável. 
• Essa região, como o próprio nome já diz, varia de 
acordo com cada tipo de linfócito T no indivíduo e 
também entre indivíduos da mesma espécie que são 
geneticamente diferentes. 
• O linfócito T, para reconhecer apropriadamente os 
antígenos, ele precisa de co-receptores. Esses co-
receptores podem ser moléculas CD4 ou CD8 – Isso é o 
que diferencia as duas linhagens de linfócitos T que 
temos em nosso organismo. 
• O TCR é semelhante a porção Fab das imunoglobulinas. 
• Esses receptores não são capazes de reconhecer 
antígenos solúveis ou particulados em sua forma 
inativa, ou seja, esse receptor não é capaz de interagir 
com as proteínas na sua forma natural. 
• Para que ocorra o reconhecimento dessas proteínas é 
necessário que elas estejam em células apresentadoras 
de antígenos, essas células precisam processar esses 
antígenos – seja através da via de MHC de classe I ou 
de MHC de classe I. 
• Os linfócitos TCD8 reconhecem os antígenos 
apresentados por MHC de classe I e os linfócitos TCD4 
reconhecem os apresentados por MHC de classe II. 
• Então para o antígeno ser reconhecido ele precisa ser 
apresentado por uma célula apresentadora em um 
contexto de MHC. 
DIVERSIDADE 
 
• Uma das principais características dos receptores de 
linfócitos T é a diversidade. 
• Acredita-se que exista mais variedade dos receptores 
de linfócitos do que existam peptídeos naturalmente 
formados pelos aa. O que significa, teoricamente, que 
 
Imunidade adquirida 
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temos mais linfócito do que antígeno para ser 
reconhecido pelos linfócitos. 
• Essa diversidade é o que permite que a gente se 
adapte as mais variadas situações de resposta imune. 
Nós formamos mais linfócitos durante a vida do que o 
necessário para os estímulos que iremos ser 
submetidos. Isso garante que sempre que a gente 
entre em contato com determinado tipo de antígeno 
proteico, haja um linfócito T capaz de reconhecer esse 
antígeno. 
• Como é que nós conseguimos, com as informações 
genéticas que temos atualmente, produzir uma 
variedade tão grande de linfócitos T? Na teoria nós 
não temos genes suficientes para codificar tantas 
proteínas diferentes, como acontece com o TCR e com 
os anticorpos. 
- As células primordiais, inclusive os linfócitos t que ainda 
estão em desenvolvimento possuem no locus gênico que 
codifica para a cadeia alfa e no locus gênico que codifica 
para a cadeia beta um conjunto chamado segmentos 
gênicos de DNA, que são os exons que irão formar o gene 
que codifica para o receptor de linfócito T. A escolha desses 
segmentos é absolutamente aleatória, não há nenhuma 
regra ou regulação que determine qual segmento será 
escolhido, existem mecanismos para que o processo dessa 
escolha seja feita da forma adequada pois qualquer erro 
durante o processo de recombinação (na hora de cortar o 
DNA, juntar as fitas de DNA, formar um gene produtivo) faz 
com que a célula morra. 
PORÇÃO VARIÁVEL DA CADEIA ALFA 
Ex.: Um linfócito T jovem, em desenvolvimento, precisa 
expressar o seu receptor de linfócitos T para poder 
completar esse desenvolvimento e se tornar uma célula 
madura. Com isso, ela tem a disposição no genoma de 70-
80 segmentos V e em torno de 61 segmentos J, além disso, 
aleatoriamente, esta célula pode escolher um dos 
segmentos V e um dos segmentos J para poder formar o 
que chamamos de recombinação VJ. A junção desses dois 
éxons é que irá formar a porção variável da cadeia alfa do. 
• A porção constante da cadeia alfa é dada por um gene 
C que não varia, é igual para todos. 
PORÇÃO VARIÁVEL DA CADEIA BETA 
• Algo semelhante ocorre com a cadeia beta, porém, 
nesse caso, ainda é um pouco mais complexo no 
número de possibilidades. 
• A porção variável da cadeia beta é formada por três 
segmentos gênicos: o segmento V, o segmento D e o 
segmento J. São aproximadamente 2 segmentos D, 14 
segmentos J e 52 segmentos V, disponíveis para formar 
o que chamamos de recombinação VDJ. 
• Recombinação VDJ: responsável pela formação do 
gene que irá codificar para a porção variável da cadeia 
beta. 
• A porção constante é formada pelos genes constantes 
C que não fazem um tipo de variação. 
 
• DNA germinativo: É o DNA somático que está presente 
em todas as células. 
• Quando eles começam a fazer o reconhecimento, irão 
rearranjar o DNA. Uma vez feita, não tem volta, pois é 
uma modificação no DNA da célula. 
• Quando o gene está completo na cadeia alfa e na 
cadeia beta, as proteínas são formadas: a porção 
variável da cadeia alfa, a porção variável da cadeia beta 
e as porções constantes das duas cadeias. 
 
DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS T 
 
• A hematopoese é iniciada com uma célula tronco 
hematopoiética – que é capaz de dar origem a todas as 
outras células do sangue e todas as células 
hematopoiéticas do sistema imune. 
• As duas principais linhagens que existem durante a 
hematopoese é a linhagem mieloide (derivada do 
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progenitor mieloide comum) e a linhagem linfoide 
(derivada do progenitor linfoide comum). 
• O progenitor linfoide comum vai dar origem aos dois 
tipos de linfócitos do sistema imune adaptativo, os 
linfócitos B e os linfócitos T. 
• Esse progenitor linfoide comum, quando estimulado 
pelos fatores de crescimento necessário para o 
desenvolvimento de linfócitos T, ele se transforma em 
uma célula chamada de pré-T. 
• Pré-T: é uma célula que está comprometida com o 
desenvolvimento de linfócitos T, essa célula não é 
capaz de se manter na medula óssea. 
• O linfócito T é a única célula hematopoiética que 
precisa ir para um outro órgão para completar o seu 
desenvolvimento, esse órgão é o TIMO. 
 
