Diabetes Melito, Lada e Mody

Prévia do material em texto

Diabetes Melito, Lada e Mody
Pâncreas:
- O pâncreas é dividido em duas porções, sendo um órgão misto, a endócrina, que são
conjuntos de células que fazem a secreção de hormônios, as quais representam de 1% a
2% do volume do órgão e os outros 98% são formados pela parte exócrina, a qual secreta
enzimas digestivas, essas são direcionadas para o intestino delgado;
- O pequeno percentual do pâncreas endócrino representa de 1 a 3 milhões de ilhotas de
Langerhans (pancreáticas): cauda. As células das Ilhotas se agrupam em cordões, os
quais ficam entremeados com capilares, esse são essenciais para a distribuição dos
hormônios pela circulação sistêmica, até os tecidos alvo.
- Cada Ilhota tem quatro tipos principais de células e alguns tipos menores de células:
alfa, beta, delta e PP.
* A insulina produzida nas células B é importante para a regulação da utilização de glicose nos tecidos, reduzindo os
níveis do hormônio. Sendo assim, para que haja uma homeostase na regulação de glicose e na gliconeogênese é
necessário níveis adequados de insulina. As diabetes se caracterizam ou por uma falha na secreção ou por uma
resistência ao hormônio. Os demais hormônio também estão envolvidos na homeostase de insulina e glicose.
Síntese e secreção da Insulina:
As células possuem receptores para glicose, chamados de GLUT 2. Quando
ocorre um aumento na biodisponibilidade da glicose, o receptor sofre um
influxo, uma entrada de glicose, no momento em que a glicose entra na célula
beta da Ilhota pancreática ela passa por dois processos, a Glicoquinase,
responsável por transformar a glicose em glicose-6-fosfato, e posteriormente,
a Oxidação, a qual aumenta os níveis de energia na célula, Com isso, ocorre
o fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP, neste momento
irá ocorrer uma despolarização de membrana, abrindo assim os canais de
Ca+, esse influxo causa a mobilização das vesículas de insulina até a
membrana da célula beta, onde se fundem e liberam insulina e peptídeo C
para a circulação. Essa insulina possui diversas funções metabólicas no
tecido adiposo, no músculo estriado e no fígado, principalmente. O hormônio
vai ter nos tecido funções anabólicas, afeta a síntese e o crescimento das
células dos três tecidos. Esses efeitos se atribuem principalmente a uma
síntese aumentada de proteínas e a uma degradação reduzida do glicogênio,
como efeito terá o tecido adiposo aumentando a captação de glicose e
produzindo glicogênese, fazendo reserva energética; o músculo estriado
aumenta sua síntese de glicogênio e sua síntese proteica, ao captar mais
glicose e no fígado tem o aumento da síntese de glicogênio e lipogênese.
Sendo assim, se não tiver insulina todos esses efeitos anabólicos vão ficar
prejudicados nos principais tecidos alvos e o paciente terá uma série de
manifestações clínicas.
Diabetes Melito:
- Grupo de distúrbios metabólicos que compartilham a características
subjacentes como de hiperglicemia, a qual pode ser resultado de um defeito na secreção de insulina ou um defeito na
ação da insulina sobre os tecidos;
- Classificação etiológica reflete melhor entendimento da patogênese:
Tipo 1:
Doença autoimune, caracterizada pela destruição das células beta e deficiência progressiva que se torna absoluta
de insulina. Sendo predominantemente causada por alterações nos genes do HLA (antígeno leucocitário humano).
Os fatores ambientais são pouco claros nesse tipo de diabetes, embora acredita-se que tenham alguma participação na
doença. A principal característica é o autoreconhecimento de antígenos da Ilhota, principalmente das células beta, que
produzem uma resposta auto imune, levando a uma inflamação, crônica
com secreção de citocinas pró inflamatórias (TNF e IL-1) e ativação de
células T, tanto CD4 promotoras de inflamação, quanto CD8 citotóxicas,
com posterior destruição das células beta. Ocorrendo a perda das células
beta, haverá um déficit na síntese de insulina e por tanto uma
hiperglicemia, causando complicações agudas e crônicas do diabetes
Tipo 2: Combinação de resistência dos tecidos periféricos, músculo
estriado, fígado e tecido adiposo à ação de insulina e resposta secretória
inadequada das células beta pancreáticas. Os fatores ambientais são os
mais associados a etiologia, mas também tem uma participação genética.
