Tratamiento antituberculoso

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Medicamentos antimicobacteriales 
 
Rifamicinas: Rifampicina, Rifapentina y Rifabutina 
Las Rifamicinas son antibióticos macrocíclicos. La rifampicina, la rifapentina 
y la rifabutina son antibióticos macrocíclicos importantes en el tratamiento 
de enfermedades micobacterianas 
 
Mecanismo de acción 
El mecanismo de acción de las rifamicinas está tipificado por la acción de la 
rifampicina contra M. tuberculosis. La rifampicina entra en los bacilos de forma 
dependiente de la concentración, alcanzando concentraciones estables en 15 
minutos. La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa (rpoB) de 
RNA dependiente de DNA para formar un complejo fármaco-enzima estable. La 
fijación del fármaco suprime la formación de cadenas en la síntesis de RNA. 
 
Actividad antibacterial 
La rifampicina inhibe el crecimiento de la mayoría de las bacterias 
grampositivas, así como de muchos otros microorganismos gramnegativos, 
tales como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indol positivo e indol 
negativo y Klebsiella. La rifampicina es muy activa contra el estafilococo 
áureo (Staphylococus aureus) y los estafilococos negativos a la coagulasa. 
El fármaco también es muy activo contra Neisseria meningitidis y Haemophilus 
influenzae. La rifampicina inhibe el crecimiento de las especies de Legionella 
en cultivo celular y en modelos animales. La rifampicina inhibe el crecimiento 
de muchos aislados clínicos de M. tuberculosis in vitro a concentraciones de 
0.06-0.25 mg/L. La rifampicina también tiene efecto bactericida contra 
Mycobacterium leprae. Mycobacterium kansasii se inhibe con 0.25-1 mg/L. La 
mayoría de las cepas de Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium 
intracelular y Mycobacterium avium se suprimen con concentraciones de 4 
mg/L. Mycobacterium abscessus inactiva la rifampicina vía ribosiltransferasa y 
monooxigenasa de ADP, haciendo la bacteria innatamente resistente a las 
rifamicinas. Las MIC de la rifapentina son similares a las de la rifampicina. La 
rifabutina inhibe el crecimiento de la mayor parte de los aislados de MAC en 
concentraciones que van desde 0.25 hasta 1 mg/L. La rifabutina también inhibe 
el crecimiento de muchas cepas de M. tuberculosis en concentraciones de 
0.125 mg/L o menos e in vitro tiene mejores MIC que la rifampicina. 
 
Resistencia bacteriana 
La prevalencia de aislados resistentes a la rifampicina (1 de cada 107 a 108 
bacilos) se debe a una alteración del blanco de este medicamento, rpoB, con 
resistencia en 86% de los casos debido a mutaciones en los codones 
526 y 531 del gen rpoB. La monorresistencia a la rifamicina ocurre a tasas más 
altas cuando los pacientes de sida y tuberculosis multicavitaria son tratados 
bien con rifapentina o bien con rifabutina. En la actualidad se ha demostrado 
que la inducción y las mutaciones en las bombas de eflujo están asociadas con 
la resistencia a la rifamicina. 
 
 
 
ADME 
Después de la administración oral, las rifamicinas se absorben en grados 
variables 
ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS 
 ka (h–1) 
 constante de absorción 
Eliminación 
sistémica (L/h) 
Vd (L) 
Rifampicina 1.15 19 53 
Rifapentina 0.6 2.03 37.8 
Rifabutina 0.2 61 231/1 050a 
Pirazinamida 3.56 3.4 29.2 
Isoniazida 2.3 22.1 35.2 
Etambutol 0.7 1.3b 6.0b 
Clofazimina 0.7 0.6/76.7 1470 
Dapsona 1.04 1.83 69.6 
Bedaquilina — 2.62 198/8 550a 
Etionamida 0.25 1.9b 3.2b 
Acido para-aminosalicilico 0.4 0.3b 0.9b 
Cicloserina 1.9 0.04b 0.5b 
a Volumen del compartimento central/volumen del compartimento periférico. 
b Expresado por kilogramo de peso corporal. 
 
Los alimentos disminuyen la CPmax de la rifampicina en un tercio; una comida 
rica en grasas aumenta el AUC de la rifapentina en un 50%. La comida no tiene 
efecto sobre la absorción de rifabutina. Por tanto, la rifampicina debe tomarse 
con el estómago vacío, mientras que la rifapentina se debe tomar con 
alimentos de ser posible. Las rifamicinas son metabolizadas por B-esterasas y 
colinesterasas microsomales. Una vía principal para la eliminación de rifabutina 
es CYP3A. Debido a la autoinducción, las tres rifamicinas reducen sus propios 
AUC con la administración repetida 
 
Parámetros farmacocinéticos de la rifampicina, rifabutina y rifapentina 
 RIFABUTINA RIFAMPICINA RIFAPENTINA 
Union a proteinas (%) 71 85 97 97 
Biodisponibilidad oral 
(%) 
20 68 — 
tmax (h) 2.5-4.0 1.5-2.0 5.0-6.0 
Cmax total (μg/mL) 0.2-0.6 8-20 8-30 
Cmax (μg/mL) de 
medicamento libre 
0.1 1.5 0.5 
T1/2 (h) 32-67 2-5 14-18 
Penetración intracelular/ 
extracelular 
9 5 24-60 
Autoinducción 
(disminución de AUC 
40% 38% 20% 
Inducción de CYP3A Semana Pronunciado Moderado 
Sustrato de CYP3A Si No No 
 
. Tienen buena penetración en muchos tejidos, pero la concentración máxima y 
las AUC en el CNS y el fluido del pericardio alcanzan sólo 13-20% 
aproximadamente de los del plasma. Los medicamentos y metabolitos son 
excretados por la bilis y eliminados a través de las heces, y sólo un tercio o 
menos de los metabolitos son eliminados por la orina. La PK de la población de 
rifampicina se describe mejor usando un modelo de un solo compartimento con 
compartimento de absorción transitoria, utilizando los parámetros de PK de la 
tabla 60-2. De igual modo, la PK de la rifapentina también se describe mejor 
utilizando un modelo abierto de un compartimento con absorción y eliminación 
de primer orden. Los parámetros de la PK se resumen en la tabla 60-2. Sin 
embargo, por cada 1 kg de aumento de peso por encima de 50 kg, la 
eliminación sistémica aumenta en 0.05 L/h y Vd por 0.69 L. Por tanto, la 
CPmáx y AUC disminuyen al aumentar el peso del paciente por encima de 50 
kg. Por el contrario, la PK de la rifabutina se describe mejor con un modelo 
abierto de dos compartimentos con absorción y eliminación de primer orden. La 
rifabutina tiene una disposición biexponencial. Sus concentraciones son 
sustancialmente más altas en el tejido que en el plasma debido a sus 
propiedades lipofílicas, que conducen a volúmenes de distribución aparentes 
muy altos (tabla 60-2). Como consecuencia, los valores de CPmáx para la 
rifabutina son más bajos de lo que pudiera predecirse en comparación con 
otras rifamicinas. El volumen del compartimento periférico disminuye en un 
27% con la administración concomitante de azitromicina; el tabaquismo 
aumenta el volumen en un 39%. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana 
La actividad del efecto bactericida y esterilizante de la rifampicina se optimiza 
mejor por AUC altos y una relación AUC/MIC alta. Sin embargo, la supresión 
de la resistencia y el efecto posantibiótico duradero de la rifampicina se 
optimizan mejor con una CPmáx/MIC alta. Por tanto, la duración del tiempo que 
la concentración de rifampicina persiste por encima del MIC tiene poca 
importancia. Esto significa que la t1/2 de la rifamicina es un problema menor 
en la optimización de la terapia, y si los pacientes pudieran tolerarlo, las dosis 
más altas conducirían a una mayor actividad bactericida mientras se suprime la 
resistencia. Ensayos clínicos recientes han confirmado una mejor disminución 
bacilar del esputo con dosis de rifampicina hasta 3.5 veces mayores que las 
utilizadas actualmente, lo que aumentaría tanto AUC/MIC como CPmáx/MIC de 
forma no lineal. Estas dosis de rifampicina más grandes están actualmente en 
ensayos de fase III. 
 
Usos terapéuticos 
La rifampicina para administración oral está disponible sola o como 
combinación de dosis fija con isoniazida (150 mg de isoniazida, 300 mg de 
rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 
mg de rifampicina y 300 mg de pirazinamida). También hay disponibilidad 
de una forma parenteral de rifampicina. La dosis de rifampicina para 
el tratamiento de la TB en adultos es de 600 mg, administrada una vez al 
día, ya sea una hora antes o 2 horas después de una comida. Los niños 
deberían recibir 15 mg/kg (rango10-20 mg/kg), con la dosis máxima de 
600 mg/d, administrada del mismo modo. La rifabutina se administra a 5 
mg/kg/d y la rifapentina a 10 mg/kg una vez a la semana. 
La rifampicina también es útil para la profilaxis de la enfermedad 
meningocócica y la meningitis por H. influenzae. Para prevenir la en fermedad 
meningocócica, los adultos pueden tratarse con 600 mg dos veces al 
día durante 2 días o 600 mg una vez al día durante 4 días; los niños mayores 
de un mes deben recibir 10-15 mg/kg, hasta un máximo de 600 mg. 
Combinada con un antibiótico betalactámico o vancomicina, la rifampicina 
puede ser útil para el tratamiento en casos seleccionados de endocarditis 
por estafilococos u osteomielitis, especialmente las causadas por 
estafilococos “tolerantes” a la penicilina. La rifampicina también puede 
estar indicada para la erradicación del estado portador de estafilococo 
nasal en pacientes con forunculosis crónica. Para el tratamiento de la 
brucelosis, se puede combinar 900 mg de rifampicina al día con doxiciclina 
durante 6 semanas. 
 
