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Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10662 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 Perfil de Disolucion de comprimidos de ibuprofeno con problemas de bioequivalencia en medio biorelevante formado por Lauril sulfato sodico Perfil de Dissolução dos comprimidos de ibuprofeno com problemas de bioequivalência em meio biorelevante formado por Lauril sulfato de sódio DOI:10.34119/bjhrv4n3-085 Recebimento dos originais: 05/04/2021 Aceitação para publicação: 17/05/2021 Maria Dolores Rocio Bendezu Acevedo Doctora en Salud Publica Catedra de Farmacotecnia Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga Ciudad de Ica, Perú Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú E-mail:rocio.bendezu@unica.edu.pe Doris Liduvina Laos Anchante Doctora en Salud Publica Cátedra de Química General Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga Ciudad de Ica, Perú Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú E-mail:doris.laos@unica.edu.pe Juan Jose Angel Palomino Jhong Magister en Educación Universitaria Cátedra de Química Analítica Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga Ciudad de Ica, Perú Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú E-mail:juan.palomino@unica.edu.pe Juan Felipe Panay Centeno Magister en Farmacología experimental Cátedra de Biofarmacia y Farmacocinética Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional San Luis Gonzaga Ciudad de Ica . Perú Ciudad Universitaria – Av. De los Maestros s/n – Ica - Perú E-mail:juan.panay@unica.edu.pe Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10663 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 RESUMEN Se realizó una comparación entre los medios convencionales de disolución y medios de disolución con Lauril Sulfato de sodio (LSS) a 1% para perfiles de disolución de comprimidos de ibuprofeno de 800 mg, considerando a las soluciones de LSS como medio biorelevantes. El ibuprofeno es un ácido débil que pertenece a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica; se trata de un fármaco de baja solubilidad, pero de alta permeabilidad, ante esto se sugiere el uso de medios no convencionales como excipientes tensioactivos utilizados en la formulación del comprimido como el Lauril sulfato de sodio Según los perfiles de disolución obtenidos, los comprimidos de Ibuprofeno en medios de pH 4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en 60 minutos más del 85% del comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS. Las pequeñas diferencias en la utilización de Lauril Sulfato de Sodio en los medios a pH mayores de 4,5 para los comprimidos de Ibuprofeno indican que de ser posible se utilicen soluciones de LSS al 1% en medio neutro, medio donde encontramos una disolución del 100% +-2 unidades. Es determinante que a pH menores de 4,5 la influencia de la actividad de hidrogeno en la solubilidad del ibuprofeno afecta el proceso de disolución., por lo que no se utilizan soluciones de pH 1,2. Palabras-claves: Perfil de Disolución, Ibuprofeno, Clase II, Medio de solución, Lauril sulfato de sodio. ABSTRACT A comparison was made between conventional dissolution media and dissolution media with 1% sodium Lauryl Sulfate (LSS) for dissolution profiles of 800 mg ibuprofen tablets, considering LSS solutions as biorelevant media. Ibuprofen is a weak acid that belongs to the class II of the biopharmaceutical classification system; It is a drug of low solubility, but of high permeability, given this, the use of unconventional means such as surfactant excipients used in the formulation of the tablet such as sodium lauryl sulfate is suggested According to the dissolution profiles obtained, Ibuprofen tablets in pH 4.6 and 6.8 - neutral media dissolves more than 85% of the tablet in 60 minutes, but in extreme acidic media such as pH 1.2 the solubility it is extremely low in both conventional and LSS media. The small differences in the use of Sodium Lauryl Sulfate in the media at a pH greater than 4.5 for Ibuprofen tablets indicate that, if possible, 1% LSS solutions are used in neutral medium, medium where we find a solution of 100 % + -2 units. It is decisive that at pH less than 4.5, the influence of hydrogen activity on the solubility of ibuprofen affects the dissolution process. Therefore, solutions of pH 1.2 are not used. Keywords: Dissolution Profile, Ibuprofen, Class II, Solution Medium, Sodium Lauryl Sulfate. 