DESENVOLVIMENTO INTRA-TÍMICO 
• Lembrando que os dois órgãos linfoides primários, que 
são os órgãos responsáveis pela formação e produção 
das células do sistema imune são: a medula óssea e o 
timo. 
• O timo é um órgão linfoide primário único e 
exclusivamente porque ele é o órgão responsável pela 
formação dos linfócitos T. 
• Durante o desenvolvimento intra-tímico são formadas 
as duas linhagens: linfócitos TCD4 e TCD8 – ambas 
possuem receptor TCR αβ. 
• A progressão do desenvolvimento do linfócito T no 
timo, depende da expressão correta dos seusreceptores de superfície, que são: o TCR (t-cell 
receptor) e as moléculas CD4 e CD8, no timo. Ou seja, a 
recombinação VJ e VCDJ precisam ser feitas 
corretamente para que o linfócito consiga progredir 
com seu desenvolvimento intra-tímico. 
• O timo é dividido em 4 regiões: região subcapsular 
(logo abaixo da capsula), córtex (logo atrás da região 
subcapsular), junção córtico-medular (junção entre o 
córtex e a medula), medula (centro do órgão). 
• Todo órgão linfoide precisa manter a estrutura 
histológica pois as células do sistema imune que estão 
nesse órgão precisam ser estimuladas dentro desse 
órgão em regiões específicas. 
• O pré-T perde a capacidade de ficar na medula, cai na 
corrente sanguínea e quando ele passa por vênulas 
associadas ao timo, ele é estimulado a fazer diapedese 
e é atraído para dentro do órgão. 
• Uma vez dentro do timo, o pré-T passa a se chamar 
timócito. 
• Timócito: começa uma caminhada específica. 
• As vênulas intra-tímicas estão na região medular do 
timo, e a célula pré-T ao entrar no timo ela começa a 
migrar de região em região, cruzando a região córtico-
medular, córtex e chegando na região subcapsular. 
• Ao longo desse processo ela prolifera, e quando chega 
na região subcapsular ela começa a a migração na 
direção oposta, ou seja, voltando em direção a medula. 
• Ao conseguir voltar para a medula sem morrer, ela 
completa o seu desenvolvimento e mais uma vez cai na 
corrente sanguínea como linfócito T maduro. 
• Ao longo desse processo esses timócitos criam uma 
nomenclatura. 
 
FASE DUPLO-NEGATIVA 
• Num primeiro momento, esses timócitos vão ser 
chamados de timócitos duplo-negativos. 
• Os timócitos duplo-negativos não possuem a expressão 
nem de CD4 e nem de CD8 ao longo das 4 fases desse 
timócito (DN1, DN2, DN3 e DN4). 
• Logo quando o pré-T entra na medula, ele já entra 
como timócito duplo-negativo (DN1). 
• Ao chegar no córtex DN1 vira DN2 e na região 
subcapsular DN2 vira DN3. 
• Ao voltar para o córtex, depois de passar pela região 
subcapsular ele vira DN4. 
FASE DUPLO-POSITIVA 
• Nessa fase as células possuem a expressão tanto de 
CD4 quanto de CD8. 
• Esses timócitos duplo-positivos ficam na região 
córtico-medular. 
ETAPA SIMPLES-POSITIVA 
• É a fase em que será definido se o linfócito vai 
expressar exclusivamente CD4 ou CD8. 
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• Os linfócitos T maduros expressão um ou outro, não 
expressam as duas moléculas ao mesmo tempo. 
• No retorno a medula será definido se vai ser CD4+8- ou 
CD8+4-, que nada mais é o linfócito TCD4 ou linfócito 
TCD8. 
IPC: Por que os timócitos, ao longo desse processo, 
conseguem fazer a recombinação VDJ? 
• Todas as células do nosso corpo possuem os 
segmentos VDJ, porém somente os timócitos são 
capazes de recombinar esses segmentos para poder 
fazer os genes VDJ (β) e VJ (α). 
• Essa recombinação ocorre por conta da expressão de 
duas enzimas que são linfoespecíficas, ou seja, 
enzimas que são expressas exclusivamente pelos 
linfócitos T. Essas enzimas são chamadas de: 
recombinases linfo-específicas (RAG-1 e RAG-2). 
• RAG-1 e RAG-2 são enzimas capazes de reconhecer os 
seguimentos VDJ e VJ e realizar a recombinação 
aleatória para produzir o gene correto. 
• Essas enzimas só são expressas nessas células, em 
dois momentos: entre a fase DN2 e DN3 – primeira 
leva de recombinação, associada a produção da cadeia 
β. Entre a fase DN4 e duplo-positiva – quando ocorre a 
recombinação para formação da cadeia α. 
• Nesses dois momentos, ao expressarem RAD-1 e RAD-2 
e fazerem a recombinação correta, a célula expressa o 
TCR. O TCR é expresso no final da fase duplo-positiva. 
PASSO A PASSO DO DESENVOLVIMENTO DOS 
TIMÓCITOS 
 