Efectos secundarios 
Generalmente, la rifampicina es bien tolerada por los pacientes. Las dosis 
habituales dan como resultado que menos del 4% de los pacientes con 
TB desarrollan reacciones adversas significativas, siendo el salpullido 
(0.8%), la fiebre (0.5%) y las náuseas y vómitos (1.5%) las más comunes. 
En raras ocasiones, se han observado hepatitis y muertes debido a 
insuficiencia hepática en pacientes que recibieron otros agentes hepatotóxicos 
además de rifampicina o que tenían una enfermedad hepática previa. La 
enfermedad hepática crónica, el alcoholismo y la vejez parecen aumentar 
la incidencia de problemas hepáticos graves; ocasionalmente, ha sido 
necesario interrumpir la administración del medicamento debido a trastornos 
gastrointestinales. También se han observado varios síntomas inespecíficos 
relacionados con el sistema nervioso. 
Se pueden encontrar reacciones de hipersensibilidad. No se deben administrar 
dosis altas de rifampicina en programas de dosificación de menos 
de dos veces a la semana ya que esto está asociado con un síndrome 
parecido a la gripe de fiebre, escalofríos y mialgias en 20% de los pacientes 
así tratados. El síndrome también puede incluir eosinofilia, nefritis 
intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica 
y choque. También se ha documentado la presencia de proteinuria de cadena 
ligera con el uso de rifampicina. Durante la terapia ha ocurrido trombocitopenia, 
leucopenia transitoria y anemia. Debido a que la teratogenicidad potencial de la 
rifampicina es desconocida y a que se sabe que el medicamento atraviesa la 
placenta, es mejor evitar el uso de este agente durante el embarazo. 
La rifabutina es bien tolerada generalmente; las razones principales 
para la interrupción de la terapia incluyen erupción cutánea (4%), intolerancia 
gastrointestinal (3%) y neutropenia (2%). 
La neutropenia se observó en 25% de los pacientes con infección grave 
por HIV que recibieron rifabutina. En pacientes que reciben dosis de rifabutina 
mayores de 450 mg diariamente en combinación con claritromicina 
o fluconazol ha ocurrido uveítis y artralgias. Se debe aconsejar a los 
pacientes que deben suspender el medicamento si se observan síntomas 
visuales (dolor o visión borrosa). La rifabutina, al igual que la rifampicina, 
causa una decoloración anaranjada de la piel, orina, heces, saliva, lágrimas 
y lentes de contacto. En raras ocasiones, los pacientes tratados 
con rifabutina desarrollan trombocitopenia, un síndrome similar a la gripe, 
hemólisis, miositis, dolor en el pecho y hepatitis. Los únicos efectos 
secundarios incluyen polimialgia, pseudoartritis y uveítis anterior. 
 
Sobredosis de rifamicina 
La sobredosis de rifampicina es poco común. El síntoma más destacado 
es la decoloración anaranjada de la piel, los fluidos y las superficies de la 
mucosa, lo que lleva al término síndrome de hombre rojo. La sobredosis 
puede poner en peligro la vida. El tratamiento consiste en medidas de 
apoyo; no hay antídoto. 
 
Interacciones medicamentosas 
Debido a que la rifampicina induce de manera potente los CYP 1A2, 2C9, 
2C19 y 3A4, su administración resulta en una t1/2 disminuida para una 
serie de compuestos que son metabolizados por estos CYP. La rifabutina 
es un inductor de CYP menos potente que la rifampicina; sin embargo, la 
rifabutina induce enzimas microsómicas hepáticas y disminuye la t1/2 de 
zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, 
fenitoína, sulfonilureas y warfarina. Tiene menos efecto que la rifampicina 
en los niveles séricos de indinavir y nelfinavir. En comparación con la 
rifabutina y la rifampicina, los efectos inductores de CYP de la rifapentina 
son intermedios. 
 
Pirazinamida 
La pirazinamida es el análogo de pirazina sintética de la nicotinamida. La 
pirazinamida también se conoce como amida del ácido pirazinoico, pirazina 
carboxilamida y pirazinacarboxamida. La pirazinamida se sintetizó 
por primera vez en 1936 en los laboratorios Merck en Alemania, pero fue 
examinada por primera vez como agente anti-TB en 1952. 
 
Mecanismo de acción 
La pirazinamida se activa por condiciones ácidas. Se han propuesto varios 
mecanismos de acción. En un modelo, la pirazinamida se difunde pasivamente 
en las células micobacterianas, en las cuales la pirazinamidasa de 
M. tuberculosis (codificada por el gen pncA) desamina la pirazinamida a 
ácido pirazinoico (POA–, en su forma disociada), que luego es seguida por 
difusión pasiva del POA– al medio extracelular (Zhang et al., 1999). En un 
medio extracelular ácido, una fracción de POA– se protona a la forma 
descargada, POAH, una forma más soluble en lípidos que vuelve a entrar en 
el bacilo y se acumula debido a una bomba de eflujo deficiente. El equilibrio 
Henderson-Hasselbalch (capítulo 2) favorece progresivamente la formación 
de POAH y su equilibrio a través de las membranas a medida que 
el pH del medio extracelular disminuye hacia pKa del ácido pirazinoico, 
2.9. Se cree que la acidificación del medio intracelular inhibe la función de 
la enzima y colapsa la fuerza motriz del protón transmembrana, matando 
así las bacterias. Los inhibidores del metabolismo de la energía o los estados 
de producción de energía reducida conducen a efectos mejorados de 
la pirazinamida. Se ha propuesto que la proteína ribosómica S1 (codificada por 
RpsA) en el proceso de transtraducción constituye un blanco específico de la 
pirazinamida, de modo que las proteínas tóxicas debido al estrés se acumulan 
y matan las bacterias. 
Además, otro blanco de la pirazinamida puede incluir una decarboxilasa 
de aspartato (codificada por panD) involucrada en la producción de precursores 
necesarios para la biosíntesis de pantotenato y CoA en M. tuberculosis 
persistente. 
Actividad antibacterial 
La pirazinamida muestra actividad antimicrobiana in vitro sólo en un pH 
ácido. A pH 5.9, 95% de los aislados clínicos tienen una MIC de 6.25-200 
mg/L. 
 
Mecanismos de resistencia 
M. tuberculosis resistente a la pirazinamida expresa una pirazinamidasa con 
afinidad reducida por la pirazinamida. Esta afinidad reducida disminuye la 
conversión de pirazinamida a POA. En algunos aislados clínicos se observan 
mutaciones de punto único en el gen pncA. Además, en la 
resistencia a la pirazinamida se observan mutaciones en los genes que 
codifican los blancos propuestos RpsA y panD de la pirazinamida 
Por último, se ha demostrado que la tasa de eflujo del POA predice la 
resistencia a la pirazinamida con una sensibilidad y especificidad 
superior al 93%, lo que sugiere que las bombas de eflujo desempeñan 
un papel en la resistencia a este fármaco. 
 
ADME 
La biodisponibilidad oral de pirazinamida supera 90%. La absorción GI 
divide a los pacientes en dos grupos: absorbedores rápidos (56%), con 
una tasa de absorción constante de 3.56/h, y absorbedores lentos (44%), 
con una tasade absorción de 1.25/h. El fármaco se concentra en 20 veces en 
el fluido de revestimiento epitelial del pulmón. La pirazinamida es metabolizada 
a POA por medio de la deamidasa microsomal y posteriormente es hidroxilada 
a 5-hidroxi-POA, que luego es excretado por los riñones. La CL (eliminación) y 
el Vd (volumen de distribución) aumentan con la masa del paciente (0.5 
L/h y 4.3 L por cada 10 kg por encima de 50 kg), y el Vd es mayor en los 
hombres (en 4.5 L) (véase la tabla 60-2). Esto tiene varias implicaciones: 
la t1/2 de la pirazinamida varía considerablemente según el peso y el sexo, 
y el AUC0–24 disminuye con el aumento de peso para la misma dosis (la 
misma cantidad en mg del medicamento/kg de peso corporal). La eliminación 
de pirazinamida se reduce en presencia de insuficiencia renal; por 
tanto, la frecuencia de dosificación se reduce a tres veces por semana con 
tasas de filtración glomerular bajas. La hemodiálisis elimina la pirazinamida 
y, por consiguiente, después de cada sesión de hemodiálisis se debe 
dosificar el medicamento nuevamente. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana 
El efecto esterilizante de la pirazinamida está estrechamente relacionado 
con AUC0–24/MIC. Se ha confirmado que los parámetros clínicos tales como 
recaída, curación al final de la terapia y muerte del paciente son pronosticados 
por el AUC0–24 y por el MIC. 
 
Usos terapéuticos 
La coadministración de pirazinamida con isoniazida o rifampicina ha 
conducido a la reducción en un tercio de la duración de la terapia 
antituberculosis y a una reducción de dos tercios en la recaída de TB. Esto 
condujo 
a una reducción en la duración de la terapia a 6 meses, dando lugar 
a la quimioterapia de “curso corto” que se emplea actualmente. La pirazinamida 
se administra en dosis oral de 35 mg/kg (30-40) mg/kg/d. 
Efectos secundarios 
La lesión al hígado es el efecto secundario más grave de la pirazinamida. 
Cuando se administra una dosis de 40-50 mg/kg por vía oral, aproximadamente 
15% de los pacientes presentan signos y síntomas de enfermedad 
hepática, con ictericia en el 2-3% y muerte por necrosis hepática en 
raras ocasiones. Los regímenes de dosificación que se emplean en la 
actualidad (15-30 mg/kg/d) son mucho más seguros. Todos los pacientes 
deben someterse a estudios de función hepática previo a la administración 
de pirazinamida, y los estudios deben repetirse a intervalos frecuentes 
a lo largo del periodo de tratamiento. Si hay evidencia de daño 
hepático significativo, se debe interrumpir la terapia. La pirazinamida no 
debe administrarse a personas con disfunción hepática a menos que esto 
sea absolutamente inevitable. 
En casi todos los pacientes, la pirazinamida inhibe la excreción de urato, 
lo que resulta en hiperuricemia, que puede causar episodios agudos 
de gota. Otros efectos secundarios observados con el empleo de pirazinamida 
incluyen artralgias, anorexia, náuseas y vómitos, disuria, malestar 
general y fiebre. En Estados Unidos no está aprobado el uso de pirazinamida 
durante el embarazo debido a que no se dispone de suficientes datos 
sobre su teratogenicidad. 
 
Isoniazida 
La isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico), también llamada INH 
(figura 60-3), es un medicamento importante para la quimioterapia de la 
TB susceptible a los fármacos. Todos los pacientes infectados con cepas 
del bacilo tuberculoso sensibles a isoniazida reciben el medicamento si 
pueden tolerarlo. El uso de terapia combinada (isoniazida + pirazinamida 
+ rifampicina) proporciona la base para la terapia de curso corto y mejores 
tasas de curación. 
 