1 INTRODUCCIÓN Los medicamentos genéricos son equivalentes farmacéuticos con la marca registrada original en términos de ingredientes activos, pero pueden diferir en otros componentes como los saborizantes, estabilizadores, y demás excipientes, además del proceso de fabricación y en el propio laboratorio fabricante. Y ello es muy importante, porque es bien sabido que los efectos clínicos y el balance riesgo-beneficio de un Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10664 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 medicamento no dependen exclusivamente de la actividad farmacológica de la sustancia activa, sino que también influye la farmacocinética y la forma de acceder el medicamento al organismo; para esto último debemos tener en cuenta que la mayoría de los usuarios no tienen los conocimientos adecuados sobre la prescripción médica, lo que influye en la correcta administración de los medicamentos y la continuación del tratamiento farmacológico (1). La demostración de bioequivalencia de los medicamentos genéricos es de gran importancia porque, teóricamente, cualquier medicamento genérico debe ser bioequivalente con su contraparte registrada y por tanto podría ser intercambiado (2). La bioequivalencia se puede demostrar tanto con estudios in vivo como in vitro. La mayor diferencia entre ellos reside en que el primero engloba estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos en humanos, ensayos clínicos de eficacia y seguridad además de requerir una mayor inversión económica y mayores limitaciones éticas (ensayos con fármacos que puedan conllevar unos efectos adversos graves,). Por estas razones se está prestando una gran atención al desarrollo de metodologías in vitro que estos permitan establecer equivalencia terapéutica entre los dos fármacos con una menor inversión. Estos estudios in vitro se aplican a formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y se recopilan con los perfiles de disolución para su posterior comparación (estos perfiles hacen referencia a las curvas de porcentaje de fármaco disuelto por unidad de tiempo). Se ensayan las formulaciones y pruebas con un medicamento de referencia y diferentes medios (pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8). La solicitud de bioequivalencia por esta vía se le denomina Bioexención y está basado en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica se basa en la solubilidad en agua y la permeabilidad intestinal del fármaco (3). Permite clasificar el ingrediente farmacéutico activo en cuatro categorías: • Clase 1: alta solubilidad, alta permeabilidad • Clase 2: baja solubilidad, alta permeabilidad • Clase 3: alta solubilidad, baja permeabilidad • Clase 4: baja solubilidad, baja permeabilidad De acuerdo con la clasificación anterior, los productos de liberación inmediata que se encuentran clasificados en los grupos 1 y 3 pueden optar a bioexención mediante estudios de equivalencia in vitro. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10665 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021Sin embargo, los medios estándar de disolución de comprimidos no siempre son capaces de predecir el comportamiento in vivo de algunos medicamentos, sobre todo los considerados en la clase 2 del BCS, donde la velocidad de disolución es el parámetro principal que limita la absorción, para subsanar este problema se utilizan medios de disolución biorelevantes (4). El ibuprofeno es un fármaco analgésico antinflamatorio no esteroideo (AINE) utilizado para tratar dolor agudo y cuadros inflamatorios como los observados en diversos tipos de artritis. Debido a su uso común y amplio índice terapéutico, los medicamentos que contienen ibuprofeno se adquieren fácilmente sin receta médica. El Ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo AINE perteneciente al subgrupo de los derivados del ácido propiónico como el naproxeno, ketoprofeno. Se presenta en forma de polvo cristalino blanco a blanquecino, con un ligero olor característico. Prácticamente insoluble en agua, muy soluble en alcohol, en etanol, acetona y en cloroformo. Ligeramente insoluble en acetato de etilo. El Ibuprofeno es un AINE que por su estructura química presenta quiralidad y probablemente presente también formas polimórficas, las cuales tendrán enorme influencia en las características de disolución desde la forma farmacéutica sólida”. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, presentándose picos de concentraciones plasmáticas 1-2 horas después de la administración. Su vida media de eliminación es de unas 2 horas aproximadamente. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, se metaboliza en el hígado, dando lugar a 2 metabolitos inactivos que, junto con el ibuprofeno, se excretan por vía renal bien como tales o como metabolitos conjugados. La excreción renal es rápida y completa. De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (SCB) el ibuprofeno es un fármaco de Clase 2 (5). Los fármacos que pertenecen a esta clase son aquéllos que presentan baja solubilidad y alta permeabilidad. (3) La absorción de esta clase de compuestos está limitada por la velocidad de disolución y tanto los excipientes como el proceso de manufactura juegan un papel importante en este proceso ya que deben permitir la liberación completa y oportuna del fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene (6). La prueba de disolución para formas sólidas orales de ibuprofeno, incluida en la monografía de la USP 41/NF 36, indica el uso del Aparato 2 USP (paletas) a 50 rpm y 900 mL de solución amortiguadora de fosfatos pH 7.2 a 37±0.5°C como medio de disolución. Bajo estas condiciones, se debe disolver no menos del 80% de fármaco en 60 Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10666 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 min (7). Estudios previos muestran que algunos métodos de disolución indicados en la farmacopea, presenta baja capacidad discriminativa para detectar diferencias en la velocidad y grado de disolución de fármacos poco solubles a partir de formas farmacéuticas de liberación inmediata y que estas diferencias tienen alta probabilidad de reflejarse en una falta de bioequivalencia y, por lo tanto, en una modificación del efecto terapéutico esperado (6). Los estudios de disolución bajo las condiciones indicadas previamente no permiten predecir la velocidad de absorción de los medicamentos que contienen ibuprofeno. Lo anterior conduce a la búsqueda de mejores condiciones de disolución in vitro que permitan predecir con mayor precisión el comportamiento in vivo de este fármaco (4) Para compensar esta deficiencia de solubilidad se utilizan medios biorelevantes que simulan con mayor precisión los jugos gástricos a los cuales se expone el comprimido, para desarrollar los perfiles de disolución y determinar la bioequivalencia entre comprimidos. Para compuestos pobremente solubles se pueden utilizar medios acuosos que pueden tener cierto porcentaje de surfactante como sodio lauril sulfato, polisorbato, óxido de lauril dimetilamina los cuales son usados para mejorar la solubilidad de la droga o como agentes humectantes. El uso de surfactantes y su concentración debe ser justificada demostrando perfiles de diferentes concentraciones. Los surfactantes pueden ser usados como agentes humectantes o para solubilizar el principio activo. (8) Dentro de estas sustancias se encuentran los formados por tensioactivos como el Lauril Sulfato sódico y Tween 80, utilizados para realizar pruebas de disolución conducentes a encontrar un medio adecuado que permita realizar una correlación entre los estudios in vitro y los estudios in vivo, de los fármacos de Clase II y de esta manera indicar la bioexención. El lauril sulfato sódico (LSS) o Dodecilsulfato sódico (SDS), es un detergente o tensioactivo principalmente agregado como excipiente en el proceso de elaboración de comprimidos. A concentraciones entre 0,1 y 0,5% es un agente humectante aniônico (8) que mejora la penetración de líquidos acuosos en el sistema de poros de los comprimidos e impide el efecto repelente al agua de los otros excipientes como el estearato de magnesio y reduce el tiempo de desintegración que puede verse alargado en comprimidos viejos. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10667 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 2 MATERIAL Y METODOS 2.1 METODOLOGIA Equipos Se utilizó para la cuantificación de ibuprofeno en muestras del proceso de disolución un espectrofotómetro UV/Vis Varian 5OBIO, un equipo de Disolución Electrolab EDT 08LX de ocho vasos y aparato de disolución USP 2 (paleta) que se utilizan entre 50 y 75 rpm, según lo indicado en la USP Técnicas de Recolección de Datos a. Técnicas para recolectar información Protocolos de información Test de disolución de comprimidos de Ibuprofeno e medios convencionales y en medio de Lauril Sulfato sódico (LSS) b. Técnicas para el procesamiento y análisis de datos Estadísticos Paramétricos: Análisis de varianza 2.2 LUGAR DE LA INVESTIGACION Facultad de Farmacia y bioquímica, Universidad Nacional San Luis Gonzaga de Ica. 2.3 MUESTRA - Población: comprimidos de ibuprofeno 800 mg Marca registrada - Unidades