Entre os fatores ambientais, a obesidade é um dos principais causadores
da DM2, que leva a resistência dos tecidos a insulina. Consequentemente
haverá níveis elevados de glicose, a hiperglicemia. No esforço de fazer a
regulação as células beta, necessitando fazer uma resposta
compensatória, evoluindo de uma DM2 à uma perda da capacidade
secretória das células beta pancreáticas, tardiamente.
Uma variedade de causas monogênicas e secundárias e responsável pelos demais casos.
LADA: Diabetes autoimune latente do adulto:
Define pacientes diabéticos adultos que não requerem insulina inicialmente, mas que apresentam auto-anticorpos contra
as células-beta e progressão mais rápida para insulino-dependência do que os diabéticos do tipo 2. É um subtipo do
DM1a.
Possui algumas características da DM, como presença de autoanticorpos e outras da DM2, a fato de não precisar
insulina imediatamente, mas posteriormente com a sua progressão o uso do hormônio ser necessário.
Critérios para diagnóstico:
Idade no diagnóstico;
Apresentação clínica;
Presença de auto-anticorpos;
Títulos de anticorpos GADA (anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico - anticorpo que funciona contra uma
enzima).
Apresentação clínica:
Ausência de cetoacidose diabética ou hiperglicemia acentuada nos primeiros 6 a 12 meses.
Não há necessidade de insulina nesse período (similar ao DM2 clássico) - não é necessário o uso de insulina
imediatamente, pois, o comprometimento de células beta no LADA é um pouco mais lento que no DM1 clássico.
Não há sintomas típicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia e ou perda de peso ), cetonúria ou cetoacidose -> sintomas
clássicos da DM1.
Menor comprometimento das células beta.
Progride para dependência de insulina mais rapidamente que no DM2.
Presença de autoanticorpos:
Embora a presença de qualquer um dos anticorpos IAA (anticorpo antiinsulina), IA2 (anticorpo de insulinoma), ICA
(anticorpo contra a ilhota), GADA indique auto-imunidade em adultos diabéticos, a solicitação do anti-GAD é necessária,
e na maioria das vezes suficiente para o diagnóstico.
Títulos de GADA:
Baixos (>1 U/ml e <17,2 U/ml): GADA- negativos similares no fenótipo e na necessidade de insulina à DM2.
Altos (>17,2 U/ml): menor resistência insulínica e menor frequência de componentes da síndrome metabólica.
Idade ao diagnóstico: média de 35 anos
* Essa idade tardia para a DM1 e precoce para a DM2.
Etiologia do LADA:
Tem-se um indivíduo com suscetibilidade genética a
desenvolver autoimunidade contra as Ilhotas,
principalmente contra as células beta. Essa
suscetibilidade genética é predominantemente
causada pelos genes do HLA (também se vê no
DM1). Associados à isso, que progressivamente vai
se encaminhando para a deficiência de insulina,
tem-se algum grau de resistência a insulina no
paciente, esse grau vai ser mais marcado e mais
importante de acordo com o estilo de vida do
individuo, como, a obesidade, tabagismo,
sedentarismo, uma dieta hiperglicemica. O LADA
não se manifesta apenas pelos hábitos de vida do
paciente, pois também é uma doença desordem de
autoimunidade, mas ela pode progredir mais rápido
se o paciente tiver esse estilo que inadequados que
produzem resistência em insulina. Sendo assim,
pode-se ver que a doença possui dois componenetes etiológicos que combinam o DM2, a resistência a insulina e o DM1,
autoimunidade. O paciente vai caminhando lentamente para a insuficiência de insulina, com isso, raramente a pessoa
necessitará de usar o hormônio, pois, seu manejo é a mudança do estilo de vida, assim como no paciente com DM2.
As descobertas de uma associação entre fatores não saudáveis do estilo de vida e o LADA abrem a possibilidade de que
o LADA possa ser prevenido através das mesmas modificaçõesno estilo de vida que o diabetes tipo 2, incluindo dieta
saudável, aumento da atividade física e subsequente perda de peso.
* O GADA é bem marcado no diabetes do tipo LADA e pouco no DM1 clássico, pois neste também pode ocorrer a
presença de outros anticorpos, principalmente o anti insulina (IAA);
* O número de Ilhotas comprometidas e o título de anticorpos é um pouco menor no LADA do que no DM1;
* A suscetibilidade genética perpassa todos os tipos de diabetes (HLA);
* Níveis de peptídeo C (subproduto que se forma na síntese da insulina, sendo armazenado junto com a mesma nas
células beta, quando os grânulos liberam o hormônio, o peptídeo C sai junto em níveis equivalentes, com isso, se houver
perda de síntese de insulina, haverá menos peptídeo C, dando um indicativo de função da ilhota, da célula beta) são
intermediários para baixo no LADA, inalterados no início da DM2, podendo decrescer a medida que a doença progride e
são muito baixos em DM1;
* Idade no LADA é intermediário;
* Contribuição de síndrome metabólica de obesidade é intermediário no LADA;
* Inflamação ocorre de acordo com o grau de autoimunidade, intermediário no LADA, mais forte no DM1e menos
significativo no DM2.