Mecanismo de acción 
La isoniazida entra en los bacilos por difusión pasiva. El medicamento no 
es directamente tóxico al bacilo pero debe ser activado a su forma tóxica 
dentro del bacilo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. 
KatG cataliza la producción a partir de la isoniazida de un radical isonicotinoilo 
que posteriormente interactúa con NAD y NAPD micobacterianos 
para producir una docena de aductos (Argyrou et al., 2007). Uno de 
ellos, un isómero nicotinoilo-NAD, inhibe las actividades de la reductasa 
de proteína transportadora de acilo enoilo (InhA) y KasA. La inhibición 
de estas enzimas inhibe la síntesis de ácido micólico, un componente 
esencial de la pared celular micobacteriana, lo que lleva a la muerte de la 
célula bacteriana. Otro aducto, un isómero nicotinoilo-NADP, inhibe 
fuertemente (Ki < 1 nM) la reductasa de dihidrofolato micobacteriana, 
interfiriendo así en la síntesis de los ácidos nucleicos (Argyrou et al., 2006) 
(véase figura 60-3). 
Otros productos de la activación de INH mediante KatG incluyen el 
superóxido, H2O2, hidroperóxidos de alquilo, y el radical NO, que también 
pueden contribuir a los efectos micobactericidas de INH (Timmins 
y Deretic, 2006). M. tuberculosis podría ser especialmente sensible al daño 
ocasionado por estos radicales ya que los bacilos tienen un defecto en el 
regulador central de la respuesta al estrés oxidativo, oxyR. La defensa de 
apoyo contra los radicales la proporciona la reductasa de hidroperóxido 
de alquilo (codificada por ahpC), que desintoxica los peróxidos orgánicos. 
El aumento de la expresión de ahpC reduce la eficacia de la isoniazida. 
Actividad antibacterial 
Las MIC de isoniazida con cepas clínicas de M. tuberculosis varían de un 
país a otro. Por ejemplo, en Estados Unidos las MIC son de 0.025-0.05 
mg/L. La actividad contra Mycobacterium bovis y Mycobacterium kansasii 
es moderada. La isoniazida tiene poca actividad contra MAC, y no tiene 
actividad contra ningún otro género microbiano. 
 
Mecanismos de resistencia 
La prevalencia de mutantes resistentes a los medicamentos es de 
aproximadamente 1 en 106 bacilos. Como las cavidades de TB pueden 
contener de 107 a 109 microorganismos, se puede esperar resistencia 
preexistente en las cavidades de TB pulmonar de pacientes no tratados. Estos 
mutantes espontáneos pueden seleccionarse y amplificarse con la monoterapia 
con isoniazida. Por tanto, generalmente se usan dos o más agentes. Debido 
a que las mutaciones resultantes en resistencia a los medicamentos 
son eventos independientes, la probabilidad de resistencia a dos agentes 
antimicobacterianos es pequeña, aproximadamente 1 en 1012 (1 × 106 × 
106), lo que es una probabilidad baja teniendo en cuenta la cantidad de 
bacilos implicados. 
La resistencia a INH está asociada con la mutación o eliminación de 
KatG, sobreexpresión de los genes para InhA (confiere resistencia de bajo nivel 
a INH y algo de resistencia cruzada a etionamida), y ahpC y mutaciones 
en los genes kasA y katG. Los mutantes katG exhiben un alto 
nivel de resistencia a la isoniazida. El mecanismo más común de resistencia 
a la isoniazida en los aislados clín icos se debe a mutaciones de punto 
único en el dominio de KatG catalizador de la fijación a hemo, especialmente 
un cambio de serina a asparagina en la posición 315. Aunque los aislados con 
esta mutación pierden completamente la capacidad de formar aductos 
nicotinoilo-NAD+/NADP+, retienen buena actividad de catalasa y mantienen 
buena bioforma. En el promotor ahpC se producen mutaciones compensatorias 
que aumentan la supervivencia de las cepas mutantes katG en condiciones de 
estrés oxidativo. Se ha demostrado que la isoniazida produce inducción de la 
bomba de eflujo, y que también confiere resistencia al etambutol. En un modelo 
farmacodinámico in vitro, se desarrolló resistencia inducida por bomba de eflujo 
en un término de 3 días, seguido por la ocurrencia de mutaciones en katG. 
 
ADME 
La biodisponibilidad de la isoniazida administrada por vía oral es de 
aproximadamente 100% para la dosis de 300 mg. El PK de la isoniazida se 
describe mejor con un modelo de dos compartimentos, con los parámetros 
PK en la tabla 60-2 (Pasipanodya et al., 2013). La relación de isoniazida 
en el líquido de revestimiento epitelial y en el plasma es 1-2 y para el 
CSF es 0.9. Aproximadamente10% del fármaco está fijado a la proteína. Del 
75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un término de 
24 h, principalmente como ácido isonicotínico y de acetilisoniazida. 
La isoniazida es metabolizada por la arilamina hepática NAT2, que es 
codificada por numerosos alelos de NAT2* (figura 60-3). La eliminación 
de isoniazida en los pacientes se ha clasificado tradicionalmente como 
uno de los dos grupos fenotípicos: acetiladores “lentos” y “rápidos”, como 
se observa en la figura 60-4. Recientemente, los grupos fenotípicos se 
han ampliado a acetiladores rápidos, intermedios y lentos, y los parámetros 
PK poblacionales de la isoniazida se han estimado y relacionado con 
el genotipo NAT2 y el número de alelos NAT2*4 representan 88% de la 
variabilidad en la eliminación de la isoniazida. 
 
La frecuencia de cada fenotipo de acetilación depende de la raza, pero 
no es influida por el sexo o la edad. La acetilación rápida se observa en 
los inuits y los japoneses. La acetilación lenta es el fenotipo predominante 
en la mayoría de los escandinavos, judíos y blancos del norte de África. 
La actividad alta de la acetiltransferasa (acetilación rápida) se hereda como 
un rasgo autosómico dominante; los acetiladores rápidos de isoniazida 
son heterocigotos u homocigotos. 
 
Farmacocinética-farmacodinamia microbiana 
La muerte microbiana por isoniazida, así como la aparición de resistencia, 
se explican mejor por las relaciones de AUC0–24 a MIC y CPmáx/MIC. Ya que 
el AUC es proporcional a la dosis/CL, esto significa que la eficacia es más 
dependiente de la dosis del fármaco y CL y, por consiguiente, de la actividad de 
las formas polimórficas de NAT2. Por tanto, es más probable que los 
acetiladores rápidos tengan una cura microbiana reducida, mayor recaída y 
mayor resistencia adquirida. 
 
Usos terapéuticos 
La isoniazida está disponible en forma de píldora, como elixir y para 
administración parenteral. La dosis diaria total recomendada de isoniazida 
es de 5 mg/kg con un máximo de 300 mg administrados diariamente o 10 
mg/kg (rango 10-15 mg/kg con un máximo de 900 mg) dos o tres veces 
por semana; las dosis oral e intramuscular son idénticas. 
 
Efectos secundarios 
Después de que NAT2 convierte la isoniazida en acetilisoniazida, que es 
excretada por el riñón, la acetilisoniazida también se puede convertir en 
acetilhidracina y luego en metabolitos hepatotóxicos por CYP2E1. 
Alternativamente, la acetilhidracina puede ser acetilada posteriormente por 
NAT2 a diacetilhidracina, que no es tóxica. En este escenario, los acetiladores 
rápidos eliminan rápidamente la acetilhidracina, mientras que la acetilación o 
inducción más lenta de CYP2E1 conduce a una mayor producción de 
metabolitos tóxicos. La rifampicina es un potente inductor de CYP2E1, por lo 
que potencia la hepatotoxicidad de la isoniazida. 
En pacientes tratados con isoniazida frecuentemente se observan niveles 
séricos altos de aspartato y transaminasas de alanina. Sin embargo, 
a menudo los niveles de enzimas se normalizan incluso cuando se continúa 
la terapia con isoniazida. Se produce una lesión hepática grave en 
aproximadamente 0.1% de todos los pacientes que toman el medicamento. El 
daño hepático es raro en pacientes menores de 20 años, pero la incidencia 
aumenta con la edad. El riesgo general se incrementa a casi un 3% mediante la 
coadministración con rifampicina. 
La mayoría de los casos de hepatitis ocurren de 4 a 8 semanas a partir del 
inicio de la terapia. 
Si no se administra piridoxina al mismo tiempo, la neuritis periférica 
(mayoritariamente parestesias de pies y manos) se observa en 
aproximadamente 2% de los pacientes que reciben 5 mg/kg de isoniazida por 
día. 
La neuropatía es más frecuente en los acetiladores lentos y en individuos 
con diabetes mellitus, mala nutrición o anemia. Otras toxicidades neurológicas 
incluyen convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos, 
neuritis y atrofia ópticas, espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesias, 
estupor y encefalopatía tóxica. Durante el uso de este medicamento pueden 
aparecer anomalías mentales, incluida la euforia, deterioro transitorio 
de la memoria, pérdida del autocontrol y psicosis florida. 
Los pacientes pueden desarrollar hipersensibilidad a la isoniazida. 
También se presentan reacciones hematológicas. La vasculitis asociada a 
anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento, pero 
desaparece cuando se interrumpe la administración del medicamento. 
Los síntomas artríticos se han atribuido a este agente. Diversas reacciones 
asociadas a la terapia con isoniazida incluyen sequedad de boca, angu stia 
epigástrica, metahemoglobinemia, tinnitus y retención urinaria. 
En personas predispuestas a la anemia por deficiencia de piridoxina, la 
administración de isoniazida puede resultar en anemia dramática. El 
tratamiento de la anemia con grandes dosis de vitamina B6 devuelve 
gradualmente el recuento de sangre a la normalidad. También se ha reportado 
un síndrome inducido por medicamentos parecido al lupus eritematoso 
sistémico. 
 
Sobredosis de isoniazida 
Tan sólo 1.5 g de isoniazida pueden ser tóxicos. La sobredosis de isoniazida 
se ha asociado con la tríada clínica de: 
• Convulsiones refractarias al tratamiento con fenitoína y barbitúricos. 
• Acidosis metabólica con una brecha de anión que es resistente al tratamiento 
con bicarbonato de sodio. 
• Coma. 
 
Los primeros síntomas comunes aparecen dentro de 0.5-3 h de la ingestión 
e incluyen ataxia, neuropatía periférica, mareos y dificultad para 
hablar. Los más peligrosos son las convulsiones de gran mal y el coma, 
que se observan cuando los pacientes ingieren 30 mg/kg o más del 
medicamento. 
La mortalidad en estas circunstancias alcanza 20%. La piridoxina 
intravenosa se administra gramo a gramo durante 5-15 min, con 
ingestión de isoniazida. Si se desconoce la dosis de isoniazida ingerida, 
entonces debe utilizarse una dosis de piridoxina de 70 mg/kg. En pacientes 
con convulsiones, se utilizan las benzodiacepinas. 
La isoniazida se une al piridoxal 5’-fosfato para formar hidrazonas de 
isoniazida-piridoxal, agotando así el piridoxal 5’-fosfato neuronal e interferiendo 
en las reacciones que requieren fosfato piridoxal, incluida la síntesis 
del neurotransmisor inhibitorio GABA. La disminución de los 
niveles de GABA conduce a sobreexcitabilidad cerebral y reduce el umbral 
convulsivo. El antídoto es la reposición de piridoxal 5’-fosfato. 
Interacciones medicamentosas 
La isoniazida es un potente inhibidor de CYP2C19 y CYP3A y un inhibidor 
débil de CYP2D6. Sin embargo, la isoniazida induce CYP2E1. Los fármacos 
metabolizados por estas enzimas se verán potencialmente afectados (tabla 60-
4). 
 