 
FASE DN1 
• É a fase em que o timócito inicia o processo, quando 
chega na medula do timo. 
• Ele não possui a expressão de CD4 e CD8, pois está na 
fase duplo-negativo. 
• Não possui expressão do TCR pois ele ainda tem os 
segmentos gênicos na sua conformação normal como 
todas as células do organismo. 
• Ainda não ocorreu a recombinação gênica da cadeia 
VDJ e VJ. 
• A célula progride no processo de migração dentro do 
timo, da medula começa a migrar em direção ao 
córtex. 
FASE DN2/DN3 
• É quando começa a expressão de RAG-1 e RAG-2. 
• Essa expressão permite o início do rearranjo para a 
cadeia β, primeiramente Dβ-Jβ, dessa forma ocorre a 
recombinação, ainda na fase DN2. 
• Na fase DN3 ocorre o término desse rearranjo com a 
recombinação Vβ-DJβ. 
• A partir disso, no locus gênico da cadeia beta não mais 
está o DNA na sua forma germinativa, ele encontra-se 
rearranjado, formando o gene que dá origem a cadeia 
β. 
• Com o gene rearranjado, ou seja, pronto, a célula pode 
começar a transcrição e tradução do RNA mensageiro e 
vai expressar a cadeia β ainda no citoplasma 
(intracelular). 
FASE DN4 
• Nessa fase ocorre a checagem celular do 
funcionamento da cadeia β, para isso a célula precisa 
expressar todos os componentes do TCR, já que a 
cadeia β é uma estrutura que forma o TCR. 
• Dessa forma, é expresso um conjunto de proteínas que 
são comumente chamadas de pré-TCR, não é o TCR 
completo, mas é o mais próximo possível que a célula 
consegue chegar do TCR naquele momento, com a 
expressão ao mesmo tempo de CD4, CD8, CD3 e uma 
outra proteína chamada de pTα – é uma proteína que 
tem homologia estrutural com a cadeia α porém o 
gene que codifica essa proteína não é capaz de ser 
recombinado e ela não reconhece antígeno. 
• Isso permite que a cadeia β se estabilize na membrana 
caso ela seja funcional. 
• A expressão do pré-TCR na fase DN4 tem uma série de 
funções, a primeira é garantir que a cadeia β produzida 
na fase DN2 e DN3 seja funcional. A segunda função é 
fazer com que esse timócito automaticamente passe 
para a fase duplo-positiva. 
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• CD3 é um conjunto de proteínas que são capazes de 
transduzir o sinal recebido pelo TCR, o TCR em si não é 
capaz de transduzir o sinal, essas proteínas acessórias 
fazem a função. 
• A expressão do pré-TCR permite que a célula comece a 
expressar RAG-1 e RAG-2 novamente. 
FASE DN4 A DUPLO-POSITIVA 
 
• Nessa fase a célula expressa CD4 e CD8. 
• Expressando RAG-1 e RAG-2 novamente a célula inicia 
novamente o processo de recombinação, agora a etapa 
Vα-Jα. 
• A recombinação VJ da cadeia α, essa recombinação 
pode ser feita várias vezes até que a célula consiga 
fazer uma cadeia α funcional. 
• Ao contrário do que acontece na cadeia β, os 
segmentos J são subsequentes aos segmentos V. 
• Toda vez que ocorrer essa recombinação, tudo o que 
estiver no meio é perdido. 
• Quando a cadeia α funcional é formada, ela se junta a 
cadeia β e a cadeia pTα é deslocada, dessa forma a 
cadeia α toma o lugar da cadeia pTα e origina o TCR. 
• No final da fase duplo-positiva o TCR está 
completamente formado e é absolutamente capaz de 
reconhecer algum tipo de antígeno. 
• O timócito duplo-positivo é uma célula perigosa para o 
nosso organismo, pois o processo de recombinação 
gênica que gera as recombinações variáveis desse 
receptor, que são as porções que reconhecem 
antígenos, é totalmente aleatório. Isso significa que 
esse receptor recém-formado na célula duplo-positiva 
pode reconhecer “na teoria” qualquer tipo de 
peptídeo, inclusive os nossos. Então, os peptídeos que 
são continuamente apresentados pelas nossas células 
via classe II e classe I. Esse timócito duplo-positivo é 
potencialmente capaz de reconhecer qualquer tipo de 
antígeno das nossas células. 
• Por esse motivo, essa célula duplo-positiva precisa 
passar por um processo de seleção intra-tímica. 
SELEÇÃO INTRA-TÍMICA 
• Antes de sair do timo e ir para a corrente sanguínea e 
outros tecidos, a célula será selecionada. 
• Existem dois processos de seleção em que os timócitos 
passam antesde saírem do timo: a seleção positiva e a 
seleção negativa. 
• Seleção positiva: vai ser definido se o TCR é funcional. 
• Seleção negativa: vai ser definido se esse linfócito é 
auto-reativo, ou seja, se ele é capaz de reconhecer e 
ser ativado por antígenos do nosso próprio corpo. 
• O processo de seleção ocorre em dois momentos: no 
córtex durante a fase duplo-positiva em que ocorre a 
seleção positiva e na região medular em que ocorre a 
seleção negativa. 
 
SELEÇÃO POSITIVA 
• Na seleção positiva a gente vai selecionar os timócitos 
que são capazes de interagir com antígenos, ocorre na 
fase duplo-positiva. 
• Para isso, as células epiteliais corticais do timo vão ser 
responsáveis por apresentar complexos MHC:peptídeo 
para seleção positiva. 
• As moléculas de MHC de classe I e II são as 
responsáveis por apresentar peptídeos para linfócitos T 
serem capazes de reconhecer esses peptídeos – o 
linfócito T não é capaz de reconhecer o peptídeo 
solúvel, somente são capazes de reconhecer antígenos 
apresentados no contexto de MHC por células 
apresentadoras. 
• Quando o timócito entra em fase duplo-positiva e 
expressa o TCR, para sobreviver, ele precisa interagir e 
reconhecer algum complexo MHC:peptídeo na célula 
epitelial do córtex do timo. 
• O timócito duplo-positivo é capaz de reconhecer tanto 
MHC de classe I quanto MHC de classe II pois ele possui 
CD4 e CD8. 
• Sem o sinal positivo de reconhecimento do antígeno as 
células morrem na seleção positiva. 
• As células epiteliais corticais do timo apresentam 
antígenos próprios para sem reconhecidos pelos 
timócitos duplo-positivos. 
• O linfócito T reconhece o conjunto MHC:peptídeo, ele 
não é capaz de interagir com o MHC sozinho e nem 
com o peptídeo sozinho. 
• Na seleção positiva também é definido se o timócito 
será CD4 ou CD8. Esse processo depende do MHC que 
será responsável pela seleção da célula, ou seja, se ele 
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conseguir reconhecer algum MHC apresentando 
peptídeo, ele irá sobreviver. 
 