de Muestra: Cada comprimido de Ibuprofeno 2.4 PROCEDIMIENTO Perfiles de disolución • Para determinar el perfil de disolución en primer lugar se utilizaron las condiciones establecidas en la monografía de ibuprofeno tabletas de la USP 41 [13], a saber: 900 mL de buffer de fosfato a pH 6,8 como medio de disolución, a 50 rpm por 60 minutos, pero tomando alícuotas a los 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos. Las lecturas se realizaron por espectroscopía UV a 221 nm, empleando curva de calibración del estándar disuelto en el mismo medio. • En segundo lugar, se utilizaron medios de pH 1,2 (solución de HCl + NaCl) y de pH 4,6 (Solución de ácido acético – acetato de sodio). Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10668 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 • En tercer lugar, se utilizaron disoluciones al 1% de Lauril Sulfato Sódico (LSS), en 4 soluciones: en agua pura como solución neutra, en solución de pH 1,2; en solución de pH 4,6 y en solución de pH 6,8 Análisis estadístico Los datos recolectados durante la investigación se organizaron utilizando el programa MS Excel 2019. Los análisis se realizaron empleando el Análisis de datos de Excel, mediante análisis de varianza (ANOVA), Los perfiles de disolución del ibuprofeno en los medios de disolución en estudio se generaron al graficar la cantidad de fármaco disuelta (porcentaje disuelto) vs. tiempo. 3 RESULTADOS Gráfico Nro. 01.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 6,8; en medio de pH 6,8 con LSS 1% y en medio neutrocon LSS Tabla Nro. 01.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio convencional de pH 6,8; en medio de pH 6,8 con LSS 1% y en medio neutro con LSS Origen de las variaciones Suma de cuadrados Grados de libertad Promedio de los cuadrados F Probabilidad Valor crítico para F Entre grupos 143.81 2 71.906 0.067 0.936 3.682 Dentro de los grupos 16112.35 15 1074.156 Total 16256.16 17 Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10669 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de fosfato a pH 6,8: medio de LSS 1% a pH 6,8 y medio neutro con LSS 1%. En los tres medios se llega la disolución del 100% +/- 2 de los comprimidos de Ibuprofeno. Gráfico Nro. 02.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%. Tabla Nro. 02.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio convencional de 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%. Origen de las variaciones Suma de cuadrados Grados de libertad Promedio de los cuadrados F Probabilidad Valor crítico para F Entre grupos 255.148 1.000 255.148 0.323 0.582 4.965 Dentro de los grupos 7896.260 10.000 789.626 Total 8151.409 11.000 Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de pH 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%. En estos medios se llega a la disolución entre 95% y 100% de los comprimidos de ibuprofeno. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10670 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 Gráfico Nro. 03.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%. Tabla Nro. 02.- Análisis de varianza entre los porcentajes de disolución de Ibuprofeno en medio convencional de 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%. Origen de las variaciones Suma de cuadrados Grados de libertad Promedio de los cuadrados F Probabilidad Valor crítico para F Entre grupos 1.802 1.000 1.802 0.375 0.554 4.965 Dentro de los grupos 48.005 10.000 4.800 Total 49.807 11.000 Los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%, aunque en estos medios se llega a la disolución luego de 60 minutos únicamente entre el 11% y 13% de los comprimidos de ibuprofeno, no siendo aptos para la prueba de disolución indicando la baja solubilidad del fármaco en medio ácido. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10671 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 Gráfico Nro. 04.- Perfiles de disolución de Ibuprofeno MR en medio convencional de pH 6,8; en medio de pH 6,8 con LSS 1%, en medio neutro con LSS, en medio convencional de pH 4,6, en medio de pH 4,6 con LSS 1%, en medio convencional de pH 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%. El presente grafico muestra claramente la diferencia de solubilidad de los comprimidos de Ibuprofeno en medios de diferentes valores de pH, en los medios de pH 4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en el tiempo de 60 minutos mas del 85% del comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS, indicando que el valor de la acides del medio (pH) es determinante en el medio de disolución para comprimidos de ibuprofeno. 