Etambutol 
El clorhidrato de etambutol es un compuesto soluble en agua y estable al 
calor. 
 
Mecanismo de acción 
El etambutol inhibe la arabinosil transferasa III, interrumpiendo así la 
transferencia de arabinosa en la biosíntesis del arabinogalactano, que a 
su vez interrumpe el ensamblaje de la pared celular micobacteriana. Las 
arabinosil transferasas son codificadas por los genes embAB. 
 
Actividad antibacterial 
El etambutol tiene actividad contra una amplia gama de micobacterias, 
pero no tiene actividad alguna contra ningún otro género. Las MIC de 
etambutol son 0.5-2 mg/L en aislados clínicos de M. tuberculosis, 
aproximadamente 0.8 mg/L para M. kansasii, y 2-7.5 mg/L para M. avium. Las 
siguientes especies de Mycobacterium también son susceptibles: M. gordonae, 
M. marinum, M. scrofulaceum y M. szulgai. Sin embargo, la mayor parte 
de M. xenopi, M. fortuitum y M. chelonae se ha reportado como 
resistente. 
 
Algunas interacciones medicamentosas con isoniazida a través de inhibición 
e inducción de CYP 
MEDICAMENTO 
COADMINISTRADO 
ISOFORMA DE CYP EFECTOS ADVERSOS 
Acetaminofén Inducción de CYP2E1 Hepatotoxicidad 
Carbamazepina Inhibición de CYP3A Toxicidad neurológicaDiazepam Inhibicion de CYP3A yCYP2C19 Sedación y depresión 
respiratoria 
Etosuximida Inhibición de CYP3A Comportamientos psicóticos 
Isof lurano y 
enf lurano 
Inducción de CYP2E1 Ef icacia disminuida 
Fenitoina y 
fosfenitoina 
Inhibicion de 
CYP2C19 
Toxicidad neurologica 
Teof ilina Inhibicion de CYP3A Convulsiones, palpitaciones, 
náusea 
Vincristina Inhibicion de CYP3A Debilidad y estremecimiento 
de los miembros 
Warfarina Inhibicion de 
CYP2C9 
Posibilidad de aumento de 
sangrado (mayor riesgo con 
dosis de isoniazida >300 
mg/d) 
 
Mecanismos de resistencia 
En los ensayos in vitro, la resistencia micobacteriana al medicamento se 
desarrolla a través de mutaciones en el gen embB. En 30-70% de los aislados 
clínicos resistentes al etambutol, las mutaciones ocurren en el codón 
306 del gen embB. Sin embargo, las mutaciones en este codón también se 
observan en las micobacterias susceptibles al etambutol, como si esta 
mutación fuera necesaria, pero no suficiente, para conferir resistencia al 
etambutol. La actividad realzada de la bomba de eflujo puede inducir 
resistencia tanto a la isoniazida como al etambutol in vitro. 
 
ADME 
La biodisponibilidad oral del etambutol es de 80% aproximadamente. Alrededor 
del 10-40% del medicamento se fija la proteína plasmática. Se han modelado 
concentraciones de etambutol utilizando un modelo abierto de dos 
compartimentos, con absorción y eliminación de primer orden. La disminución 
en el etambutol es biexponencial, con una t1/2 de 3 h en las primeras 12 h y 
una t1/2 de 9 h entre 12 y 24h debido a la redistribución del fármaco. La 
eliminación y el Vd son mayores en los niños que en los adultos con base en el 
peso por kilogramo. 
La absorción lenta e incompleta es común en los n iños, por lo que a menudo 
las buenas concentraciones máximas del fármaco no se logran con 
la dosificación estándar. Consúltese la tabla 60-2 para conocer los datos 
farmacocinéticos de este medicamento. 
Alrededor del 80% del fármaco no se metaboliza en lo absoluto y se excreta 
por vía renal. Por tanto, en presencia de insuficiencia renal, el etambutol se 
debe dosificar a 15-25 mg/kg tres veces a la semana en lugar de diariamente, 
incluso en pacientes que reciben hemodiálisis. El resto del etambutol (∼20%) 
es oxidado por la aldehído deshidrogenasa y se excreta como derivados de 
aldehído y ácido dicarboxílico. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana 
La destrucción microbiana de M. tuberculosis con etambutol se optimiza 
con AUC/MIC, mientras que la que está dirigida contra el MAC diseminado 
se optimiza con Cmáx/MIC). Por tanto, para optimizar la muerte microbiana, las 
dosis intermitentes altas tales como 25 mg/kg cada dos días a 50 mg/kg dos 
veces a la semana pueden ser superiores a las dosis diarias de 15 mg/kg. 
 
Usos terapéuticos 
El etambutol está disponible para administración oral en tabletas que 
contienen isómero D. Se usa para el tratamiento de TB, MAC diseminado 
y en la infección por M. kansasii. El etambutol se administra en dosis diarias 
de 20 mg/kg (15-25 mg/kg) para adultos y niños. 
 
Efectos secundarios 
El etambutol produce muy pocas reacciones adversas serias: alrededor 
del 1% experimenta disminución de la agudeza visual, 0.5% erupción y 
0.3% fiebre medicamentosa. Otros efectos secundarios observados incluyen 
prurito, dolor en las articulaciones, malestar GI, dolor abdominal, 
malestar general, cefalea, mareos, confusión mental, desorientación y 
posibles alucinaciones. La terapia con etambutol da como resultado una 
mayor concentración de urato en sangre en aproximadamente 50% de los 
pacientes, debido a la disminución de la excreción renal de ácido úrico. 
El efecto secundario más importante es la neuritis óptica, que produce 
una disminución en la agudeza visual y pérdida de la discriminación rojo- 
verde. La incidencia de esta reacción es proporcional a la dosis de 
etambutol y se observa en 15% de los pacientes que reciben 50 mg/kg/d, 
en 5% de los que reciben 25 mg/kg/d, y en menos del 1% de aquellos que 
reciben dosis diarias de 15 mg/kg. La intensidad de la dificultad visual 
está relacionada con la duración de la terapia después de que la disminución 
de la agudeza visual se hace aparente y puede ser unilateral o bilateral. 
Por consiguiente, se recomienda realizar pruebas de agudeza visual y 
discriminación rojo-verde antes del inicio de la terapia y periódicamente 
a partir de ese momento. Generalmente, cuando se retira el etambutol se 
produce la recuperación. Las interacciones medicamentosas con implicación 
del etambutol no son significativas. 
 
Oxazolidinonas: linezolida, tedizolida y sutezolida 
Las oxazolidinonas se han utilizado clínicamente durante más de una década 
para el tratamiento de cocos grampositivos. La linezolida y la tedizolida 
han demostrado ser altamente eficaces en el tratamiento de la tuberculosis. 
Varios estudios han examinado la utilidad de la linezolida en el tratamiento de 
la MDR-TB. El primer estudio inscribió a 41 pacientes con MDR-TB, que fueron 
asignados inmediatamente a la terapia con linezolida sin cambio de régimen de 
fondo, o a un retraso de 2 meses. Para el mes 4, 79% de los pacientes en el 
grupo de inicio inmediato tuvo conversión de cultivo de esputo en comparación 
con 35% en el grupo de inicio demorado. Sin embargo, 4 de cada 5 pacientes 
presentaban eventos adversos. En un ensayo aleatorio controlado de 65 
pacientes con MDR-TB, la terapia con linezolida se asoció con una conversión 
de esputo del 79% a los 24 meses en comparación con 38% entre los 
controles. Sin embargo, 82% desarrolló eventos adversos. 
En un metaanálisis reciente de 12 estudios, observaron çque 94% de los 
pacientes sometidos a terapia con linezolida lograron la conversión de esputo 
en un periodo promedio de 61 días; sin embargo, 68% desarrolló eventos 
adversos importantes. Así pues, la linezolida se asocia con tasas de conversión 
de esputo extremadamente altas, pero a un precio de altas tasas de eventos 
adversos. Como resultado de esto, los estudios están examinando otras 
oxazolidinonas, como la tedizolida y la sutezolida, esta última diseñada 
específicamente para el tratamiento de la tuberculosis. Se espera que éstos 
tengan la misma eficacia, pero con menos efectos secundarios. La 
farmacología de las oxazolidinonas. 
. 
Aminoglucósidos: estreptomicina, amikacina y kanamicina 
Los aminoglucósidos estreptomicina, amikacina y kanamicina se usan 
para el tratamiento de enfermedades micobacterianas. Las MIC de M. 
tuberculosis en caldo Middlebrook son de 0.25-3.0 mg/L para los tres 
aminoglucósidos. 
Para M. avium, las MIC de estreptomicina y amikacina, son 1-8 mg/L; las de la 
kanamicina son 3-12 mg/L. Frecuentemente, Mycobacterium kansasii es 
susceptible a estos agentes, pero otras micobacterias no tuberculosas son 
susceptibles sólo de forma ocasional. A modo de ejemplo, para la amikacina 
utilizada en el tratamiento de M. abscessus, se ha observado un rango de MIC 
de 2-128 mg/L. Las propiedades farmacológicas y los usos terapéuticos de los 
aminoglucósidos 
 
Resistencia bacteriana 
En 2-3% de los aislamientos clínicos de M. tuberculosis se observa resistencia 
primaria a la estreptomicina. La resistencia a los aminoglucósidos implica a 
varios loci genéticos, así como bombas de eflujo. 
Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 
ribosomal 30S, y causan la lectura incorrecta del código genético durante la 
traducción. La unidad ribosomal 30s está compuesta por RNAm 16S 
(codificado por rpsL), que se une a la proteína ribosomal S12 (codificada por 
rrs) para optimizar la unión de tRNA y la decodificación de mRNA. Las 
mutaciones en rpsL y rrs están asociadas con resistencia a los 
aminoglucósidos de alto nivel en las micobacterias. Sin embargo, las 
mutaciones en estos genes sólo se observan en la mitad de los aislados 
clínicos con resistencia a los aminoglucósidos. GidBes una metiltransferasa 
de RNAr para el RNAr 16S, y las mutaciones en el gen gidB están asociadas 
con la resistencia a la estreptomicina de bajo nivel. Las mutaciones del gidB 
conducen a la ocurrencia de mutantes resistentes a la estreptomicina de alto 
nivel, a una tasa que es 2 000 veces mayor que en el tipo salvaje. Las 
mutaciones en el gidB se observan en 33% de los aislados clínicos de M. 
tuberculosis resistentes a la estreptomicina. 
Por último, recientemente se demostró la ocurrencia de resistencia 
mediada por bomba de eflujo en aislados clínicos de M. tuberculosis resistentes 
a la estreptomicina de bajo nivel, interactuando con las mutaciones 
cromosómicas en gidB. 
 