• Se o MHC for de classe I ele irá se transformar em um 
timócito CD8. 
• Se o MHC for de classe II ele irá se transformar em um 
timócito CD4. 
• A seleção positiva define a restrição ao MHC. 
• Restrição ao MHC: os nossos 
linfócitos T só vão funcionar 
contra o nosso próprio MHC 
(do indivíduo), por isso é tão 
difícil realizar terapia celular 
com linfócitos T. Então, se 
pegar um linfócito T e 
transferir para outro 
indivíduo para tratar um 
vírus, por exemplo, não vai 
adiantar pois o linfócito não 
reconhece o MHC de outra 
pessoa. Nesse caso, o TCR 
reconhece o peptídeo, mas não reconhece o MHC, 
então vai ser capaz de produzir resposta imune contra 
o agente. 
• Todos os timócitos duplo-positivos, para sobreviver, 
precisam ter o TCR que reconheça as moléculas de 
MHC que a célula epitelial do córtex do timo 
apresenta. 
• Na seleção positiva entre 30 e 70% dos timócitos na 
fase DN4 morrem por não conseguirem expressar 
receptores capazes de reconhecer o MHC. 
• Cada um de nós temos o MHC particular, é quase 
impossível encontrar alguém com os MHC idênticos ou 
muito próximos. Nós precisamos que todos os nossos 
linfócitos passem por esse processo de seleção 
positiva. 
• De acordo com o MHC de cada um, nós iremos gerar 
um repertório de linfócitos T que é diferente do de 
outros indivíduos. 
SELEÇÃO NEGATIVA 
• Acontece depois da seleção positiva. 
• 100% dos timócitos produzidos após a seleção positiva 
necessariamente são capazes de reconhecer antígenos 
complexos MHC:peptídeos próprios (são autoreativos). 
• A seleção negativa acontece na medula. 
 
• É responsável por eliminar timócitos que reconhecem 
antígenos próprios expressos no timo. Esse 
reconhecimento precisa levar a ativação do timócito. 
• Nesse caso, o sinal de sobrevivência do timócito é um 
sinal negativo para ativação do timócito em contato 
com antígenos próprios. 
• A célula responsável por apresentar os antígenos para 
os timócitos simples-positivos é a célula dendrítica. 
• As células dendríticas estão presentes na medula do 
timo para estimular timócitos simples-positivos para 
selecionar aqueles que não são ativados. 
• A célula dendrítica é a célula apresentadora de 
antígeno profissional, pois ela é a célula apresentadora 
do nosso organismo mais competente em estimular 
um linfócito T vigem (que nunca foi ativado antes), e é 
justamente isso que ocorre no timo. 
• A célula dendrítica interage com o timócito 
(necessariamente) e ao interagir com essa célula capaz 
de ativá-lo. Se nessa interação o timócito simples-
positivo reconhecer o antígeno apresentado pela célula 
dendrítica, a ponto de ser ativado, ele morre. 
• Se o timócito reconhecer o antígeno na célula 
dendrítica e não for ativado, ele sobrevive e completa 
sua diferenciação se transformando no linfócito T 
maduro (virgem). 
LINFÓCITO T EFETOR 
• É o linfócito T capaz de efetuar uma resposta imune. 
LINFÓCITO T CD8 EFETOR 
• É chamado de linfócito T citotóxico (CTL). Sua função é 
identificar e matar outras células do nosso corpo, por 
exemplo quando uma célula está infectada por um 
vírus ou outros patógenos intracelulares. 
• Todo e qualquer patógeno que consiga se estabelecer 
no citoplasma (não em vesícula) de uma célula, seja 
em todo o processo de infecção ou em alguns 
momentos, essa célula pode apresentar antígenos 
desse patógeno via MHC de classe I permitindo a 
eliminação da célula por um linfócito T citotóxico. 
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LINFÓCITO T CD4 EFETOR 
• É chamado de linfócito T auxiliar (TH). 
• Existem vários tipos de linfócitos T auxiliares. 
• A função dos linfócitos T auxiliares varia de acordo com 
o tipo de linfócito T auxiliar. 
• Linfócito TH1: são importantes para ativar macrófagos 
infectados por patógenos que são intra-vesiculares. 
• Linfócitos TH2: são extremamente importantes no 
combate a infecções por helmintos. 
• Linfócitos TH17: importantes para combater infecções 
por patógenos extracelulares – bactérias, protozoários 
e fungos que sobrevivem no líquido intersticial, 
cavidades etc. 
• Linfócitos T reguladores (Treg): são células capazes de 
suprimir respostas imunes. 
ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
 
