Farmacologia na Osteoporose - Farmacologia

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Farmacologia na Osteoporose 
Aula 4 – 27/08/2021 
Farmacologia – Profa. Dra. Taísa Morete. 
Estrutura e composição ósseas 
Osso cortical (80% da massa óssea corporal) 
 Osso compacto que envolve as camadas densas externas dos ossos longos e 
presente nas camadas externas delgadas dos ossos planos. 
Osso trabecular (20% da massa óssea corporal) 
 Pontes de espiculas ósseas que constituem as maiores partes internas do 
esqueleto axial e o interior menos volumoso das diáfises dos ossos longos; 
 É um osso metabolicamente mais ativo do que o osso cortical. Sendo mais 
acometido na osteoporose. 
 
Tecido ósseo: estrutura orgânica ativa. 
Matriz óssea: 
 70% do osso é composto por um mineral ou parte inorgânica, composta 
principalmente por cristais de cálcio: hidroxiapatita – oferecendo rigidez; 
 22% da matriz óssea são um componente orgânico ou osteoide, composta 
principalmente do colágeno tipo I – oferecendo flexibilidade; 
 8% é composta por água. 
Componente celular: 
 Osteócitos – células inativas/quiescentes – recrutam osteoclastos e osteoblastos 
(células metabolicamente ativas); 
 Osteoblastos – formação óssea, levando a síntese de massa óssea – 
medicamento anabólico; 
 Osteoclastos – reabsorção óssea – medicamentos antirreabsortivos. 
Remodelação óssea – troca de osso velho por um novo ocorre a todo o momento. 
 Estabelecer o pico de massa óssea – entre os 20 e 30 anos de idade; 
 Remover o osso danificado (microfraturas); 
 O processo de remodelação óssea é continuo e dinâmico onde há um equilíbrio 
entre reabsorção e formação óssea. 
Predomínio de reabsorção óssea – osso torna-se osteoporótico: baixa massa óssea, 
menos resistente e que aumenta a chance do risco de fraturas. 
 A perda óssea – de 0,5 a 1% por ano – começa por volta dos 35-40 anos de idade 
em ambos os sexos e aumenta até 10 vezes durante a menopausa, nas mulheres, 
e então, gradualmente, estabiliza-se a 1-3% por ano; 
 A perda óssea durante a menopausa se dá pelo aumento da atividade dos 
osteoclastos e afeta principalmente o osso trabecular; 
 A perda óssea posterior, em ambos os sexos, com aumento da idade, se deve à 
diminuição do numero de osteoblastos e afeta principalmente o osso cortical. 
 
Remodelação óssea é um processo de aproximadamente 100 dias. 
Reabsorção – 10 dias. 
 Osteoclastos secretam substâncias ácidas (ex: catepsina K) que vão dissolver e 
digerir a matriz orgânica e o osso mineral velho. 
Reversão 
 Células derivadas de monócitos/macrófagos são recrutadas, formam uma 
superfície de cimento que previne a erosão óssea adicional e preparam a 
superfície para os osteoblastos. 
Formação – 90 dias. 
 Osteoblastos são atraídos para a cavidade de reabsorção e sobre a influência de 
vários fatores (estimuladores do osteoblasto – IGF-1 e TGF-B) hormonais e de 
crescimento, amadurecem para substituir a cavidade de reabsorção por osso 
novo. 
Repouso 
 Quando termina a fase de formação, há um período de repouso até o início de 
um novo ciclo. 
 