Usos terapéuticos 
El uso terapéutico de los aminoglucósidos en el tratamiento de las infecciones 
micobacterianas se analiza más adelante en el presente capítulo. 
Nitroimidazoles bicíclicos: delaminid y pretomanid 
El pretomanid, descubierto por Stover et al. en 2000, y el delaminid, 
descubierto por Matsumoto et al. en 2006, son nitroimidazopiranos bicíclicos 
que se están utilizado en el tratamiento de la TB muy resistente a los 
medicamentos y con resistencia multifármacos, y se encuentran en fase 
de ensayos clínicos para su uso en la TB susceptible a medicamentos. 
 
Mecanismos de acción 
El pretomanid tiene dos mecanismos de acción. Primero, en condiciones 
aeróbicas inhibe la síntesis de proteínas y ácido micólico de M. tuberculosis 
en el paso intermedio del hidroximicolato y el cetomicolato (Stover et 
al., 2000). De modo similar al metronidazol estructuralmente relacionado, 
el pretomanid es un profármaco que requiere activación por bacteria 
a través de un paso de nitrorreducción que necesita, entre otros factores, 
G6PDX y FGD1 específicos, y el cofactor F420 de deazaflavina reducida 
codificado por Rv3547. En segundo lugar, en NRPB, genera especies reactivas 
de nitrógeno como el NO a través de su metabolito des-nitro, que luego 
aumentan la muerte de NRPB intracelular mediante el sistema inmune innato. 
Además, la intoxicación directa del complejo respiratorio en el NRPB conduce 
al agotamiento de ATP. 
El delamanid es también un profármaco que es activado con la misma 
enzima codificada por Rv3547. Del mismo modo, también forma un metabolito 
intermedio reactivo que inhibe la producción de ácido micólico. 
 
 
Actividad antibacterial 
Las MIC de pretomanid contra M. tuberculosis oscilan entre 0.015 a 0.25 
mg/L, pero el fármaco carece de actividad contra otras micobacterias. Del 
mismo modo, para delaminid, las MIC varían de 0.006 a 0.012 mg/L. 
 
Mecanismo de resistencia 
La proporción de mutantes resistentes a 5 mg/L de pretomanid es 10–6. 
La resistencia surge debido a cambios en la estructura de FGD, lo que se 
debe a una variedad de mutaciones puntuales en el gen fgd. No obstante, 
también se han identificado aislados resistentes que no tienen mutaciones 
fgd, por lo que la resistencia también puede deberse a otros mecanismos. Las 
frecuencias de mutación para el delaminid no están claras; sin embargo, 
también se ha demostrado que la resistencia se debe también a mutaciones en 
fgd1 y fbiA. 
 
ADME 
Los parámetros PK de pretomanid incluyen una eliminación de 6.7-8.8 
L/h en estado estable, con una t1/2 terminal de 16-20 h, basado en un análisis 
no compartimental (Ginsberg et al., 2009). Del mismo modo, aún no 
se han publicado análisis compartimentales de PK para el delaminid, con 
PK no compartimentales publicados como AUC0–24 de 7.9 mg * h/L después 
de una dosis de 100 mg dos veces al día y 11.8 mg * h/L después de 
una dosis de 200 mg dos veces al día: t1/2 = 38 h aproximadamente (Gler 
et al., 2012). Las exposiciones sistémicas aumentan con la captación de 
alimentos. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana 
No se ha realizado trabajo farmacodinámico microbiano formal del PK 
con el delaminid. La muerte microbiana por pretomanid es impulsada 
por el porcentaje de tiempo que la concentración permanece por encima 
de MIC (Ahmad et al., 2011). La dosis de 200 mg diarios en humanos alcanza 
en la mayoría de los pacientes una exposición farmacodinámica de 
PK óptima. 
 
Usos terapéuticos 
El delaminid se dosifica actualmente en tabletas de 50 mg, a 100 mg dos 
veces al día, con alimentos. Se usa en el tratamiento de la tuberculosis 
multirresistente y se está estudiando su uso en combinación con otros 
fármacos. El pretomanid se administra en dosis de 200 mg diarios y está 
sometido a ensayos de fase III en combinación con otros medicamentos 
para el tratamiento de la tuberculosis tanto susceptible como resistente a 
los medicamentos. 
 
Efectos secundarios 
Actualmente, se están recopilando los datos sobre los efectos adversos. 
Se ha observado que el delamanid está asociado con la prolongación del 
segmento QT; sin embargo, su importancia clínica no queda clara. 
 
Clofazimina 
La clofazimina es un colorante de riminofenacina soluble en grasa. 
Mecanismo de acción 
Todavía está por establecerse la base bioquímica de las acciones 
antimicrobianas de la clofazimina. Los posibles mecanismos 
de acción incluyen disrupción de la membrana, inhibición de la fosfolipasa 
micobacteriana A2, inhibición del transporte microbiano de K+, generación 
de peróxido de hidrógeno, interferencia en la cadena bacteriana 
de transporte de electrones o inhibición de la bomba de eflujo. 
Sin embargo, se sabe que la clofazimina tiene actividad antibacteriana 
y efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de los macrófagos, las 
células T, los neutrófilos y el complemento. 
 
Actividad antibacterial 
Las MIC para los aislados clínicos de M. avium son 1-5 mg/L. Las MIC 
para M. tuberculosis son aproximadamente 1.0 mg/L. El compuesto también 
resulta útil para el tratamiento de úlceras cutáneas crónicas (úlcera 
de Buruli) producidas por Mycobacterium ulcerans. Tiene actividad contra 
muchas bacterias grampositivas, con una MIC de 1.0 mg/L o menos contra S. 
aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus pyogenes y 
Listeria monocytogenes. Las bacterias gramnegativas tienen MIC mayores 
de 32 mg/L. 
Resistencia bacteriana 
Mycobacterium tuberculosis resistente a la clofazimina tiene una mutación 
en el gen que codifica el represor de transcripción para la bomba de eflujo 
MmpL; esta mutación se asocia con resistencia cruzada a la bedaquilina. 
 
ADME 
La clofazimina se administra por vía oral en dosis de hasta 300 mg diarios. 
Su biodisponibilidad oral es de 45-60%; se incrementa dos veces con 
las comidas ricas en grasa y disminuye 30% con los antiácidos. 
Después de una dosis única, la clofazimina se modela mejor usando 
un modelo de un solo compartimento y tiene una fase de absorción prolongada; 
después de una dosis de 200 mg de clofazimina, la tmáx es 5.3-7.8 h. Después 
de la dosificación repetida prolongada, la t1/2 es de 70 días aproximadamente. 
Para los datos de PK, véase la tabla 60-2. Como resultado de la buena 
penetración en muchos tejidos, puede ocurrir una decoloración rojinegra de la 
piel y secreciones corporales, que demoran mucho tiempo para resolverse. Al 
realizarse la autopsia se han encontrado depósitos cristalinos del medicamento 
en muchos tejidos. La clofazimina se metaboliza en el hígado en cuatro pasos: 
deshalogenación hidrolítica, desaminación hidrolítica, glucuronidación e 
hidroxilación. 
 
Efectos secundarios 
En 40-50% de los pacientes se observan problemas gastrointestinales. En 
pacientes que han muerto después de experimentar dolor abdominal, se 
ha demostrado deposición de cristales en la mucosa intestinal, hígado, 
bazo y ganglios linfáticos abdominales (Anónimo, 2008a). En la mayoría 
de los pacientes ocurre decoloración de la secreción corporal, decoloración 
del ojo y decoloración de la piel y puede conducir a depresión en 
algunos pacientes. 
 
Interacciones medicamentosas 
Los efectos antiinflamatorios pueden ser inhibidos por la dapsona. 
 
Fluoroquinolonas 
Las fluoroquinolonasson inhibidores de la girasa de DNA. Su química, 
espectro de actividad y farmacología se analizan detalladamente en el capítulo 
56. Los fármacos como la ofloxacina y la ciprofloxacina se han utilizado 
durante muchos años como agentes antituberculosos de segunda 
línea, pero están limitados por el rápido desarrollo de resistencia. La adición 
de halógeno C8 y grupos metoxi C8 reduce notablemente la propensión 
a desarrollar resistencia a los medicamentos. De las metoxi quinolonas C8, la 
moxifloxacina, gatifloxacina y levofloxacina se han examinado en la clínica para 
el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y la tuberculosis meníngea. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana relevante para la TB 
La muerte microbiana por fluoroquinolonas se explica mejor por la relación 
AUC0–24/MIC. En modelos preclínicos, las exposiciones a AUC0–24/ 
MIC de moxifloxacina equivalentes a las de la dosis estándar de 400 mg 
se asociaron con buenas tasas de muerte microbiana, pero ampliaron la 
subpoblación resistente a los medicamentos, por lo que la resistencia surgió 
en 7-13 días con la monoterapia. Este tiempo hasta la aparición de la 
resistencia armoniza bien con la velocidad de surgimiento de la resistencia en 
los pacientes. La exposición a moxifloxacina que mejor se asoció con la 
reducción al mínimo de la aparición de resistencia fue un AUC0–24/MIC de 53 
no fijado a proteína. 
Las simulaciones de ensayos clínicos revelaron que las dosis mayores 
de 400 mg diarios muy bien podrían lograr esta AUC/MIC. Dado que 
las rifamicinas reducen el AUC de la moxifloxacina, estos resultados 
apuntan a una potencial preocupación en relación con la resistencia a la 
quinolona. 
 
