A fisiopatologia da lesão ou disfunção da via indireta dos gânglios da base está relacionada ao excesso de atividade tálamo-cortical, que resulta em hipermotricidade. Na doença de Huntington, ocorre a degeneração progressiva dos neurônios GABAérgicos D2 no estriado, que são responsáveis por inibir a atividade do tálamo. Essa perda de neurônios leva a um desequilíbrio nas vias motoras, contribuindo para os sintomas característicos da doença, como movimentos involuntários e dificuldades motoras.