Via osteoprotegerina, RANK e RANK-L. 
 O sistema da osteoprogerina, RANK e RANK-L é o principal mecanismo 
envolvido na remodelação óssea; 
 Os osteoblastos e osteoclastos se comunicam tanto extra (via osteoprotegerina, 
RANK e RANK-L) como intracelular para que ocorra um equilíbrio; 
 O osteoblasto produz uma substancia chamada RANK-L, vai se ligar no seu 
receptor (RANK) presente na parede do osteoclasto. Quando se ligam, há uma 
estimulação do osteoclasto, fazendo reabsorção óssea; 
 O osteoblasto produz uma substância (osteoprotegerina) que se liga no 
RANK-L e impede que se ligue no RANK, inibindo a reabsorção óssea e não 
ativando o osteoclasto. 
Minerais ósseos 
Cálcio 
 Concentração de cálcio no fluido extracelular e no plasma necessita ser 
controlada com grande precisão – 99% do cálcio depositado nos ossos. 
 Variações do cálcio sérico leva à ativação das glândulas tireoides e 
paratireoides; 
 Hipocalcemia: aumento da produção do PTH (aumenta a reabsorção de cálcio 
nos rins, aumenta a absorção intestinal e aumenta a produção da vitamina D 
ativa). PTH vai fazer de tudo para aumentar a calcemia; 
 Hiperparatireoidismo causa secundaria a osteoporose: produz PTH em 
excesso. 
Hormônios 
PTH 
 Atua em diferentes tecidos (ósseo, renal, gastrointestinal) para manter a 
calcemia; 
 Paratireoides sensíveis às mudanças na concentração de cálcio; 
 Hipocalcemia: mobiliza o cálcio a partir do osso (osteoclastos), promove 
reabsorção renal do cálcio, estimula a síntese de calcitriol que aumenta a 
absorção intestinal de cálcio e age em sinergia com o PTH na mobilização do 
cálcio ósseo. 
Calcitonina 
 Produzida nas células C da tireoide; 
 Hipercalcemia: reduz a liberação de cálcio ósseo e diminui a reabsorção renal 
de cálcio. 
Glândulas tireoides e paratireoides: sensíveis a calcemia, não ao cálcio no osso. 
Vitamina D 
 Colecalciferol (pele) – calcifediol (fígado - hidroxilação) – calcitriol (rins- 2ª 
hidroxilação – vitamina D ativa); 
 Relacionada à manutenção da calcemia: aumento da absorção de cálcio no 
intestino, mobiliza o cálcio a partir do osso (efeito ósseo complexo) e reduz a 
eliminação renal de cálcio. 
Estrógeno 
 Efeito direto nos ossos; 
 Osteoblastos, osteócitos e osteoclastos possuem receptores de estrógeno. 
A deficiência de estrógeno (hipoestrogenismo): acelera a perda de massa óssea 
após a menopausa 
 Inibe a diferenciação e a atividade osteoblástica e pode causar apoptose 
prematura dos osteoblastos; 
 Reabsorção óssea excessiva, acompanhada por formação óssea inadequada; 
 Sensibiliza o osso para os efeitos do PTH (tirando mais cálcio do osso e 
jogando na corrente sanguínea); 
 Aumenta a excreção renal e reduz a absorção intestinal de cálcio – 
hipocalcemia. 
Glicocorticoides 
 Principal causa de perda de massa óssea; 
 Impedem a diferenciação e a atividade dos osteoblastos: reduzem a formação 
óssea, gerando perda de massa óssea; 
 Podem estimular a ação dos osteoclastos: predominância da reabsorção à 
formação óssea, gerando perda de massa óssea. 
Tiroxina (T4) 
 Estimula os osteoclastos: aumento da reabsorção óssea. 
Osteoporose 
Distúrbio multifatorial e progressivo 
 Caracterizada por redução da massa óssea; 
 Deterioração da microarquitetura das trabéculas ósseas: aumento do risco de 
fraturas. 
“Doença silenciosa” 
 Evolui sem sintomas até ocorrência de uma fratura. 
Enfermidade do esqueleto de maior incidência mundial 
 Tem grande impacto na saúde pública; 
 Elevada morbimortalidade; 
 Alto custo econômico. 
Diagnóstico 
 Feito pela densitometria óssea. 
 Toda mulher > 65 anos e homem > 70 anos independente de fatores de risco 
devem realizar densitometria óssea. 
Sítios de avaliação 
 L1-L4 (osso trabecular); 
 CF – colo femoral; 
 FPT – fêmur proximal total; 
 Rádio não dominante 33% (sítio periférico). 
CMO: aparelho mede o CMO (conteúdo mineral ósseo) – expresso em gramas; 
DMO: calcula a DMO (densidade mineral óssea) – g/cm2; 
Scores: comparado com resultados disponíveis no banco de dados do aparelho; 
fornecidos scores que situam a massa óssea daquele indivíduo em relação à população 
de adulto jovem e à população de mesma faixa etária. 
 
T-score 
 Mulheres na pós-menopausa; 
 Homens > ou = 50 anos. 
Z-score 
 Mulheres na pré-menopausa; 
 Homens < 50 anos; 
 Crianças e adolescentes. 
OMS: osteoporose é o paciente que tem T-score menor ou igual a 2,5. 
Prevenção e abordagem não farmacológica 
 Ingesta adequada de cálcio; 
 Exercícios físicos; 
 Exposição solar. 
Controle dos fatores de risco 
 Tabagismo, álcool e cafeína. 
Evitar medicamentos que interfiram com o metabolismo ósseo 
 Corticoides, antiácidos à base de alumínio, heparina, anticonvulsivantes e 
hormônios tireoidianos. 
Tratamento 
Cálcio 
 Homens e mulheres na pré-menopausa – 1000 mg/dia; 
 Pós-menopausa – 1500 mg/dia.Fontes de cálcio dietético 
 Leite e derivados, folhas verdes escuras, sardinha e feijão branco. 
Entre as várias formulações, a mais utilizada é o carbonato de cálcio. 
 