Usos terapéuticos en el tratamiento de la tuberculosis 
Las fluoroquinolonas se han estudiado para uso terapéutico en dos contextos 
de TB: para intentar acortar la duración de la terapia en la TB pulmonar 
y para el tratamiento de la meningitis tuberculosa. 
El primer estudio fue un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con 
placebo que examinó el efecto de la sustitución de isoniazida o etambutol 
en el régimen estándar por moxifloxacina en dosis de 400 mg/diarios durante 
17 semanas frente a la quimioterapia estándar de corta duración (6 meses) 
consistente en rifampicina, isoniazida, etambutol y pirazinamina 
para la falla o recaída de la terapia (mal resultado). 
Si bien los regímenes que contenían moxifloxacina producían una disminución 
más rápida del esputo, los resultados pobres aumentaron un 6-11% en 
comparación con la terapia estándar. En un segundo estudio aleatorio, se 
comparó la quimioterapia estándar de corta duración (6 meses) con un régimen 
de 4 meses en el que la isoniazida fue reemplazada por 400 mg de 
gatifloxacina una vez al día. El régimen de gatifloxacina se asoció con 
recidivas/recaídas dos veces más grandes. 
Por tanto, las quinolonas no lograron reducir la duración de la terapia 
con las dosis probadas. 
Las fluoroquinolonas penetran muy bien en el CNS. Un estudio para la 
investigación de un régimen de terapia estándar que incluía la rifampicina en 
dosis altas más dos regímenes diferentes de moxifloxacina encontró que la 
mortalidad a los seis meses era la mitad en los pacientes que recibieron dosis 
altas por vía intravenosa de rifampicina y moxifloxacina. Sin embargo, en un 
estudio reciente de 817 pacientes, el tratamiento anti-TB intensificado con altas 
dosis de rifampicina más levofloxacina no se asoció con una mayor tasa 
de supervivencia entre los pacientes con meningitis tuberculosa en 
comparación con el tratamiento estándar. 
En la actualidad, las fluoroquinolonas, especialmente la moxifloxacina, 
siguen siendo vitales para el tratamiento de la TB-MDR pulmonar, y 
su presencia o ausencia se correlaciona con los resultados clínicos. 
 
Bedaquilina 
La bedaquilina fue descubierta por Andries et al., en 2005 y entró en uso 
clínico en el tratamiento de la TB difícil de tratar con los medicamentos 
antituberculosos actuales. La bedaquilina es un fármaco antifílico catiónico, 
lo cual puede explicar su alta acumulación en los tejidos. 
 
Mecanismo de acción 
La bedaquilina actúa dirigiéndose a la subunidad c de la sintasa ATP de 
M. tuberculosis, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la bomba 
de protones de la sintasa ATP. Por tanto, el blanco del compuesto es el 
metabolismo de la energía bacilar. 
 
Actividad antibacterial 
La MIC de la bedaquilina para M. tuberculosis es de 0.03-0.12 mg/L. Tiene 
buena actividad contra MAC, M. leprae, M. bovis, M. marinum, M. kansasii, 
M. ulcerans, M. fortuitum, M. szulgai y M. abscessus. 
 
Resistencia bacteriana 
La proporción de mutantes de M. tuberculosis resistente a cuatro veces la 
MIC es 5 × 10–7 a 2 × 10–8. La resistencia está asociada con dos mutaciones 
puntuales: D32V y A63P. Esta región del gen codifica la membrana 
que abarca el dominio de la subunidad c de la sintasa ATP. Recientemente, 
se ha descrito resistencia debido a mutaciones en la bomba de eflujo y 
sus reguladores. 
 
ADME 
La PK poblacional de la bedaquilina está bien caracterizada. Después de la 
ingestión oral, hay un gran retraso en la absorción, lo que resulta en una tmáx 
de 5 h. Las PK se describen mejor utilizando un modelo de tres 
compartimentos: un compartimento central y dos periféricos. La eliminación 
total es de 2.62 L/h, y el volumen total de todos los compartimentos es de más 
de 10 000 L). La eliminación es 52% más alta en personas de ascendencia 
africana, pero un 16% menor en las mujeres que en los hombres. La t1/2 
terminal es de aproximadamente 5.5 meses, principalmente impulsado por la 
redistribución a partir de los tejidos. A pesar del gran volumen de distribución, 
la bedaquilina no penetra bien en el CNS. La bedaquilina es metabolizada 
por CY3A4 a M2, un metabolito N-monodesmetílico. 
 
Farmacocinética-farmacodinámica microbiana 
Se cree que la muerte microbiana por bedaquilina está relacionada con 
las proporciones AUC/MIC. No se conocen los parámetros farmacodinámicos 
de la PK relacionados con la supresión de la resistencia. 
 
Eficacia y uso terapéutico 
En pacientes con MDR-TB se agregó un régimen de 400 mg diarios de 
bedaquilina durante 2 semanas seguido en lo sucesivo de 200 mg tres veces 
al día, a un régimen de segunda línea con kanamicina o amikacina, u 
ofloxacina con o sin etambutol y condujo a la conversión de esputo en 8 
semanas de aproximadamente 50% con bedaquilina en comparación con 
un 9% sin la misma. Esto llevó a la licencia del medicamento, que actualmente 
se usa en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la MDR-TB 
que resuta difícil de tratar con otros antibióticos. En un segundo estudio más 
amplio de pacientes con MDRTB, en la semana 24, 79% de los pacientes 
tratados con bedaquilina tuvieron conversión de esputo en comparación con un 
58% en los que no toman bedaquilina, y a las 120 semanas la tasa de 
conversión de cultivos fue de 62% versus 44%. 
 
Efectos secundarios 
Los eventos adversos de la bedaquilina incluyen náuseas en 26% de los 
pacientes y diarrea en 13%. Otros efectos adversos incluyen artralgia, dolor 
en las extremidades e hiperuricemia y ocurren en una pequeña proporción 
de pacientes. La mayor preocupación con este medicamento es la toxicidad 
cardiovascular y la muerte. Primero, hubo un incremento en el intervalo QT 
corregido entre 450 a 480 ms en 27% versus 9% en este medicamento en 
comparación con el placebo. Sin embargo, no se han reportado casos de 
torsades de pointes. Entre 160 pacientes en estudio, se ha reportado una tasa 
de muerte cinco veces mayor en los pacientes tratados con bedaquilina 
versus aquellos con placebo. No se conocen con claridad las razones, pero 
esto ha llevado a algunos a cuestionar el efecto costo-beneficio del uso de 
este fármaco. Sólo un número limitado de pacientes ha estado 
expuesto a este medicamento, por lo que el perfil completo de los 
efectos secundarios no estáclaro. 
 
Etionamida 
La etionamida es un congénere de la tioisonicotinamida. 
 
Mecanismo de acción 
La EtaA micobacteriana, una monooxigenasa que contiene FAD, específica 
de NADPH, convierte la etionamida en sulfóxido y luego en 2-etil-4-
aminopiridina. Aunque estos productos no son tóxicos para las micobacterias, 
se cree que el antibiótico activo es un intermedio transitorio estrechamente 
relacionado con ellos. La etionamida inhibe el crecimiento de las micobacterias 
al inhibir la actividad del producto del gen inhA, la reductasa enoilo-ACP de la 
sintasa de ácido graso II. Ésta es la misma enzima que activa la inhibición 
de la isoniazida. Aunque los mecanismos exactos de la inhibición pueden ser 
diferentes, los resultados son los mismos: inhibición de la biosíntesis del ácido 
micólico y la consiguiente alteración de la síntesis de 
la pared celular. 
 
Actividad antibacterial 
La multiplicación de M. tuberculosis se suprime mediante concentraciones 
de etionamida que varían de 0.6 a 2.5 mg/L. Una concentración de 10 
mg/L o menos inhibe aproximadamente 75% de las micobacterias 
fotocromogénicas; los escotocromógenos son más resistentes. 
 
Resistencia bacteriana 
La resistencia se produce principalmente a través de cambios en la enzima 
que activa la etionamida, y las mutaciones se producen en un gen 
represor transcripcional que controla su expresión, el etaR. Las mutaciones 
en el gen inhA dan lugar a resistencia tanto a etionamida como a isoniazida. 
 
ADME 
La biodisponibilidad oral de etionamida se acerca al 100%. La PK se explica 
adecuadamente mediante un modelo de un solo compartimento, con absorción 
y eliminación de primer orden (Zhu et al., 2002) (véanse los valores de PK en la 
tabla 56-2). Después de la administración oral de 500 mg de etionamida, se 
alcanza una Cmáx de 1.4 mg/L en 2 h. La t1/2 es de 2 h aproximadamente. Las 
concentraciones en sangre y varios órganos son más o menos iguales. La 
etionamida es eliminada por el metabolismo hepático. Los metabolitos se 
eliminan en la orina, con menos del 1% de la etionamida excretada en forma 
activa. 
 
Usos terapéuticos 
La etionamida se administra sólo por vía oral. La dosis inicial para adultos 
es de 250 mg dos veces al día; se aumenta en 125 mg/d cada 5 días 
hasta alcanzar una dosis de 15-20 mg/kg/d. La dosis máxima es de 1 g 
por día. Es mejor tomar el fármaco con las comidas en dosis divididas 
para minimizar la irritación gástrica. Los niños deben recibir 10-20 mg/ 
kg/d en dos dosis divididas, sin exceder 1 g/d. 
 
Efectos secundarios 
Aproximadamente 50% de los pacientes no tolera una dosis única mayor 
de 500 mg debido al malestar gastrointestinal ocasionado. Las reacciones 
más comunes son anorexia, náuseas y vómitos, irritación gástrica y una 
variedad de síntomas neurológicos. Son comunes la hipotensión postural 
grave, depresión mental, somnolencia y astenia. Otras reacciones que remiten 
al sistema nervioso incluyen trastornos olfativos, visión borrosa, diplopía, 
mareos, parestesias, cefalea, inquietud y temblores. La piridoxina (vitamina B6) 
alivia los síntomas neurológicos, y se recomienda su administración 
concomitante. También se han observado erupciones cutáneas alérgicas 
graves, púrpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, 
acné y alopecia. También puede notarse un sabor metálico. La hepatitis se ha 
asociado con el uso de la etionamida en aproximadamente 5% de los casos. La 
función hepática debe evaluarse a intervalos regulares en pacientes que 
reciben el medicamento. 
 
Ácido para-aminosalicílico 
El ácido para-aminosalicílico, descubierto por Lehman en 1943, fue el primer 
tratamiento efectivo de la TB. 
 
Mecanismo de acción 
El ácido paraaminosalicílico es un análogo estructural de PABA, el sustrato 
de la sintasa de dihidropteroato (folP1/P2). Como resultado, se piensa 
que PAS es un inhibidor competitivo del folP1, pero en in vitro la actividad 
inhibidora de folP1 es muy pobre. Sin embargo, la mutación del gen 
de la sintasa de timidilato (thyA) da como resu ltado resistencia a PAS, 
pero sólo 37% de los aislados clínicos resistentes a PAS, o los mutantes 
espontáneos codifican una mutación en el gen thyA o en cualquier gen 
que codifique enzimas en la ruta del folato o en la biosíntesis de nucleótidos 
de timina. Probablemente, las acciones no identificadas de PAS desempeñen 
un papel más importante en sus efectos anti-TB. 
 