CÉLULAS DENDRÍTICAS: APCS PROFISSIONAIS 
 
• A célula dendrítica é uma célula que está nos tecidos 
periféricos como uma célula imatura. 
• Nos tecidos periféricos elas encontram patógenos em 
caso de infecção e são ativadas pelos padrões 
moleculares associados a patógenos. 
• Quando a célula dendrítica imatura é ativada por um 
processo inflamatório, essa célula perde a capacidade 
de ficar no tecido e ganha a expressão de CCR7. 
• O CCR7 é um receptor de quimiocina que permite que 
a célula dendrítica migre para vasos linfáticos e órgãos 
linfoides secundários. 
• A célula dendrítica tem uma função primordial que é 
explicar o que está acontecendo para os linfócitos T. 
• No caminho até o órgão linfoide secundário, a célula 
dendrítica ganha algumas características. 
• Durante o processo de migração, a célula dendrítica é 
capaz de aumentar a expressão de MHC classe I e II, e 
expressa necessariamente uma molécula chamada B7. 
• No órgão linfoide ela vira célula dendrítica madura pois 
está expressando B7 constitutivamente. 
• Esses processos fazem com que a célula dendrítica 
madura seja capaz de ativar um linfócito T virgem e 
outros tipos também. 
• As células dendríticas maduras são as únicas células 
que constitutivamente e profissionalmente são capazes 
de ativar um linfócito T virgem. 
• B7 é reconhecida pelo CD28 - um receptor do linfócito 
T. 
SINAIS DE ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T 
• Independente se é linfócito T CD4 ou CD8, para que o 
linfócito T consiga ser ativado, ele precisa de no 
mínimo dois sinais, chamados de primeiro e segundo 
sinais. 
 
PRIMEIROSINAL 
• Também chamado de sinal de ativação. 
• Ele consiste no antígeno, que é o MHC:peptídeo. 
• Se for MHC classe II será um sinal para CD4 e se for 
MHC classe I será para CD8. 
• Qualquer linfócito T, em qualquer situação da vida, só 
exerce algum tipo de função se receber o primeiro 
sinal – seja o linfócito T virgem, efetor ou de memória. 
SEGUNDO SINAL 
• É o sinal derivado das moléculas da família B7: B7.1 e 
B7.2 (também chamadas de CD80 e CD86). 
• Também chamado de sinal de sobrevivência. 
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• É bem mais específico para linfócitos T virgens. 
• Para um linfócito T virgem ser ativado ele precisa 
necessariamente de dois sinais: o de ativação e o de 
sobrevivência. 
• O sinal de ativação, recebido pelo TCR, é 
extremamente estressante para a célula pois 
acontecem muitas coisas na célula. Por isso, o linfócito 
T virgem precisa receber o segundo sinal, que regula 
uma série de vias anti-apoptóticas que protegem a 
célula da morte por apoptose, também ativa vias de 
proliferação importantes para a célula entrar em ciclo 
celular etc. 
TERCEIRO SINAL 
• Também chamado de sinal de diferenciação. 
• Esse sinal é fundamental para linfócitos T CD4 e 
opcional para linfócitos T CD8. 
• Linfócitos T CD4 para completarem a sua ativação 
precisam do primeiro, segundo e terceiro sinal. 
• Linfócitos T CD8, para completarem a sua ativação 
precisam apenas dos dois primeiros sinais, podem 
receber o sinal de diferenciação, mas não é 
obrigatório. 
 
• O sinal de ativação são as citocinas que a célula 
dendrítica está produzindo no momento da ativação do 
linfócito T. 
• As citocinas que são induzidas nesse tecido (em que 
está apresentando antígeno) estimulam as células 
dendríticas a produzirem citocinas do mesmo tipo. 
• Quando uma célula apresentadora qualquer, que 
expressa B7 interage com o linfócito T e essa célula 
apresentadora não tem o MHC:peptídeo específico 
para o linfócito T, não ocorre efeito nenhum na célula 
T. 
• Quando acontece de uma célula tecidual qualquer 
expressa uma molécula de MHC que apresente um 
peptídeo, pode ser reconhecida pelo linfócito T. Só que 
as células do nosso tecido em geral não têm B7 
(somente células dendríticas, linfócito B em situação de 
suprir a estimulação e o macrófago). 
• Quando o linfócito recebe o sinal de inflamação sem 
receber o sinal de sobrevivência: ocorre deleção do 
linfócito T ou inativação perpétua (anergia). 
LINFÓCITOS T ATIVADOS 
 
• IL-2: Citocina chave no processo de ativação de 
linfócitos T. 
• Uma das principais diferenças entre um linfócito T 
virgem e um linfócito T ativado é a expressão do 
receptor de alta afinidade pela IL-2. 
• Os linfócitos T virgens expressam o receptor com 
afinidade moderada pela IL-2, é um receptor formado 
por duas cadeias: γ e β. 
• Quando o linfócito T é ativado ele expressa a cadeia α 
do receptor de IL-2 para completar o receptor 
trimérico, que é um receptor de alta afinidade pelo IL-
2. 
SINAIS ENVIADOS POR APCS 
 
• Quando o linfócito T recebe o primeiro e o segundo 
sinais, esses dois sinais juntos induzem a produção de 
IL-2. 
Mecanismos – IMUNO BLOCO 2 – Lara Fernandes – AULA 6 
 