Fisiopatogênese do LADA:
Ocorre uma predisposição genética ao
desenvolvimento de LADA com uma
contribuição de características metabólicas,
principalmente de obesidade, acúmulo de
gordura nas vísceras, as quais funcionam como
gatilhos para despertar a auto imunidade,
principalmente o estado de adiposidade cria um
ambiente pró inflamatório que favorece a
autoimunidade. Essa é marcada pela formação
de anticorpos GADA contra as células beta. Por fim, ocorre uma deficiência de insulina. Ao mesmo tempo que ocorre
essa deficiência na síntese de insulina, pode se ter alguma presença de autoanticorpos contra a Ilhota, os anticorpos do
insulinoma ou um pouco dos anticorpos anti insulina (IAA), afetando a secreção, liberação do hormônio, causando o
LADA. Sendo assim, além do fator autoimune tem as alterações metabólicas que favorecem a resistência gradual a
insulina.
O LADA, semelhante ao diabetes tipo 2, resulta de um desequilíbrio entre a sensibilidade à insulina e a secreção de
insulina. No entanto, a contribuição relativa da deficiência de insulina para a progressão da doença é maior na LADA e
de origem diferente, principalmente devido à mesma patogênese autoimune subjacente ao diabetes tipo 1.
Autoimunidade parece ser o primeiro sintoma patológico na LADA (similar DM1).
Pacientes com LADA tendem a ser positivos principalmente para GADA (DM1 = agrupamento de diferentes
autoanticorpos de ilhotas). O nível de GADA está inversamente relacionado aos níveis de peptídeo C como marcador da
secreção de insulina. ➜ LADA: mais produção de insulina do que os pacientes com DM1 no momento do diagnóstico,
indica que outros mecanismos além da destruição autoimune das células beta podem desempenhar um papel na
patogênese.➜ Pacientes com LADA apresentam resistência à insulina, embora não seja tão pronunciado quanto no
diabetes tipo 2, que foi atribuída à diferenças no IMC (quanto maior o IMC do paciente predisposto geneticamente, mais
rapidamente ele terá inicio das manifestações de LADA).
→MODY: Diabetes de jovens no início da maturidade:
Grupo de distúrbios hereditários (herdado de forma dominante) do DM não
autoimune (diferentemente do DM1 e LADA) que geralmente se apresentam na
adolescência ou na idade adulta jovem (<45 anos).
Forma monogênica de diabetes com função deficiente das células beta e
escassez primária de secreção de insulina, consequentemente causa a
hiperglicemia (marcador de todos os tipos de diabetes).
18 genes distintos: MODY 1 a 18 (cada um dos tipos de MODY está vinculado a um dos genes - classificação etiológica
vai de 1 à 18).
* Pode se apresentar nos primeiros dias de vida, na infância, na adolescência ou na fase adulta. Porém, por via de regra
ele acontece a partir dos 45 anos de idade, diferenciando-se assim, do DM2.
* O MODY pode aparecer em alguns casos em pacientes obesos (4% dos casos) - não é tão comum.
* Não tem autoanticorpos e as alterações da Ilhota são evidentes, principalmente por níveis alterados de peptídeo C
(baixo).
O estabelecimento de uma causa genética específica em um indivíduo cujos achados clínicos sugerem MODY pode
auxiliar no manejo do
probando, aconselhamento
genético de membros da
família e vigilância médica
de indivíduos de risco.
Todos os tipos de MODY tem em comum célula beta pouco funcional, se diferenciando no espectro da gravidade, na
precocidade da manifestação, os quais dependem do gene envolvido.
* Tem-se tanto a capacidade de liberar insulina, quanto eventualmente uma incapacidade que ocorra um influxo de
glicose na célula (sinal para a célula beta liberar insulina).
MODY 3 - Pode começar a se manifestar com distúrbio ao nascimento e se consolida ao longo dos anos como um
defeito progressivo de secreção de insulina, mas no recém nascido transitoriamente essa mutação tem efeito inverso
com hiperinsulinemia e hipoglicemia (não se sabe a causa exata). O bebê pode ser que tenha células beta
hiperfuncionais. Paciente pode ter um aumento da filtração de glicose, um aumento dos níveis de glicose (progressão
mais rápida que do MODY 1).
