A terapêutica ficou prejudicada pela falta de opção. É devido a esse fato que hoje se considera importante na terapia medicamentosa o conhecimento da transferência do fármaco não apenas até o sítio de ação, mas os caminhos desde a administração da medicação até a eliminação do organismo. Ao monitoramento do conjunto de processos do sistema LADME, envolvendo a liberação do princípio ativo do medicamento, absorção, distribuição, biotransformação e excreção, denomina-se disposição cinética, área da farmacologia que investiga a transferência do fármaco no organismo. A farmacocinética clínica prevê a aplicação desses princípios, possibilitando o ajuste de dose do medicamento a ser administrado para o paciente em determinada situação de ineficácia ou toxicidade do fármaco, substituindo de forma racional o empirismo pela individualização da terapia dose ajustada (DIPIRO et al., 2002a).

Os pacientes que sofrem de doenças crônicas, tais como a diabetes e a epilepsia, devem, de forma geral, receber a medicação diariamente por períodos prolongados ou até pelo resto de suas vidas. Assim, os pacientes neurológicos portadores do grande mal serão tratados com a fenitoína, fármaco de primeira escolha para o controle da crise convulsiva. Nesses casos, a farmacocinética clínica prevê a garantia da segurança, minimizando os riscos, e a eficácia terapêutica para um paciente submetido a tratamento farmacológico prolongado. É através do estabelecimento de estreita correlação entre as concentrações plasmáticas do fármaco e a resposta farmacológica que é permitido ao clínico aplicar esses princípios em uma situação real para determinado paciente que responde anormalmente à terapia medicamentosa (ROWLAND; TOZER, 1995).

PRINCÍPIO DA HOMOGENEIDADE CINÉTICA E OS CAMINHOS DO FÁRMACO NO ORGANISMO Como o efeito farmacológico está relacionado à concentração do fármaco no sítio de ação, seria de grande utilidade o monitoramento dessas concentrações; entretanto, uma vez que os receptores farmacológicos geralmente não são acessíveis devido à sua localização ou distribuição no organismo, não é possível efetuar a medida da concentração do fármaco no sítio receptor. Acredita-se, por exemplo, que o receptor farmacológico da digoxina se encontre no miocárdio e não se podem, obviamente, coletar amostras para determinar suas concentrações neste tecido. O termo “homogeneidade cinética” descreve a relação previsível da concentração do fármaco no plasma e no sítio receptor. Se as concentrações do fármaco no plasma aumentam, as concentrações do fármaco na maioria dos tecidos aumentarão proporcionalmente. Assim, as alterações nas concentrações plasmáticas do fármaco refletem alterações nas concentrações do fármaco em outros tecidos, incluindo aquele do receptor farmacológico. É preciso ressaltar que a concentração plasmática do fármaco não é numericamente igual à concentração em outros sítios, mas indica como ela se altera no decorrer do tempo. Geralmente, se a concentração plasmática de um fármaco está se reduzindo, a concentração nos tecidos se reduzirá também. A Fig. 29.1 ilustra a propriedade da homogeneidade cinética através da correlação linear estabelecida entre a concentração do fármaco no plasma e nos tecidos, incluindo o sítio receptor após administração do medicamento (DIPIRO et al., 2002b).

Assim sendo, as concentrações plasmáticas terapêuticas e tóxicas do fármaco são estabelecidas com base na homogeneidade cinética, que prevê a estreita correlação entre dose, concentração plasmática e efeito terapêutico. Assim, quando são estudadas as concentrações de um fármaco no plasma, assume-se que essas concentrações plasmáticas relacionam-se diretamente às concentrações nos tecidos onde a doença em processo é modificada pelo fármaco, como, por exemplo, o sistema nervoso central na doença de Parkinson ou os ossos na osteomielite. Essa afirmação, entretanto, pode não ser verdadeira para todos os fármacos (DIPIRO et al., 2002b).

Por outro lado, pode-se medir também a concentração (C) de um fármaco em função do tempo (T) em outros fluidos biológicos de fácil acesso, tais como sangue, urina e saliva, após administração de uma dose (D) do medicamento, conforme ilustrado nas curvas C vs. T da Fig. 29.2.

O decaimento das concentrações do fármaco nesses fluidos é sempre representado por uma curva que pode ser descrita por meio de uma função exponencial. Entretanto, a curva de excreção acumulada do fármaco e/ou produto de biotransformação nos fluidos de eliminação corresponde a uma função assintótica, representando a quantidade crescente do produto excretado em função do tempo decorrido após sua administração. Assim sendo, é importante sempre investigar a transferência do fármaco no organismo pelo perfil do desaparecimento da dose através da medida das concentrações plasmáticas em função do tempo (DIPIRO et al., 2002b).

Por outro lado, após a administração de uma dose do medicamento, por exemplo, através da via peroral, a velocidade de absorção do fármaco excede a velocidade de eliminação e, desta forma, a concentração do fármaco no sangue aumenta em função do tempo até atingir o valor de concentração máxima Cmáx., sendo Tmáx. o tempo requerido para atingir Cmáx.. Subsequentemente, na fase pós-absortiva, a taxa de eliminação predomina, ocorrendo o decaimento das concentrações plasmáticas, representado pela perda ou retirada irreversível do fármaco do organismo e consequente redução e/ou desaparecimento do efeito instalado anteriormente (DIPIRO et al., 2002b). Aplicando-se a propriedade da homogeneidade cinética, observa-se que a curva representativa do fármaco no sangue é semelhante àquela que ilustra o fármaco no tecido (Fig. 29.2).

MODELAGEM FARMACOCINÉTICA No tratamento farmacológico deve-se considerar, sobretudo, a melhor via de administração do medicamento para o paciente. Apesar da grande diversidade de formulações farmacêuticas disponíveis para serem administradas aos pacientes nos tratamentos de prevenção, controle ou cura da doença, as vias peroral, oral, sublingual, intramuscular, intratecal, subaracnóidea e peridural, dentre outras, perdem seu significado específico ante à finalidade de estudo farmacocinético e ajuste terapêutico, sendo consideradas apenas como administração extravascular, uma vez que o fármaco necessita ser absorvido migrando do sítio de administração até a corrente circulatória para a ocorrência da distribuição e da eliminação. Da mesma forma, denomina-se de intravascular a administração do medicamento efetuada diretamente na corrente circulatória, seja ela intravenosa, intra-arterial ou intracardial.

O estudo da farmacocinética permite estimar a meia-vida e a respectiva constante de velocidade ou taxa de transferência associada ao processo que está sendo considerado, esteja ele relacionado à absorção, à distribuição ou ainda à eliminação. Esses parâmetros modelo-dependentes estão intimamente relacionados; além desses, podem-se estimar, ainda, os parâmetros não-compartimentais, tais como a depuração plasmática e o volume aparente de distribuição.

A escolha do modelo cinético depende da finalidade do estudo, ou seja, do problema que se tenta resolver, e sendo assim, consideram-se em farmacocinética os modelos abertos de 1, 2 e 3 compartimentos ilustrados na Fig. 29.3; as equações das exponenciais são referidas no Apêndice 29.1.