Actividad antibacterial 
El ácido para-aminosalicílico es bacteriostático. En estudios in vitro, la 
mayoría de las cepas de M. tuberculosis son sensibles a una concentración 
de 1 mg/L. No tiene actividad contra otras bacterias. 
 
Resistencia bacteriana 
Las mutaciones en thyA, folC y ribD conducen a resistencia a PAS hasta 
en un 61% de los aislados resistentes. Recientemente, se han identificado 
cepas de MDR-TB producidas por la eliminación total de dfrA y thyA, lo que 
constituye una sorpresa dada la naturaleza conservada de la síntesis del folato. 
 
ADME 
El ácido para-aminosalicílico tiene una biodisponibilidad oral de más del 
90. La PK de PAS se describe mediante un modelo de un solo compartimento 
 (véanse los valores de PK en la tabla 60-2). 
La Cmáx aumenta 1.5 veces y AUC 1.7 veces con las comidas en comparación 
con el ayuno. La administración del fármaco con las comidas también reduce la 
irritación gástrica. La unión a proteínas es de 50-60%. Mediante un proceso de 
N-acetilación en el hígado PAS se convierte en N-acetil PAS, una posible 
hepatotoxina. Más del 80% del fármaco se excreta en la orina; y más del 50% 
como compuesto acetilado. La disfunción renal reduce la excreción de ácido 
PAS; por tanto, en presencia de disfunción renal se debe reducir la dosis. 
 
Usos terapéuticos 
El ácido para-aminosalicílico se administra por vía oral en una dosis diaria 
de 12 g. El medicamento se administra mejor después de las comidas, 
con la dosis diaria dividida en tres porciones iguales. Los niños deben 
recibir 150-300 mg/kg/d en tres o cuatro dosis divididas. 
 
 
 
Efectos secundarios 
La incidencia de efectos adversos asociados con el uso de PAS es de 
alrededor de 10-30%. Los problemas gastrointestinales predominan y a 
menudo limitan la adherencia del paciente. Las reacciones de hipersensibilidad 
a PAS se observan en 5-10% de los pacientes y se manifiestan como 
erupciones en la piel, fiebre, eosinofilia y otras anormalidades hematológicas. 
 
Cicloserina 
La cicloserina es d-4-amino-3-isoxazolidona (isoxazolidona-3-amino-4-D). 
Es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus 
orchidaceous. 
 
Mecanismo de acción 
La cicloserina y la d-alanina son análogos estructurales; por tanto, la cicloserina 
inhibe la alanina racemasa, que convierte la l-alanina en d-alanina y la d-
alanina en d-alanina ligasa, deteniendo las reacciones en las que se incorpora 
d-alanina a la síntesis de la pared celular bacteriana. 
 
Actividad antibacterial 
La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro. En concentraciones 
de 5-20 mg/L inhibe M. tuberculosis. Tiene buena actividad contra MAC, 
enterococos, E. coli, S. aureus, especies de Nocardia y Chlamidia. 
Mecanismos de resistencia 
Se ha detectado resistencia a la cicloserina en 10-82% de los aislados clínicos 
de M. tuberculosis (Anonymous, 2008b). Los SNP no sinónimos y 
las mutaciones de pérdida de función en ald causan resistencia a d-cicloserina. 
Además, la resistencia también implica al alr, el gen de la alanina 
racemasa. Los SNP no sinónimos en alr y los SNP en el promotor alr pueden 
conferir resistencia a d-cicloserina (Desjardin et al., 2016). 
ADME 
La cicloserina oral se absorbe casi por completo. La PK poblacinal se describe 
mejor usando un modelo de un solo compartimento con absorción 
y eliminación de primer orden. La t1/2 del fármaco es 9 h. La Cmáx en plasma 
se alcanza en 45 minutos en sujetos en ayunas, pero se retrasa hasta 
3.5 horas con comidas ricas en grasa. Consúltesela tabla 56-2 para conocer 
los valores de PK. La cicloserina está bien distribuida en todo el cuerpo. 
No existe una barrera apreciable para la entrada de cicloserina al 
CNS, y las concentraciones de CSF son aproximadamente las mismas 
que en el plasma. Alrededor del 50% de la cicloserina se excreta de forma 
intacta en la orina en las primeras 12 h; un 70% en total es recuperable en 
la forma activa en un periodo de 24 h. El medicamento puede acumularse 
en concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal. 
Aproximadamente 
60% del medicamento se elimina por hemodiálisis y se debe 
volver a dosificar el fármaco después de cada sesión de hemodiálisis (Malone 
et al., 1999a). 
Usos terapéuticos 
La cicloserina está disponible para administración oral. La dosis habitual 
para adultos es 250-500 mg dos veces al día. 
Efectos secundarios 
Los síntomas neuropsiquiátricos son comunes y ocurren en 50% de los 
pacientes que reciben una dosis de 1 g/d, tanto que el fármaco se ha ganado 
el apodo de “psico-serina”. Los síntomas van desde cefalea y somnolencia 
hasta psicosis grave, convulsiones e ideas suicidas. La administración 
de dosis grandes de cicloserina o la ingestión concomitante de alcohol 
aumenta el riesgo de convulsiones. La cicloserina está contraindicada en 
personas con antecedentes de epilepsia y debe usarse con precaución 
en individuos con antecedentes de depresión. 
Capreomicina 
La capreomicina es un péptido cíclico antimicobacteriano. Consiste en 
cuatro componentes activos: capreomicinas IA, IB, IIA y IIB. El agente de 
uso clínico contiene principalmente IA e IB. La actividad antimicobacteriana 
es similar a la de los aminoglucósidos, y también lo son los efectos 
adversos; la capreomicina no debe administrarse con otros medicamentos 
que dañan el par craneal VIII. 
La resistencia bacteriana a la capreomicina se desarrolla cuando se administra 
sola; tales microorganismos muestran resistencia cruzada con 
kanamicina y neomicina. Las reacciones adversas asociadas con el uso de 
capreomicina son pérdida auditiva, tinnitus, proteinuria transitoria, cilindruria 
y retención de nitrógeno. La insuficiencia renal grave es rara. La 
eosinofilia es común. También se ha observado leucocitosis, leucopenia, 
erupciones y fiebre. Las inyecciones del fármaco pueden ser dolorosas. 
La capreomicina se administra para la MDR-TB. La dosis diaria recomendada 
es de 1 g (no más de 20 mg/kg) por día durante 60-120 días, seguido 
por 1 g dos o tres veces por semana. 
Antibióticos β-lactámicos para el tratamiento 
de la tuberculosis 
Hasta hace poco, se suponía que los antibióticos β-lactámicos carecían de 
actividad contra las micobacterias porque las bacterias tienen β-lactamasas 
Ambler clase A tales como BlacC. Los carbapenems, que son sustratos 
más pobres de estas enzimas, junto con inhibidores tales como el clavulanato, 
han demostrado eficacia contra M. tuberculosis. Además, los penems 
como el faropenem, que poseen estructuras tanto carbapenem 
como cefalosporina, son efectivos contra M. tuberculosis sin inhibidor 
β-lactamasa. La farmacología general de esta clase de compuestos se analiza 
en el capítulo 57. Recientemente, se han publicado reportes de pacientes 
con MDR-TB que han respondido a los antibióticos β-lactámicos 
como ertapenem (Tiberi et al., 2016). En un metaanálisis reciente se 
identificaron 
siete estudios clínicos en los que se utilizó ertapenem, imipenem 
y meropenem para tratar la MDR-TB y que identificaron tasas de 
conversión de esputo mayores de 60% (Sotgiu et al., 2016). Actualmente 
se desconocen las dosis óptimas y qué antibióticos deben combinarse para 
el tratamiento de la MDR-TB. 
 
Macrólidos 
En el capítulo 59 se analizan la farmacología, la actividad bacteriana y los 
mecanismos de resistencia de los macrólidos. La azitromicina y la claritromicina 
se utilizan para el tratamiento de las MAC. 
 
Dapsona 
La dapsona (DDS) es un agente de amplio espectro que tiene efectos 
antibacterianos, antiprotozoarios y antifúngicos. 
 
Mecanismo de acción 
La dapsona es un análogo estructural de PABA y un inhibidor competitivo 
de la sintasa de dihidropteroato (folP1/P2) en la ruta del folato, que se muestra 
en la figura 60-5. Los efectos antiinflamatorios de la dapsona se 
producen por inhibición de daño tisular causado por neutrófilos (Wolf et 
al., 2002). La dapsona inhibe la actividad de la mieloperoxidasa de neutrófilos 
y el estallido respiratorio, e inhibe la actividad de las enzimas lisosomales 
de los neutrófilos. La dapsona puede actuar como un radical 
libre secuestrante de los radicales libres generados por neutrófilos, y puede 
inhibir la migración de los neutrófilos hacia las lesiones inflamatorias 
(Wolf et al., 2002). La dapsona se usa ampliamente para combatir el acné, 
pero esta terapia no se recomienda. 
 
Efectos antimicrobianos 
Antibacterial. 
 La dapsona es bacteriostática contra M. leprae en concentraciones de 1-10 
mg/L. Más del 90% de los aislados clínicos de MAC y M. kansasii tienen una 
MIC de 8 mg/L o menos, pero las MIC de los aislados 
de M. tuberculosis son altas. Tiene poca actividad contra otras bacterias. 
 
Antiparasitario. 
 La dapsona también es muy eficaz contra Plasmodium 
falciparum con IC50 de 0.6-1.3 mg/L incluso en cepas resistentes a 
sulfadoxina- pirimetamina. La dapsona tiene una IC50 de 0.55 mg/L contra los 
taquizoitos de Toxoplasma gondii. 
 
Antifúngico. 
 En concentraciones de 0.1/mg/L, la dapsona es efectiva contra 
el hongo Pneumocystis jiroveci. 
 
Resistencia a los medicamentos 
La resistencia a la dapsona en P. falciparum, P. jiroveci y M. leprae es causada 
principalmente por las mutaciones en genes que codifican la sintasa 
de dihidropteroato (figura 60-5). 
 