MODY2 - O paciente progride por muitos anos assintomático, a disfunção das células beta é discreta. Em jejum
raramente o paciente fica hiperglicêmico, mas ele faz níveis de hiperglicemia, entretanto ela faz níveis de hiperglicemia
no período pós prandial.
MODY 1 - Tem similaridade com o MODY 3, inicialmente a ilhota transitoriamente estará hiperfuncional, com isso, o bebê
inicialmente estará hipoglicêmico e com grande secreção de insulina, levando a uma falência gradual da ilhota. Muitas
dessas crianças vão ter peso elevado ao nascer (a insulina é anabólica), quase 1kg acima do normal.
MODY 5 - Formação de cistos renais, pois o gene que está alterado no pâncreas pode ter alguma influência no
parênquima renal, nas estruturas do néfron, levando a má formação e formação de cistos. A criança não passa por um
período de hiperfunção da ilhota beta, essa célula já inicia desde sempre com uma baixa função.
* As manifestações clínicas da doença é favorecida por alguns fatores ambientais, embora a doença seja genética. Uma
mãe com hiperglicemia na gestação favorece uma manifestação mais precoce do MODY, seja a mãe portadora de
MODY ou de uma diabetes gestacional, obesidade materna, a qual cria um ambiente insulino resistente e hiperglicêmico,
dieta inadequada e talvez estresse. Na criança com alterações genéticas, progressivamente ocorrerá alterações das
células beta que se proliferaram de forma inadequada, perdendo seu fenótipo e com isso, perda de função, haverá
também redução na produção de ATP na célula (para que a glicose na célula beta consiga causar uma despolarização
da memb. através do fechamento dos canais de K+, a glicose tem que ser convertida em ATP).
Histórico médico:
•Início do diabetes ocorre <35 anos (pico entre 10 e 15 anos).
•Complicações no nascimento e outros problemas
médicos, variam de acordo com a causa genética.
História familiar:
•Três gerações, atenção aos familiares com diabetes
mellitus e doença renal.
•Documentar e investigar.
Exame físico:
IMC normal.
4,5% obesos e acima do peso, pode haver resistência à
insulina.
Além dos achados consistentes com gota (sugestivos de
HNF1B-MODY), nenhum achado no exame físico pode distinguir uma causa de MODY das outras.
Testes laboratoriais:
- GCK-MODY (2):
Glicemia sérica em jejum. Intervalo típico de 99-144
mg / dL (5,49-7,99 mmol / L)
HbA1c. Intervalo típico idade ≤40 anos: 5,6% -7,3%
(38-56 mmol / mol). Idade> 40 anos 5,9% -7,6%
(41-60 mmol / mol);
- HNF1A-MODY (3):
A proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) é
útil, pois os valores são mais baixos no HNF1A-MODY
(<0,75 mg / L) do que em outras formas de diabetes.
- Diabetes causada pela obesidade:
Um indivíduo obeso, costuma consumir alimentos em grandes quantidades e intervalo curtos. Com isso,
mantém-se níveisde hiperglicemia, pois os tecidos músculo esquelético, fígado e tecido adiposo não
conseguem dar conta de toda a glicose que está sendo disponibilizada. Este nível alto ativa as células beta,
constantemente, exigindo assim delas. As mesma tentam secretar cada vez mais insulina para compensar o
quadro de hiperglicemia, tornando os tecidos adiposo, muscular e hepático mais havidos para a captação de
glicose. Porém, os mesmos já estão saturados de glicose, assim, os receptores para insulina nos tecidos alvo,
que estão recebendo um sinal contínuo do hormônio , irão sofrer uma super expressão. A insulina que está
sendo secretada não vai mais fazer efeito no tecido, então a obesidade leva a um estado hiperglicêmico,
quanto a um estado de super exigência das células beta e uma resistência das células beta a insulina. No
LADA primeiro ocorre uma deficiência a insulina, porque está sendo destruída as células beta das Ilhotas, de
início são poucas, as que não estão comprometidas produzem o máximo de insulina que conseguem,
causando um excesso de insulina, por conta disso acontece a resistência à insulina nos tecidos periféricos. No
MODY, a princípio já se tem a célula beta deficitária e o estado de hiperglicemia causado pela obesidade faz
uma super demanda das células beta existentes, causando uma aceleração da falência nas mesmas.