• Os dois sinais induzem a produção de 3 fatores de 
transcrição que vão se ligar ao promotor do gene de IL-
2 ativando a transcrição desse gene. São esses fatores: 
NFAT, NFkB e AP-1. 
EXPANSÃO CLONAL 
• É a capacidade que linfócitos T ativados tem de 
proliferar agressivamente. 
• Isso ocorre pois para um dado peptídeo, terá em torno 
de 100 a 300 linfócitos no organismo capazes de 
reconhecer esse peptídeo. Esse número é muito 
pequeno para controlar uma infecção, então quando 
um desses linfócitos consegue ser ativado, ele prolifera 
agressivamente para que chegue a alguns milhares ou 
milhões de linfócitos T que tenham aquela mesma 
especificidade – por isso clonal. 
• Quem promove isso é a IL-2, ela é um mitógeno para 
linfócitos T. Um linfócito T estimulado pela IL-2 
prolifera sem parar, nunca entra em G0. 
• Só pode entrar em expansão clonal o linfócito T que 
recebeu o primeiro e o segundo sinais. 
• As células que não têm a mesma especificidade não 
podem competir pelo espaço com esse linfócito T. 
REGULAÇÃO DA EXPANSÃO CLONAL 
• Depende tanto da regulação da IL-2 quanto da 
expressão do receptor completo para IL-2. 
• Quando o linfócito T recebe o primeiro e o segundo 
sinais, ele começa a produzir e secretar IL-2. 
• Além da produção da IL-2, o primeiro e o segundo 
sinais também induzem a expressão do gene para 
cadeia α do receptor de IL-2 (IL-2Rα ou CD25). 
• A célula expressa um receptor de alta afinidade para IL-
2, permitindo que essa célula consuma a própria IL-2 
que ela está produzindo. 
• Só as células que recebem o primeiro e o segundo 
sinais que são capazes de produzir IL-2. 
• Só a célula que recebe o primeiro e o segundo sinais é 
capaz de expressar o receptor de alta afinidade para o 
IL-2. 
• O linfócito T que não está ativado possui o receptor de 
atividade moderada para IL-2, então mesmo que 
alguma IL-2 escape e difunda pelo líquido que banha o 
órgão, os linfócitos que não têm o receptor de alta 
afinidade perdem a competição com o linfócito T ativo. 
• Esse é o principal exemplo do sistema imune de ação 
autócrina de uma citocina, a IL-2 age 
preferencialmente nos linfócitos que a produzem. Isso 
acontece pois só o linfócito que produz a IL-2 tem o 
receptor de alta afinidade para o IL-2. 
ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS T CD8 
 
• Primeira etapa: é a ativação, processo de recebimento 
dos sinais necessários da célula apresentadora para o 
linfócito T virgem. 
• Linfócito T CD8: só precisa do primeiro e do segundo 
sinais. 
• O primeiro sinal é o MHC:peptídeo derivado de um 
antígeno citoplasmático qualquer. 
• A célula apresentadora precisa ter um segundo sinal, a 
molécula B7 só é expressa em células dendríticas 
maduras, então a célula apresentadora 
necessariamente precisa ter sido ativada em contexto 
inflamatório. 
• Ao receber o primeiro e o segundo sinais o linfócito T 
CD8 ainda dentro do órgão linfoide secundário começa 
a expressar IL-2 e o seu receptor completo, utilizando 
de forma autócrina a IL-2 para proliferar. 
• Durante o processo de proliferação o linfócito passa 
pelo processo de diferenciação, após esse processo ser 
finalizado, vai gerar linfócitos T CD8 efetores (linfócito 
T citotóxico). 
• Linfócito T citotóxico: tem como função matar células 
infectadas ou tumorais. O pré-requisito para que ele 
consiga fazer isso é o primeiro sinal, ou seja, o 
MHC:peptídeo. 
• Esse MHC:peptídeo que vai ser reconhecido como 
primeiro sinal pelo linfócito T CD8 e permite que ele 
mate essa célula, tem que ser exatamente idêntico ao 
MHC:peptídeo que foi utilizado pela célula dendrítica 
para ativar o linfócito T CD8 virgem. 
• Ao chegar no local inflamado, ele não irá agir 
indiscriminadamente (como acontece na imunidade 
inata), ele só vai atuar onde ele reconhecer o mesmo 
MHC:peptídeo que foi apresentado pela célula 
dendrítica no momento da ativação do linfócito. 
• Se o linfócito T CD8 reconhecer o MHC:peptídeo, a 
célula morre. 
CÉLULAS CD8 NECESSITAM DA AJUDA DE 
CÉLULAS CD4 
• O terceiro sinal não é fundamental para linfócitos T 
CD8, porém, se tiver esse sinal, o linfócito é capaz de 
aumentar o número de células que ele é capaz de 
matar. Melhora a eficiência em termos quantitativos. 
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• Um dos processos que podem gerar linfócitos T CD8 
mais eficientes é quando o linfócito T CD8 recebe a 
ajuda de linfócitos T CD4. 
• O linfócito T auxiliar serve justamente para auxiliar 
outras células, e uma dessas células é a CD8. 
• Esse processo normalmente acontece com o auxílio de 
uma célula dendrítica. No órgão linfoide secundário, 
quando a célula dendrítica estimulalinfócitos T virgens, 
ela pode estimular ao mesmo tempo o linfócito T CD4 
e o linfócito T CD8 pois expressa tanto MHC de classe I 
quanto MHC de classe II. 
• Isso ocorre mediado por uma célula dendrítica pois o 
linfócito T CD4 não é capaz de interagir diretamente 
com o linfócito T CD8 pois ele não possui receptor de 
MHC de classe II. Portanto, a célula dendrítica promove 
a aproximação entre essas células. 
• A aproximação pode fazer 
com que citocinas 
produzidas pelo linfócito T 
CD4 possam estimular o 
linfócito T CD8. Isso pode 
ocorrer com a própria IL-2 e 
pode acontecer com o 
interferon γ, estimulando o 
linfócito T CD8 a aumentar 
sua capacidade citotóxica. 
 