ADME 
Después de la administración oral, la absorción es completa; la t1/2 de la 
eliminación es 20-30 h. La PK poblacional de la dapsona se muestra en la 
tabla 60-2 (Simpson et al., 2006). La dapsona se somete a N-acetilación 
por NAT2. La N-oxidación a hidroxilamina de dapsona se realiza a través 
de CYP2E1 y en menor medida por CYP2C. La hidroxilamina de dapsona 
entra en los glóbulos rojos, lo que lleva a la formación de metahemoglobina. 
Las sulfonas tienden a ser retenidas hasta por 3 semanas en la 
piel y los músculos y especialmente en el hígado y el riñón. La reabsorción 
intestinal de las sulfonas excretadas en la bilis contribuye a la retención 
prolongada en el torrente sanguíneo; por esta razón, es aconsejable 
interrumpir el tratamiento periódicamente. La relación fluido de revestimiento 
epitelial-plasma oscila entre 0.76 y 2.91; la relación CSF-plasma 
es 0.21-2.01 (Gatti et al., 1997). Aproximadamente 70-80% de una dosis 
de dapsona se excreta en la orina como mono-N-glucurónido y mono-N-
sulfamato lábil a los ácidos. 
 
Usos terapéuticos 
La dapsona se administra como agente oral. El uso terapéutico de la dapsona 
en el tratamiento de la lepra se describe más adelante en este capítulo. 
La dapsona se combina con cloroproguanil para el tratamiento de la malaria. La 
dapsona también se usa en la profilaxis y tratamiento de la infección por P. 
jiroveci y para la profilaxis de T. gondii (véase capítulo 54). 
Los efectos antiinflamatorios constituyen la base para el tratamiento de 
penfigoide, dermatitis herpetiforme, enfermedad ampollar lineal por 
IgA, condritis recidivante y úlceras causadas por la araña reclusa marrón . 
Dapsona y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 
La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa protege los glóbulos rojos contra el 
daño oxidativo. Sin embargo, la deficiencia de G6PD está presente en 
casi 500 millones de personas en todo el mundo, y de las 100 variantes la 
más común es G6PD-A. La dapsona, un oxidante, causa hemólisis grave 
en pacientes con deficiencia de G6PD. Por tanto, siempre que sea posible, 
se debe realizar la prueba de deficiencia de G6PD previo al uso de la 
dapsona. 
 
Otros efectos secundarios 
Lahemólisis ocurre en casi todos los individuos tratados con 200-300 mg 
de dapsona por día. Las dosis de 100 mg o menos en personas sanas y de 
50 mg o menos en individuos sanos con deficiencia de G6PD no causan 
hemólisis. La metahemoglobinemia también es común. Una deficiencia 
genética en la reductasa de metahemoglobina dependiente de NADH 
puede dar como resultado metahemoglobinemia después de la administración 
de dapsona. Se han reportado casos aislados de cefalea, nerviosismo, 
insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía periférica reversible 
(que se cree se deban a la degeneración axonal), fiebre medicamentosa, 
hematuria, prurito, psicosis y una variedad de erupciones cutáneas. 
Ocasionalmente se produce un síndrome infeccioso similar a la mononucleosis, 
que puede ser fatal. 
 
Principios de la quimioterapia antituberculosis 
Evolución y farmacología 
Mycobacterium tuberculosis no es una especie única, sino un complejo de 
especies con un 99.9% de similitud a nivel de nucleótidos. El complejo 
incluye M. tuberculosis (typus humanus), M. canettii, M. africanum, M. bovis 
y M. microti. Todos causan tuberculosis y M. microti es responsable de sólo 
un puñado de casos humanos. 
 
Terapia antituberculosis 
Tradicionalmente, la isoniazida, la pirazinamida, la rifampicina y el etambutol 
han sido considerados como agentes antituberculosos de primera línea. Sin 
embargo, las nociones están cambiando, y se prueban nuevos regímenes —
muchos de ellos con rifampicina e isoniazida— con el objetivo de tratar la TB 
en menos de 6 meses. Además, se ha descrito antagonismo entre estos 
medicamentos de “primera línea”, como la isoniazida, versus rifampicina y 
pirazinamida en modelos de TB murina, en modelo de TB de fibra hueca, y en 
la clínica en adultos y niños. La moxifloxacina, al igual que el pretomanid y las 
oxazolidinonas, se está estudiando como agente para la tuberculosis 
susceptible a los medicamentos. Como resultado de esto, el concepto de 
fármacos específicos como primera línea está siendo reemplazado por el 
enfoque en los regímenes que se clasificarán por un efecto de esterilización 
más rápido. Tradicionalmente, los agentes de primera línea eran más eficaces 
y mejor tolerados que los de segunda línea. Los agentes de segunda línea se 
utilizaban en caso de poca tolerancia o resistencia a los agentes de primera 
línea. Los medicamentos de segunda línea incluyen etionamida, PAS, 
cicloserina, amikacina, kanamicina y capreomicina. 
Las tasas de mutación a los medicamentos antituberculosos están entre 
10−6 y 10−10, por lo que la probabilidad de resistencia es alta para cualquier 
fármaco único antituberculoso en pacientes con tuberculosis 
cavitaria que tengan alrededor de 109 CFU de bacilos en una lesión pulmonar 
de 3 cm. Sin embargo, la probabilidad de que los bacilos desarrollen 
mutaciones a dos o más medicamentos distintos es el producto de 
dos tasas de mutación (entre 1 en 1014 y 1 en 1020), lo que hace que la 
probabilidad de aparición de resistencia a más de dos fármacos sea 
aceptablemente pequeña. Por tanto, en la actualidad sólo se recomienda la 
terapia antituberculosa combinada. La terapia multimedicamentosa ha 
llevado a una reducción en la duración de la terapia. 
 
Tipos de terapia antituberculosis 
Profilaxis 
Después de la infección con M. tuberculosis, aproximadamente 10% de las 
personas desarrollan la enfermedad activa en el transcurso de su vida. El 
mayor riesgo de reactivación de la TB está en pacientes con reacción cutánea 
a la tuberculina de Mantoux de 5 mm o más que también caen dentro 
de una de las siguientes categorías: recientemente expuestos a TB, 
que tienen coinfección por HIV, cambios fibróticos en los radiografías de 
tórax o inmunosupresión debido a la infección por HIV o postrasplante o 
que están tomando medicamentos inmunosupresores por cualquier motivo. 
Si la prueba cutánea de tuberculina es de 10 mm o más, existe un 
alto riesgo de TB en los inmigrantes recientes (≤5 años) procedentes de 
áreas de alta prevalencia de TB, niños menores de 4 años, niños expuestos 
a adultos con TB, usuarios de fármacos intravenosos, así como residentes 
y empleados de entornos de congregación de alto riesgo. 
Cualquier persona con una prueba cutánea mayor de 15 mm también 
tiene un alto riesgo de enfermedad. 
En estos pacientes con alto riesgo de TB activa, se recomienda la profilaxis 
para prevenir la enfermedad activa. La profilaxis consiste en cuatro 
regímenes. El régimen efectivo de duración más corta consiste en 15 
mg/kg de isoniazida (máximo 900 mg) y dosis de rifapentina basadas en 
la banda de peso administradas por vía oral una vez a la semana durante 
12 semanas. Las bandas de peso para la rifapentina son 300 mg para 10- 
14 kg, 450 mg para 14.4-25 kg, 600 mg para 25.1-32 kg, 750 mg para 32.1- 
49.9 kg y 900 mg por encima de 50 kg. Los regímenes tradicionales 
consisten en isoniazida oral, 300 mg diarios o dos veces por semana, por 
6 meses en adultos. Aquellas personas que no pueden tomar isoniazida 
deben recibir rifampicina, 10 mg/kg diarios, durante 4 meses. En los niños, 
se administran 10-15 mg/kg de isoniazida diariamente (máximo 300 
mg) o 20-30 mg/kg dos veces a la semana con observación directa, durante 
9 meses. En los niños que no toleran la isoniazida se recomienda la 
administración de 10-20 mg/kg de rifampicina diariamente durante 6 
meses. 
 
Terapia definitiva para la tuberculosis susceptible a medicamentos 
Todos los casos de TB activa deben ser confirmados por cultivo o con métodos 
de diagnóstico rápido tales como pruebas de amplificación de ácidos 
nucleicos (p. ej., Xpert MTB/RIF) y sometidos a determinación de la 
susceptibilidad antimicrobiana. En los adultos, el régimen estándar actual 
para la tuberculosis susceptible a medicamentos consiste en isoniazida 
(5 mg/kg, máximo 300 mg/d), rifampicina (10 mg/kg, máximo 600 
mg/d), y pirazinamida (15-30 mg/kg, máximo de 2 g/d) durante 2 meses, 
seguido de la administración intermitente de 10 mg/kg de rifampicina y 
15 mg/kg de isoniazida dos o tres veces a la semana durante 4 meses. A 
los niños se les debe administrar una dosis máxima de 600 mg/d de rifampicina 
a razón de 10-20 mg/kg, 30-40 mg/kg/d de pirazinamida, y 10- 
15 mg/kg de isoniazida a una dosis máxima de 300 mg/d. Se puede usar 
rifabutina (5 mg/kg/d) durante los 6 meses completos de terapia en pacientes 
adultos infectados por HIV debido a que la rifampicina puede 
interactuar negativamente con algunos agentes antirretrovirales para reducir 
su efectividad. Si hay resistencia a la isoniazida, la terapia inicial 
también puede incluir etambutol (15-20 mg/kg/d) o estreptomicina 
(1 g/d) hasta que se documente la susceptibilidad a la isoniazida. La dosis 
de etambutol en los niños es de 20 mg/kg/d (máximo 1 g) o 50 mg/kg dos 
veces a la semana (2.5 g). Como el seguimiento de la agudeza visual en 
niños menores de 5 años es difícil, se debe tener precaución al usar el 
etambutol. 
Los primeros 2 meses del régimen de cuatro medicamentos se denominan 
fase inicial de la terapia y los últimos 4 meses fase de continuación de 
la terapia. La rifapentina (10 mg/kg una vez a la semana) puede ser sustituida 
por rifampicina en la fase de continuación en pacientes sin evidencia 
de infección por HIV o tuberculosis cavitaria. La piridoxina, vitamina 
B6 (10-50 mg/d) debe administrarse con isoniazida para minimizar los 
riesgos de toxicidad neurológica en pacientes predispuestos a neuropatía 
(p. ej., personas desnutridas, ancianos, mujeres embarazadas, individuos 
infectados por el HIV, pacientes diabéticos, pacientes alcohólicos y pacientes 
urémicos). Para garantizar el cumplimiento, la terapia se administra 
como DOT. Aunque DOT es el estándar de atención, el análisis de una 
serie de ensayos clínicos aleatorios no encontró diferencias en el resultado 
entre el DOT y la terapia autoadministrada. 
La duración de la terapia de TB pulmonar susceptible a medicamentos