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A isquemia associada à atividade muscular reduz a quantidade de oxigênio disponível, liberando substâncias como prostaglandinas, bradicinina, íons de potássio e radicais ácidos (como ácido lático) devido ao metabolismo oxidativo. Essas substâncias podem estimular os nociceptores, que são receptores de dor, devido aos estímulos mecânicos gerados durante a contração muscular. Além disso, esses nociceptores tornam-se sensíveis à noradrenalina. O acúmulo de bradicinina, produzida a partir da calicreína, parece ser o mecanismo mais importante na ocorrência da dor isquêmica.