Linfomas foliculares

Vista previa del material en texto

Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
CAPITULO 62 
Linfom as fo licu lares
• El linfoma folicular (FL, follicular lymphoma) es una neoplasia linfoide indolora que deriva 
de células B de centro germinal mulantes y muestran un patrón histológico nodular o folicu­
lar. De manera característica se componen de una mezcla de células centrofoliculares peque­
ñas, hendidas, conocidas como centrocitos, y de células centrofoliculares grandes no hendi­
das denominadas centroblastos. La enfermedad se ha enmascarado bajo múltiples alias, 
incluyendo "linfoma nodular” en la clasificación de Rappaport y como “linfoma de célula 
centrofolicular” en la Working Formulation.
• El FL contribuye con aproximadamente el 20 a 25% de los linfomas no Hodgkin (NHL) de 
adultos en Estados Unidos, con una incidencia anual de aproximadamente 14 000 nuevos
• La enfermedad es poco frecuente en personas menores de 20 años, y los casos pediátricos 
parecen representar una enfermedad separada que de manera característica es localizada, ca­
rece de la translocación 14; 18 y de la expresión de BCL-2, y tiene un pronóstico muy bueno.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
Síntomas y signos
• Los pacientes con FL con frecuencia se presentan con linfadenopatfa difusa indolora.
• Con menos frecuencia, los pacientes pueden presentarse con molestia abdominal vaga, que 
incluye dolor, saciedad temprana y distensión, lo cual es causado por una gran masa abdomi-
• Aproximadamente 10% de los pacientes se presenta con síntomas B (fiebre, sudoración noc­
turna abundante o pérdida de 10% de su peso corporal).
Estadificación de la enfermedad
• La evaluación incluye tomar la historia clínica, la exploración física (con atención a los gan­
glios linfáticos del anillo de Waldeyer y el tamaño y afectación del hígado y del bazo); prue­
bas de laboratorio (que incluyen biometría hemática, frotis de sangre y diferencial de leuco­
citos, deshidrogenasa láctica, (3,-microglobulina, panel metabólico completo y nivel de ácido 
úrico en suero); biopsia de ganglio linfático; aspirado y biopsia de médula ósea; análisis de 
células de sangre, médula ósea y ganglio linfático por citometría de flujo, así como tomogra- 
fía computarizada (CT) del tórax, abdomen y pelvis.
• El diagnóstico no se ha de establecer únicamente con base en la citometría de flujo de sangre 
y de médula ósea o en el examen citológico de las biopsias por aspirado mediante aguja de 
ganglio linfático o de otro tejido.
• En circunstancias selectas, el rastreo adicional con CT del cuello, la imagen por tomografía 
por emisión de positrones (PEC)/CT, la medición de la fracción de eyección cardiaca, laelec- 
troforesis de proteína sérica, la cuantificación de inmunoglobulinas y la prueba de hepatitis C 
pueden ser útiles.
HALLAZGOS DE LABORATORIO
Morfología de ganglios linfáticos
• Muestra un patrón de ganglios linfáticos con predominio nodular; sin embargo, los folículos 
neoplásicos están distorsionados y conforme la enfermedad progresa, los folículos neoplási- 
cos tienen borramiento de la arquitectura ganglionar.
http://booksmedicos.org
Linfomas foliculares CAPÍTULO 62 469
• La Organización Mundial de la Salud ha desarrollado un sistema de clasificación de tres gra­
dos de acuerdo a la proporción de centroblastos detectados microscópicamente.
• Casi todas las autoridades concuerdan, sin embargo, en que el grado 3B FL se comporta agre­
sivamente y debe ser tratado con esquemas que contengan antraciclina (p. ej., rituximab, ci­
clofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona [R-CHOP]) similar al linfoma difuso de 
células B grandes.
Citogenética
• El hallazgo citogenético característico es la translocación t( 14; 18)(q32;q21) que yuxtapone 
el gen BCL-2 en la banda q21 del cromosoma 18 con el gen de cadena pesada de inmunoglo­
bulina (Ig) en la banda 32 del cromosoma 14. Esta alteración se presenta en 85 a 90% de los 
casos y virtualmente todos ellos con un grado histopatológico 1 (>95% de centrocitos).
• El elemento que refuerza a la Ig resulta en la expresión amplificada del producto del gen 
translocado y, por lo tanto, la sobreexpresión de la proteína BCL-2, lo que lleva a la inhibi­
ción de la apoptosis de las células B afectadas.
• Sin embargo, la detección de la translocación t( 14; 18) en las células linfoides no es necesaria 
ni suficiente para el diagnóstico de FL.
