O estudo do câncer não é importante apenas pelo seu óbvio impacto na saúde, mas também porque ajuda a compreender melhor mecanismos do ciclo celular, morte celular programada, reparo de DNA, etc. Isso tudo devido ao comportamento anormal que as células cancerosas apresentam o qual foge muito ao que mantém organismos multicelulares coesos.

Nesta seção serão tratados o processo de desenvolvimento do câncer do ponto de vista celular, as alterações moleculares que provocam o surgimento de células cancerosas e como as descobertas nessa área estão sendo utilizadas para a prevenção e cura dessa doença.

2 Comportamento, classificação e características gerais

Pode-se comparar um organismo a uma sociedade ou a um ecossistema, mas, ao contrário do que ocorre no relacionamento entre organismos ou mesmo seres unicelulares, não é a sobrevivência o fator mais forte, e sim o sacrifício pela "comunidade". Isso porque as células somáticas não se reproduzem (não passam adiante seu material genético a fim de perpetuá-lo), mas mantêm as células germinativas vivas para que elas possam fazer isso.

Para que haja essa cooperação, as células tem que se comunicar e fazem isso por sinais que dizem cada uma como devem se comportar para o bem do organismo (quando é necessário que se dividam, diferenciem ou morram). Mutações podem quebrar esse equilíbrio, podendo dar vantagens a células que as tornem capazes de iniciar sua própria colônia, o que prejudica as células vizinhas, já que esse aglomerado de células clonadas consome grande quantidade de nutrientes, que seriam destinados às suas vizinhas, e acaba por prejudicar o organismo. O desenvolvimento de um câncer se assemelha, portanto, a um processo evolutivo: há mutações que são selecionadas caso sejam vantajosas aos indivíduos, há competição entre esses indivíduos e os mais aptos acabam por sobrepujar os demais.

Assim, células cancerosas são definidas por dois comportamentos básicos e hereditários (os dois primeiros), além de outros que serão explicados mais adiante:

● Reproduzem-se descontroladamente, já que não obedecem aos mecanismos de sinalização como deveriam (autossuficiência em sinais de crescimento, ignoram os sinais extracelulares que impedem divisão celular e os que causam apoptose);
● Invadem outros tecidos, formando novas “colônias” (metástases);
● São geneticamente instáveis, o que facilita o aparecimento de novas mutações;
● Possuem potencial replicativo ilimitado (produzem telomerase);
● Liberam sinais para angiogenese.

Caso apresente apenas a primeira característica é considerado um tumor benigno, sendo mais fácil de ser destruído ou removido cirurgicamente, e se apresentar ambas, é considerado maligno, desprendendo células que invadirão outros territórios por meio da corrente sanguínea ou vasos linfáticos, tornando-os mais difíceis de ser tratados.

Tumores são classificados ainda pelo seu tecido ou célula de origem, região do corpo em que se desenvolveu primeiro e sua aparência microscópica. Cânceres são divididos em carcinomas, derivados de tecido epitelial, constituindo mais de 80% dos casos em humanos; sarcomas, derivados de tecido conectivo ou muscular; leucemias e linfomas, provenientes células brancas e seus precursores; e neuroblastomas e glioblastomas, do tecido nervoso. Assim, um adenocarcinoma é um câncer que deriva de uma estrutura glandular e um adenoma é um tumor benigno de mesma origem.

Cânceres mantêm, geralmente, as características das células das quais se originaram, o que faz com que tipos diferentes tenham características muito diferentes, podendo ser mais ou menos malignos, o que muda o modo como se irá intervir na doença e os efeitos secundários que ela pode causar. Um melanoma em geral, produz grânulos de pigmento e possui grande malignidade, refletindo características de células pigmentosas da pele, já que esse tipo de célula possui comportamento migratório durante seu desenvolvimento.

Quanto aos genes, tanto proto-oncogenes (estimuladores) como supressores de tumor (inibidores) possuem seu papel no ciclo celular, logo, o mesmo tipo de efeito pode ocorrer por uma mutação em uma ou outra classe de genes críticos para o câncer já que eles podem atuar em uma mesma via de sinalização. É muito importante, então, saber em quais vias de sinalização cada um desses genes atua em condições normais e quando está acometido por um câncer.

Algumas das vias mais importantes para o desenvolvimento de um câncer são as:

● Que recebem sinais do meio externo.
● Responsáveis por programas internos, como controle do ciclo celular.
● Governam movimentos celulares.
● Responsáveis pela interação mecânica com as células vizinhas.

Modelos animais, como drosófilas e camundongos transgênicos e nocaute, são utilizados para o entendimento dessas vias e das interações entre elas. Por exemplo, em camundongos transgênicos pode-se testar o efeito de inativação das duas cópias de um gene por meio de mutações condicionais, método que foi descrito na seção sobre Replicação, reparo e recombinação de DNA, já que genes supressores de tumor são importantes no desenvolvimento embrionário, não podendo ser inativados ambos os alelos.