Vitamina D 
 Produzida a partir da ação dos raios solares na pele (maior fonte) e também está 
presente em peixes gordurosos; 
 O objetivo é manter nível adequado de pelo menos 30 ng/mL (na paciente com 
osteoporose); 
 Dose de ataque: vitamina D < 30 ng/mL. 
Tratamento 
Antirreabsortivas: 
 TRH devido ao estrógeno (prevenção); 
 SERMs (5 anos): raloxifeno; 
 Bisfosfonatos: alendronato, risedronato e ibandronato (os três – 10 anos) e ácido 
zoledrônico (6 anos); 
 Denosumabe (10 anos). 
Anabólica 
 Teriparatida (24 meses). 
Mista 
 Ranelato de estrôncio (10 anos). 
Raloxifeno 
Mecanismo de ação 
C SERM (modulador seletivo do receptor de estrógeno) que estimula os 
osteoblastos e inibe os osteoclastos, leva a redução da reabsorção óssea em 
comparação com a formação. 
Farmacocinética 
C Bem absorvido no TGI e está sujeito a um extenso metabolismo de primeira 
passagem no fígado; 
C Convertido num metabolito ativo no fígado, pulmões, tecido ósseo, baço, útero 
e rins; 
C Majoritariamente excretado nas fezes; 
C Efeitos adversos: ondas de calor, edema periférico, tromboflebite e 
tromboembolismo. 
Bisfosfonatos 
C Medicamentos mais importantes no tratamento da osteoporose, de fácil 
acesso; 
C Se acumulam no osso e possuem o papel de regular a reabsorção óssea. 
Mecanismo de ação 
C Interposição mecânica, impedindo que o osteoclasto se ligue no osso e reduz a 
remodelação óssea; 
C Reduzem fraturas vertebrais e não-vertebrais. 
Farmacocinética 
C VO – alendronato, risedronato e ibandronato; em jejum, com grande 
quantidade de água, aguardando-se 30 minutos para deitar, ingerir outra 
medicação ou se alimentar. Pobre absorção intestinal; 
C EV – ácido zoledrônico (aumento da absorção); 
C Cerca de 50% do fármaco absorvido acumula-se em locais de mineralização 
óssea, onde adere aos cristais de hidroxiapatita, potencialmente durante meses 
ou anos, até que o osso seja reabsorvido; 
C O fármaco livre é excretado inalterado por via renal, não devendo ser 
utilizado em DRC com clearance < 35ml/min. 
Efeitos adversos 
 Distúrbios GI – doenças do TGI superior em atividade; 
 Dor óssea/hipocalcemia; 
 Fraturas atípicas; 
 Osteonecrose de mandíbula (exposição do osso da mandíbula de um período 
maior que 8 semanas). 
Denosumabe 
C Opção para pacientes osteoporóticos com disfunção renal. 
Primeira medicação biológica em uso para o tratamento de osteoporose 
C Demonstrou eficácia na preservação da massa óssea e redução de risco de 
fraturas; 
C Administração subcutânea. 
Mecanismo de ação 
C Liga-se ao RANK-L, impedindo que se ligue no RANK, tanto solúvel quanto 
ligado à membrana – impedindo a diferenciação e ativação osteoclástica. 
Efeitos adversos 
C Hipocalcemia; 
C Infecções; 
C Osteonecrose de mandíbula. 
Anabólica 
Teriparatida 
C Única medicação anabólica; 
C Fragmento peptídeo (1-34) recombinante do PTH; 
C Administração subcutânea, no abdome ou coxa, 1x ao dia. 
Mecanismo de ação 
C Administrado em pequenas e intermitentes doses, paradoxalmente, estimula a 
atividade dos osteoblastos e aumenta a formação óssea (efeito contrário no 
osso devido às pequenas e intermitentes doses); 
C Aumenta o número e a atividade dos osteoblastos; 
C Previne a apoptose osteoblástica; 
C Aumenta a massa óssea; 
C Indicação: pacientes com osteoporose grave com múltiplas fraturas 
(principalmente vertebrais). 
Efeitos adversos 
C Vertigens, cefaleia e artralgias; 
C Hipercalcemia discreta. 
Contraindicação: clearance < 35 ml/min e neoplasia óssea. 
Ranelato de estrôncio 
C 2g/dia – diluído; 
C Inibe a reabsorção óssea e estimula a formação óssea – mista; 
C Previne fraturas vertebrais e não-vertebrais. 
Mecanismo de ação 
C Pouco conhecido; 
C Estimula a diferenciação dos osteoblastos – aumentando a formação óssea; 
C Inibe osteoclastos – reduz absorção óssea. 
Farmacocinética 
C Absorvido pelo intestino, incorporado no osso e excretado através dos rins; 
C Permanece no osso por muitos anos. 
Efeitos adversos 
C Aumento do risco cardiovascular – IAM; 
C Reações alérgicas graves. 
Potenciais terapias futuras 
C Odonacatibe: inibe a catepsina K – antirreabsortivo; 
C Romosozumabe: anticorpo monoclonal humanizado contra a proteína 
esclerostina (inibe a formação óssea) – anabólica.