A alta incidência do gene defectivo — o heterozigoto deveria ter alguma vantagem em relação ao homozigoto normal. De fato, os portadores do gene mu...

A alta incidência do gene defectivo — o heterozigoto deveria ter alguma vantagem em relação ao homozigoto normal. De fato, os portadores do gene mutado são resistentes a uma forma letal de malária. A incidência desta doença e a frequência do gene para HbS são altamente correlacionadas — 70 anos após esta descoberta, o mecanismo de proteção pelo gene mutado ainda é questionado. A anemia falciforme demonstra claramente que mutações deletérias podem constituir ferramentas da evolução, determinando uma maior probabilidade de sobrevivência de seus portadores. Mutações afetando aminoácidos situados no interior da molécula geralmente determinam a síntese de hemoglobinas não funcionais. A perda da função normal pode resultar de perturbações da estrutura terciária, como acontece quando há substituição de um aminoácido por prolina, que interrompe uma α­hélice. Em outros casos, a troca de aminoácidos com cadeia lateral apolar por outros com grupo R polar altera o caráter hidrofóbico da cavidade onde se aloja o grupo heme, ocasionando a oxidação do Fe2+ a Fe3+. O segundo grupo de lesões genéticas é caracterizado pela síntese não estequiométrica das subunidades da hemoglobina — são as talassemias, que têm alta incidência na região do Mar Mediterrâneo (thalassa, em grego, significa mar). Nas α­talassemias, geralmente causadas por deleção gênica, a produção das cadeias α é defectiva, enquanto nas β­talassemias, resultantes de vários tipos de mutações, faltam as cadeias β. Os homozigotos apresentam anemia severa e essa condição é denominada talassemia maior; os heterozigotos são assintomáticos (talassemia menor) e, como acontece na anemia falciforme, apresentam alguma proteção contra a malária. A hemoglobina pode sofrer alterações químicas transitórias, resultantes de processos endógenos, como é o caso de sua ligação à glicose, formando a hemoglobina glicada (HbA1c), em uma reação não enzimática. A concentração de HbA 1c aumenta quando a concentração de glicose no sangue é anormalmente elevada (hiperglicemia), como ocorre em pacientes com diabetes (Seção 21.4). HbA1c apresenta uma alta afinidade por oxigênio e resposta atenuada ao 2,3­bisfosfoglicerato (Seção 3.3.1). A conjugação desses fatores dificulta a liberação do oxigênio ligado à hemoglobina, podendo contribuir para a hipóxia celular e a instalação da microangiopatia diabética. Outra modificação da hemoglobina é a oxidação do íon ferroso (Fe21) do grupo heme ao estado férrico (Fe3+), que origina a meta­hemoglobina (HbM), que não se liga ao oxigênio. Níveis elevados de HbM (meta­hemoglobinemia) podem ser devidos a mutações ou à ação de drogas e poluentes ambientais. A manutenção do íon no estado ferroso (Fe21) depende de diversos fatores, como a integridade do nicho hidrofóbico da hemoglobina onde se insere o grupo heme, formado por resíduos de aminoácidos apolares, e a atuação de sistemas enzimáticos antioxidantes presentes nas hemácias (Seção 12.3) — mutações que afetem esses fatores podem causar a meta­hemoglobinemia congênita, que é rara e letal quando em homozigose. A meta­hemoglobinemia adquirida resulta da exposição a reagentes oxidantes e de incidência relativamente frequente. Na prática médica, pode ser causada por medicamentos, como anestésicos locais (benzocaína), nitrofenóis (dinitrofenol — Seção 11.5), fertilizantes (nitratos) e produtos industriais, como anilina, corante usado na fabricação de jeans. Pacientes submetidos a procedimentos que utilizam benzocaína tópica na orofaringe e traqueia (broncoscopia, endoscopia) podem apresentar concentração elevada de HbM. O tratamento consiste na administração de agentes redutores como azul de metileno. O aumento de HbM no sangue se manifesta clinicamente por cianose (coloração azulada) de lábios e extremidades, cor marrom do sangue arterial (HbM tem cor marrom) e redução da saturação arterial de oxigênio; dependendo do nível de HbM, pode ocorrer hipóxia grave e até morte. Em seres humanos sadios, os mecanismos de proteção contra o estresse oxidativo mantêm teores de HbM menores do que 1% da hemoglobina total. Porém, a exposição a um agente oxidante chega a aumentar esse valor em mais de mil vezes.