TCD8 E SINAPSE IMUNOLÓGICA 
• O linfócito T CD8 só é capaz de matar uma célula caso 
essa célula apresente a molécula de MHC:peptídeo 
específica com a qual esse linfócito T CD8 reconhece – 
o mesmo que a célula dendrítica usou para estimular a 
maturação do linfócito T CD8. 
• A interação inicial do linfócito T CD8 com um alvo é 
feita por moléculas de adesão não específicas 
(normalmente LFA-1 e ICAM). 
COMO O LINFÓCITO T CD8 MATA AS CÉLULAS? 
GRÂNULOS CITOTÓXICOS 
• O processo de diferenciação do linfócito T CD8 nada 
mais é do que a aquisição da capacidade de produzir os 
grânulos citotóxicos. 
• A diferença do linfócito T 
CD8 virgem no processo 
de ativação e o linfócito T 
CD8 no final desse 
processo, é que o linfócito 
citotóxico tem os 
grânulos citotóxicos. 
• Esses grânulos estão 
dispersos no citoplasma. 
• Quando o linfócito T CD8 
faz a sinapse imunológica, 
os grânulos que estavam 
no citoplasma migram 
para a região da sinapse 
imunológica. 
• Com isso, o linfócito 
citotóxico libera os 
grânulos no sítio de contato próximo a célula alvo. 
• O linfócito T CD8 não mata as células que estão no 
entorno dele como acontece com o mastócito. Ele só 
vai liberar os grânulos na região da sinapse, que é a 
região que ele tem contato íntimo com a célula alvo. 
O QUE TEM NOS GRÂNULOS CITOTÓXICOS? 
• Algumas citocinas. 
• Moléculas citotóxicas efetoras: 
- Perforina: proteína capaz de formar canais proteicos na 
membrana que permitem a passagem de determinadas 
proteínas. 
- Granzimas e granulizinas: possuem a função de induzir a 
morte por apoptose. A granulizina é mais comumente 
produzida em humanos. 
 
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PROCESSO DE INDUÇÃO DE MORTE POR CD8 
• A célula CD8 com os grânulos citotóxicos contendo 
granzimas, perforinas e granulizinas, quando ocorre a 
sinapse imunológica, o linfócito citotóxico libera o 
conteúdo dos grânulos citotóxicos. 
• A célula infectada recebe esse conteúdo dos grânulos e 
por conta da ação das perforinas, esse complexo 
proteico (dos grânulos) é capaz de entrar na célula. 
• Com isso, as granzimas e granulizinas vão chegar no 
citoplasma e induzir a apoptose. 
• Essa indução da apoptose acontece principalmente por 
conta da caspase 3. 
• A granzima (ou granulizina) ao chegar no citoplasma da 
célula infectada é capaz de ativar a caspase 3 e as 
enzimas pró-apoptóticas da família BCL-2, 
principalmente BID, mas também BAD, BAX e NOX. 
• Então, a granzima (ou granulizina) é capaz de ativar a 
apoptose via mitocondrial – pois induz a ativação das 
proteínas pró-apoptóticas, o que gera liberação do 
citocromo c e incapacidade de geração de energia pela 
célula. 
• Ao ativar a caspase 3, ela ativa as DNAses (CAD) 
gerando degradação oligonutricional do DNA, que é 
uma característica da apoptose e a impossibilidade de 
transcrição gênica na célula. 
 
MANUTENÇÃO DA ATIVIDADE CITOTÓXICA POR 
LINFÓCITOS T CD8 
 
• O linfócito T citotóxico vai matando as células em 
sequência, ou seja, interage com a primeira e enquanto 
a célula está morrendo ele já vai para a próxima. 
• Esse processo de indução de morte celular vai 
depender da qualidade da ativação do linfócito T CD8. 
• Se ele for ativado só pelo primeiro e o segundo sinal 
fraco, indica uma baixa inflamação, ele mata um 
número “x” de células. 
• Se a estimulação via segundo sinal for maior, ele irá 
matar mais células pois irá se manter vivo por mais 
tempo. 
• Se ainda, ele receber o auxílio da célula T CD4 e o 
terceiro sinal, irá manter a atividade citotóxica dele por 
mais tempo. 
LINFÓCITOS T CD4 EFETORES 
 
• Os linfócitos T CD4 efetores são chamados de linfócitos 
T auxiliares. 
• Possuem como função, auxiliar outras células do 
sistema imune a exercerem as suas funções de forma 
mais eficiente. 
• Cada linfócito T CD4 tem uma forma específica e 
individual de auxiliar outras células do sistema imune, 
que são células extremamente capazes de ativar 
macrófagos. 
• Os macrófagos são células fagocíticas profissionais que 
comumente fagocitam patógenos (bactérias, fungos, 
protozoários). 
• Alguns dos patógenos fagocitados pelos macrófagos 
acabam sobrevivendo dentro do macrófago pois são 
patógenos intracelulares vesiculares, - proliferam no 
interior de vesículas. 
• Linfócito TH1: é capaz de reconhecer quando o 
macrófago está infectado pois o macrófago irá 
apresentar antígenos via MHC de classe II, e assim ele 
ativa o macrófago para matar esse patógeno 
intracelular. É fundamental, por exemplo, para 
combater tuberculose, leishmaniose, toxoplasmose 
etc. 
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• Linfócito TH2: são extremamente importantes para o 
combate de infecções por helmintos. Além disso, 
também são linfócitos T que estimulam a produção de 
anticorpos. 
• Linfócitos TH17: são capazes de estimular 
principalmente neutrófilos, assim como células 
epiteliais. Por estimular neutrófilos, estão muito 
envolvidos com a resposta contra patógenos 
extracelulares. 
• Linfócitos T reguladores: são capazes de inibir o 
sistema imune, tanto inibir as células apresentadoras 
de antígeno como inibir os linfócitos T CD4 e T CD8. 
3º SINAL: INDISPENSÁVEL PARA A DIFERENCIAÇÃO 
DOS LINFÓCITOS T CD4. 
 