Células tumorais podem apresentar um componente intermediário ou final de uma via de sinalização com algum tipo de defeito. Várias das alterações que causam câncer ocorrem em vias importantes do desenvolvimento embrionário, como Hedgehog, Wnt, TGFβ e Notch, mas que ainda apresentam atividade na fase do indivíduo adulto. A seguir, serão tratadas algumas das vias importantes para o desenvolvimento de um câncer.

3 Origem genética e epigenética

A mutação que origina os cânceres pode ser tanto genética como epigenética, mas há evidências de que a maioria dos tumores seja originada pelo primeiro caso:

● As células tumorais apresentam alterações genéticas que as diferenciam das demais, e essas alterações foram identificadas na maioria de diferentes tipos de cânceres, o que significa que agentes carcinogênicos tem relação com a mutagênese.
● Mutações em taxa elevada ocorrem em pessoas que herdaram defeitos nos genes responsáveis pelo reparo de DNA (caso da doença xeroderma pigmentosa, que será tratada mais adiante).

Embora o processo de replicação seja muito eficaz, como já foi tratado na seção sobre esse assunto, falhas espontâneas ocorrem. A probabilidade é de 10-6 mutações ocorram por gene a cada divisão, mas como há 1016 divisões durante uma vida humana em média, há cerca de 1010 ocasiões independentes em que genes podem sofrer mutação.
Obviamente, não é apenas uma mutação que causa o câncer, caso contrário organismos seriam inviáveis, mas o acúmulo delas em genes críticos para a regulação do crescimento e da divisão. Duas conclusões podem ser tiradas: câncer pode ser originado a partir de uma única célula e as chances de que se desenvolva aumentam com a idade.

Quanto às mutações epigenéticas, há evidencias de que o silenciamento anormal de certos genes responsáveis pelo controle, desenvolvimento e multiplicação celular sejam tão importantes no desenvolvimento de um câncer quanto às mutações genéticas. Como já visto nas seções sobre transcrição gênica, é importante para a leitura de um gene o seu estado de compactação, que é alterado por modificações epigenéticas. Portanto, se houver modificações nas histonas ou nas proteínas que fazem a escrita ou a leitura do código das histonas, seja por mutação no gene para a síntese delas ou não, pode haver formação anormal de heterocromatina que é passada para células filhas, já que complexos ligadores de heterocromatina são mantidos estavelmente após replicação de DNA.

3.0.1 Divisão celular

Mutações para ganho de função podem ativar de maneira imprópria proteínas importantes para as vias de sinalização, como o receptor EGF e a proteína Ras, e mutações de perda de função geralmente afetam supressores de tumor, como é o caso dos componentes da via de Rb, responsável por impedir que o ciclo celular passe da fase S caso haja algum problema.

Essa inibição é feita pela ligação entre Rb e uma proteína da família E2F, que regula a transcrição de genes para proteínas requeridas para a entrada na fase S, e essa interação é desfeita por fosforilação de Rb por meio de Cdks (cinases dependentes de ciclina). Os modos que as células cancerosas burlam esse controle variam: algumas não possuem Rb ou alguns dos outros componentes da via; pode haver aumento da produção de ciclina D e Cdk4, que formam um complexo responsável pela fosforilação de Rb; defeito na produção de p16, proteína que inativa o complexo citado anteriormente em situações de estresse.

3.3 Fuga de apoptose

Células normais param de se dividir quando danos são causados ao seu material genético, como visto na seção sobre o Ciclo celular, por causa de um mecanismo de controle de pontos de verificação. O mecanismo é ativado quando sinais intracelulares são gerados pela quebra de DNA ou outros tipos de danos, o que permite o reparo da lesão. Se ela não for reparável, a célula sofre apoptose.

Em geral, células cancerosas perderam esses mecanismos por mutações ou alterações epigenéticas. Isso constitui uma dupla vantagem para essas células: elas podem continuar sua proliferação mesmo com o material genético lesado, pulando etapas do ciclo celular, e tem a taxa de acumulo de mutações aumentada.

Um dos genes que tornam a célula cancerosa resistente quando estão mutados é o Bcl2, que inibe a apoptose em condições normais ao impedir a saída da mitocôndria para o citosol de proteínas formadoras do apoptossomo por inibição de proteínas Bax (Bh123), como foi discutido na seção sobre Apoptose. Esse gene pode se apresentar hiperativo quando for translocado e colocado sob uma sequencia reguladora de DNA, permitindo a sobrevivência da célula.

Um gene que talvez seja o mais importante na prevenção do câncer humano e cujo produto atua em várias vias, inclusive inibindo a ação do Bcl2, é o p53, gene que apresenta-se mutado em cerca de. A proteína é essencial para:

● Promoção de apoptose: a p53 pode estimular a expressão de genes pró-apoptóticos ou inativar a Bcl2, promovendo a apoptose dessa forma.
● Respostas a problemas no ciclo celular: a proteína age como reguladora de genes por meio da ligação com o DNA e indução da transcrição de p21, gene cuja proteína inibe o complexo Cdk necessário para que o ciclo continue, prevenindo a célula de entrar na fase S.
● Respostas a estresses, como hipóxia.
● Indução de senescência celular replicativa quando os telômeros de um cromossomo ficam muito curtos.