• Anomalías citogenéticas adicionales se encuentran en 90% de los pacientes, con mayor fre­
cuencia: pérdida de lp ,6q, lOqy 17p, y ganancias de l,6 p ,7 ,8, 12q,Xy 18q/dup.
FACTORES PRONÓSTICOS
Valores clínicos y de laboratorio
• Existen cinco factores pronósticos adversos: edad (>60 años contra £60 años), estadio de 
Ann Arbor (1I1-IV contra I-II), nivel de hemoglobina (< 120 g/L contra a 120 g/L), número 
de áreas ganglionares (>4 contra £4), y nivel sérico de LDH (alto contra normal).
• Se definen tres grupos de riesgo: riesgo bajo (0-1 factores adversos, 36% de los pacientes), 
riesgo intermedio (2 factores, 37% de los pacientes, índice de daño [HR] de 2.3), y riesgo 
pobre (S3 factores adversos, 27% de los pacientes HR = 4.3). La figura 62-1 muestra de 
forma gráfica los pronósticos posteriores a laquimioterapiacon y sin rituximab.
Meses
FIGURA 62-1. Sobrevida libre de progresión de 827 pacientes con FL cstadificada de acuerdo al índice Pronóstico 
Internacional del Linfoma Folicular (FLIPI) en riesgo bajo (0-1 factores de riesgo, 40% de los pacientes), riesgo 
intermedio (2 factores de riesgo, 33% de los pacientes), o riesgo alto (3-5 factores de riesgo, 27% de los pacien-
Bellei M, Pro B, etal: J Clin Oncol June 20;25(!85):800S, 2007.)
(Fuente: Williams Hematology, 8acd,cap. 101,figura 101-3, p. 1567.)
http://booksmedicos.org
470 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Perfil de expresión génica
• Dos marcas características de laexpresión génica permiten la construcción de un predictor de 
sobrevida que, a su vez, permite la separación de pacientes en cuatro cuartiles con periodos 
de sobrevida media dispares (13.6, 11.1, 10.8 y 3.9 años), independiente de las variables clí­
nicas pronosticas.
• Una marca característica (respuesta inmunitaria 1) se asocia con un buen pronóstico e inclu­
ye genes que codifican marcadores de células T (p. ej., CD7, CD8BI, ITK, LEFI y STAT4) 
así como genes que están altamente expresados en los macrófagos (p. ej., ACTNI y TNFS- 
FI3B).
• La marca característica de la respuesta inmunitaria 2 se asocia con un pronóstico pobre e in­
cluye genes que se expresan de manera preferente en macrófagos, células dendríticas o en 
ambos (p. ej., TLR5, FCGRIA, SEPTIO, LGMNy C3ARI).
TERAPIA____________________________________________________________________________
Radioterapia
• Los pacientes con FL en estadio I o II representan sólo 10 a 30% de los casos en la mayoría de 
las series.
• El manejo estándar para el estadio I o el estadio II contiguo limitado incluye la administra­
ción de radioterapia de campo afectado (35 a40 Gy).
• La quimioterapia adyuvante no parece mejorarla sobrevida en este contexto.
Observación (observar y esperar)
• Una sobrevida excelente también se ha observado en pacientes con enfermedad con estadio 
temprano que no recibieron terapia inicial.
• En un grupo de 43 pacientes seleccionados, 56% estuvieron libres del requerimiento para el 
tratamiento por al menos 10 años y 86% estuvieron vivos a los 10 años posteriores al diag­
nóstico.
• Con base en este estudio, muchas autoridades han concluido que “observar y esperar” es una 
alternativa aceptable a la radioterapia para los estadios I o II del FL.
• Debido a que no existe evidencia concluyente de que la sobrevida del FL se mejore por la 
institución inmediata de la terapia, o de que el manejo convencional (diferente a trasplante 
alogénico de células madre hematopoyéticas) pueda curar la enfermedad, un abordaje de 
“observar y esperar” también está recomendado para lospacientes con estadio II extendido o 
estadio III o IV del FL.
Quimioterapia de un solo medicamento
• Los pacientes pueden recibir terapia paliativa con una variedad de quimioterápicos de un 
único medicamento (cuadro 62-1).
Terapia con anticuerpos monodonales
• Cuatro infusiones semanales de rituximab fueron administradas a una dosis de 375 mg/m a 
pacientes con FL. La tasa de respuesta fue de 48%, que incluye un 6% de tasa de respuesta 
completa y un periodo medio a la progresión de aproximadamente 1 año.