• O terceiro sinal para os linfócitos T CD4 é 
indispensável. 
• O linfócito T CD8 possui uma diferenciação linear (era 
efetor e se transforma em citotóxico), com o linfócito T 
CD4 é diferente. 
• O linfócito T CD4, de uma célula virgem, pode dar 
origem a vários linfócitos auxiliares (TH1, TH2, TH17, T 
regulador etc.). Com isso, ele precisa de uma 
orientação para poder dar origem ao linfócito mais 
eficiente pois cada um vai ter uma função diferente. 
• Quem identifica tipos de infecção é o sistema imune 
inato e não o adaptativo. 
• Quem promove a informação de orientação para o 
linfócito é a célula dendrítica (APC), a partir do terceiro 
sinal, que são citocinas que definem a diferenciação do 
linfócito T DC4. 
• Se a APC, no momento da estimulação via primeiro e 
segundo sinais, estiver produzindo IL-4 o linfócito T 
CD4 virgem será estimulado a se transformar no 
linfócito TH2. 
• Se a APC estiver produzindo IL-12 o linfócito T CD4 
virgem será estimulado a se transformar no linfócito 
TH1. 
• Se a APC estiver produzindo TGF-β, IL-23 e IL-6, será 
induzido a transformação do linfócito T CD4 virgem em 
linfócito TH17. 
• Se a APC estiver produzindo TGF-β, será gerado o 
linfócito T regulador. 
• A citocina estimula um fator de transcrição que vai 
regular a expressão gênica no linfócito T CD4 que irá 
definir o tipo de diferenciação que o linfócito T CD4 vai 
ser submetido. 
PRINCIPAL FUNÇÃO DO LINFÓCITO T CD4 EFETOR 
• A sua principal função é produzir citocinas. 
• As citocinas são a principal forma que o sistema imune 
tem de se comunicar entre si. 
• Os linfócitos T CD4 efetores (auxiliares) tem como 
principal função produzir linfocinas – citocinas 
especificas de linfócitos produzidas pelos linfócitos T, 
que vão ser as citocinas centrais na resposta contra 
diferentes patógenos. 
• Linfócito TH2: produz IL-4. 
• Linfócito TH1: produz INF-γ. 
• Linfócito TH17: produzIL-17. 
• Linfócito T regulador: produz TGF-β. 
EXPRESSÃO DE CD40L 
 
• Os linfócitos T CD4 ativados expressam CD40L. 
• O CD40 é a molécula presente na célula apresentadora 
que reconhece o CD40L na célula T CD4. 
• O primeiro e o segundo sinais estimulam que células 
efetoras CD4 expressem CD40L. 
• Essa expressão é importante para a função da célula T 
CD4. 
• Através do CD40L linfócitos TH1 são capazes de ativar 
macrófagos para matar patógenos intracelulares. 
• O CD40L também é importante para induzir a produção 
de anticorpos. 
LINFÓCITOS TH1 
• Orquestram toda a resposta contra patógenos 
intracelulares vesiculares. 
• Através do INF-γ e de CD40L, eles são capazes de 
estimular macrófagos a destruir patógenos que são 
fagocitados. 
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• Esses linfócitos também são capazes de produzir 
fatores de crescimento – citocinas que promovem a 
hematopoese (IL-3 e GM-CSF) que vão induzir o 
aumento da produção de macrófagos na medula óssea. 
• Então além de ativar macrófagos essas células também 
induzem o aumento da quantidade deles. 
• Os linfócitos TH1 também estimulam a migração dos 
macrófagos para os sítios onde eles são necessários, 
tanto através do aumento do endotélio por ativação da 
diapedese quanto pela produção de quimiocinas que 
atraem os macrófagos induzindo o acúmulo de 
macrófagos nos sítios de infecção. 
 
LINFÓCITOS TH2 
• Orquestram toda a resposta no que diz respeito a 
infecção por helmintos. 
• Através da citocina IL-13 esses linfócitos auxiliares 
induzem o aumento da descamação do endotélio 
intestinal e o aumento da produção de muco, o que 
dificulta que diferentes helmintos consigam 
permanecer aderidos ao epitélio do intestino 
• Através da produção de IL-4 e IL-13 esses linfócitos são 
capazes de induzir o aumento da contração muscular 
da musculatura lisa associada ao intestino. Se há 
aumento da contração da musculatura lisa, aumenta 
também os movimentos peristálticos, então o intestino 
consegue expulsar com mais facilidade o conteúdo 
intestinal. 
• Essas funções em conjunto facilitam a expulsão dos 
helmintos presentes no epitélio intestinal. 
• Os linfócitos TH2 são capazes de promover a produção 
de anticorpos, geralmente IgE que estão envolvidos na 
resposta contra helmintos. 
• Os linfócitos TH2 também promovem a ativação de 
granulócitos que são responsáveis também pela ação 
contra esses patógenos como eosinófilos e mastócitos 
através da produção de IL-5, IL-3 e IL-9. 
• Os eosinófilos (através da ativação de IL-5) vão ser 
ativados e participarão da resposta de combate a esses 
parasitos. 
• Os mastócitos (através da ativação de IL-3 e IL-9) são 
células que produzem histamina e vão proporcionar 
respostas inflamatórias para recrutar células e 
promover o remodelamento da mucosa infectada pelo 
helminto. 
• Os linfócitos T CD4 são na verdade a principal célula do 
sistema imune. São células capazes de regular a 
produção de anticorpos, ativação do linfócito T CD8 e a 
atuação direta na regulação da resposta de 
macrófagos, granulócitos, neutrófilos, eosinófilos, 
mastócitos, promovendo regulação da resposta imune 
como um todo (até a inata). 
 
• Indivíduos que possuem a imunodeficiência adquirida 
(HIV): o HIV promove imunodeficiência severa apenas 
porque ele é capaz de infectar linfócitos T CD4, esses 
linfócitos são destruídos.