4 DISCUSION En el presente trabajo se realizó una comparación entre los medios convencionales de disolución y medios de disolución con Lauril Sulfato de sodio (LSS) a 1% para hallar los perfiles de disolución de comprimidos de ibuprofeno de 800 mg, considerando a las soluciones de LSS como medio biorelevantes. Los medios biorelevantes, fueron diseñados para mejorar la evaluación de las características de disolución in vitro de comprimidos de fármacos de baja solubilidad, debido a que estos medios contienen características que los hacen más similares a los fluidos fisiológicos gastrointestinales. El ibuprofeno es un ácido débil que pertenece a la clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica (9); esto significa que se trata de un fármaco de baja solubilidad, pero de alta permeabilidad. Al tratarse de un ácido débil, su solubilidad se incrementa a pH alcalino por la formación de sales más solubles. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10672 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 Un mismo Lote de ibuprofeno de marca registrada se utilizó para las pruebas de solubilidad, ya que los objetivos eran determinar el perfil de disolución, la cinética de disolución y comparar los medios convencionales de disolución con un medio que contiene LSS. Los perfiles de disolución obtenidos y el análisis de varianza indican que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de fosfato a pH 6,8: medio de LSS 1% a pH 6,8 y medio neutro con LSS 1%, en los tres medios se llega la disolución del 100% +/- 2 de los comprimidos de Ibuprofeno. Igualmente, no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución utilizando medio convencional de pH 4,6 y en medio de pH 4,6 con LSS 1%; en todos estos medios se llega a la disolución entre 95% y 100% de los comprimidos de ibuprofeno luego de 60 minutos de ensayo. Pero, si bien utilizando medio convencional de 1,2 y en medio de pH 1,2 con LSS 1%, los perfiles de disolución y el análisis de varianza indican que no existen diferencias estadísticas en el porcentaje de disolución; en estos medios se llega a la disolución luego de 60 minutos únicamente entre el 11% y 13% de los comprimidos de ibuprofeno, no siendo aptos para la prueba de disolución indicando la baja solubilidad del fármaco en medio ácido. Observando los estudios de solubilidad de los comprimidos de Ibuprofeno en medios de diferentes valores de pH podemos decir que en los medios de pH 4,6 y 6,8 – neutro se llega a disolver en el tiempo de 60 minutos más del 85% del comprimido, pero en medios ácidos extremos como pH 1,2 la solubilidad es extremadamente baja tanto en medio convencional como con LSS, indicando que el valor de la acides del medio (pH) es determinante en el medio de disolución para comprimidos de ibuprofeno. Las pequeñas diferencias en la utilización de Lauril Sulfato de Sodio en los medios de disolución a pH mayores de 4,5 para los comprimidos de Ibuprofeno, fármaco de Clase II, indican que de ser posible se utilicen soluciones de LSS al 1% en medio neutro, medio donde encontramos una consistencia de disolución del 100% +-2 unidades. Lo que sí es determinante que a pH menores de 4,5 la influencia de la actividad de hidrogeno en la solubilidad del ibuprofeno afecta el proceso de disolución. Esto está relacionado con las características físico - químicas de la molécula de Ibuprofeno la cual presenta un pKa entre 4,3 y 4,6 correspondiente a un ácido débil, el cual al aumentar el pH aumenta su ionización afectando su absorción. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10673 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 5 CONCLUSIONES - El medio de disolución de lauril sulfato de sodio en medio neutro es adecuado para las pruebas yperfiles de disolución de los comprimidos de ibuprofeno ya que el fármaco se disuelve al 100% luego de 60 minutos - Los medios convencionales de Buffer fosfato de pH 6,8 y de acetato pH 4,6 se pueden utilizar si se quiere realizar una prueba de disolución, ya que a los 30 minutos se disuelve más del 85% del principio activo. - En medios de pH 1,2 ya sea convencional o con lauril sulfato d sodio al 1% los comprimidos de ibuprofeno solo se disuelven en un 15% a los 60 minutos de prueba, por lo que no se deben utilizar. Brazilian Journal of Health Review ISSN: 2595-6825 10674 Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v.4, n.3, p. 10662-10675 may./jun. 2021 REFERENCIAS 1. 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