• En un estudio, el 38% de los pacientes recibió rituximab como terapia inicial y de manteni­
miento, con loque se experimentó una tasa de respuesta total (ORR, overall response rale) de 
76%, con una tasa de respuesta completa de 37% y una sobrevida media libre de progresión 
de 34 meses.
• Dos radioinmunoconjugados dirigidos al antígeno CD20, l3lyodo-tositumomab (Bexxar®) o 
^itrio-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), fueron aprobados por la US Food and Drug Admi­
nistration para los linfomas indoloros recurrentes, refractarios y transformados.
• En un estudio aleatorio en el que se comparó el tratamiento de pacientes con FL recurrente 
con 90Y-ibritumomab tiuxetano o rituximab, tanto la ORR (86 contra 55%) como la tasa de 
respuesta completa (CR) (30 contra 15%) fueron estadísticamente superiores en el grupo tra­
tado con el radioinmunoconjugado. De manera similar, el l3lI-tositumomab se comparó con
http://booksmedicos.org
Linfomas foliculares CAPITULO 62 471
Esquemas terapéuticos para el linfoma folicular
R-CVP
Rituximab
Cidofosfami
50-100m
o 300 mg, 
25 mg/m'
R-CHOP
Rituximab
Cidofosfam
el tositumomab no marcado en un ensayo aleatorio de linfoma indoloro recurrente, y en 
ambos la ORR (55 contra 19%) y la tasa CR (33 contra 8%) fueron mayores en pacientes que 
recibieron el anticuerpo radiomarcado.
La principal toxicidad de la radioinmunoterapia es la mielosupresión tardía. La administra­
ción de factor de crecimiento y transfusiones son necesariosen aproximadamente 20% de los 
pacientes. Una preocupación potencial a largo plazo con ambas formulaciones de anticuer­
pos radiomarcados es el potencial desarrollo de mielodisplasia y la leucemia aguda como 
complicaciones tardías. El hipotiroidismo puede también presentarse como un efecto tóxico 
tardío del l3lI-marcado tositumomab en aproximadamente 10% de los pacientes.
http://booksmedicos.org
472 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Quimioterapia combinada
• En un estudio, la terapia de inducción consistente de ocho ciclos de rituximab/ciclofosfami- 
da/vincristina/prednisona (R-CVP) se comparó con los ocho ciclos de CVP sin rituximab en 
321 pacientes con enfermedad de recién diagnóstico. R-CVP fue superior a CVP sola en tér­
minos de ORR (81 contra 57%), tasa de CR (41 contra 10%), tiempo de progresión (32 contra 
15 meses), tiempo de falla del tratamiento (27 contra 7 meses), y sobrevida total (OS) (83 
contra 77% a 4 años, p = 0.029).
• De manera similar, R-CHOP se comparó con CHOP para el tratamiento de 428 pacientes con 
FL de estadio avanzado. R-CHOP mostró ORR superior (96 contra 90%), tiempo de falla de 
tratamiento (p < 0.001), duración de la respuesta (p = 0.001), y OS (p = 0.016) comparado 
con CHOP únicamente.
Trasplante de células madre hematopoyéticas
• La función de la quimioterapia de dosis alta y el trasplante alogénico de células madre hema­
topoyéticas en el manejo de los pacientes continúa siendo altamente controversial.
• Un ensayo aleatorio de 89 pacientes con enfermedad recurrente mostró que los individuos 
trasplantados experimentaron una ventaja OS marginal comparada con la de los pacientes 
aleatorios que continuaron con quimioterapia de salvamento convencional sin trasplante. 
Cuando se empleó como parte de la terapia inicial para los pacientes de riesgo alto, los estu­
dios aleatorios no demostraron mejoría en la OS.
• Los pronósticos adversos asociados con el trasplante autólogo de células madre hematopoyé­
ticas incluyen una mortalidad relacionada con el tratamiento (3 a 5%) y un aumento sustan­
cial en la incidencia de la mielodisplasia secundaria a la leucemia mielógena aguda, que se 
presenta en 7 a 19%.
• Aunque el trasplante alogénico hematopoyético brinda una sobrevida libre de progresión a 
largo plazo de aproximadamente 40 a 50% de los pacientes con enfermedad recurrente, las 
tasas de mortalidad relacionada con el trasplante presentó una variación de 20 a 40% debido 
a que los pacientes, frecuentemente, eran de edad avanzada.
Para una descripción más detallada, ver Oliver W. Press: Follicular 
Lymphoma, cap. 101, p. 1565, en Williams Hematology, 8a ed.
http://booksmedicos.org
	Botón1: