Hematopoiese

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Locais de hematopoese
● Período fetal → saco vitelínico,depois região AGM
(aorta-gônadas-mesonefros), depois fígado, baço e
medula.
○ Placenta tbm contribui
● Medula óssea→ principal
○ Nas crianças são vários
○ Costelas, arcos costais, crista ilíaca, clavícula,
esterno
○ A medula óssea gordurosa remanescente é
capaz de reverter para hematopoética e, em
muitas doenças, também pode haver expansão
da hematopoese aos ossos longos.
○ Fígado e o baço podem retomar seu papel
hematopoético fetal (“hematopoese
extramedular”).
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Célula-tronco hematopoiética → diferenciação em 2 linhagens
→ linfóide e mielóide→ são células progenitoras!
● Mielóide→ vira plaquetas e hemácias
● Linfóide→ vira leucócitos
💡 As células tronco possuem capacidade de autorrenovação→
celularidade geral da medula, em condições estáveis de saúde,
permanece constante.
🧓 Em seres humanos, as células-tronco são capazes de
aproximadamente 50 divisões, com o encurtamento do telômero
limitando a viabilidade. Em condições normais, estão em
dormência. Com o envelhecimento, elas diminuem de número, e a
proporção relativa que dá origem a linfócitos, em vez de células
mieloides, também cresce. As células-tronco, com o
envelhecimento, também acumulam mutações genéticas, em
média dos 8 aos 60 anos, e essas mutações, driver ou
passenger, podem estar presentes em tumores.
Constituintes do Sangue
● Plasma → água + substâncias dissolvidas→ fatores de
coagulação, proteínas, imunoglobulina
● Elementos figurados → hemácias, plaquetas e
leucócitos
Medula Óssea
● Células do estroma + rede microvascular
Estroma
● Células-tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblastos,
osteoblastos, células endoteliais e macrófagos
● Secretam moléculas extracelulares, como colágeno,
glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados
condroitínicos) para formar uma matriz extracelular,
além de secretarem vários fatores de crescimento
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
Células-tronco mesenquimais
● Juntamente com os osteoblastos, elas formam nichos e
fornecem os fatores de crescimento, moléculas de
adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco
● Capazes de circular no organismo → pequeno número
no sangue periférico
● Para deixar a medula óssea devem atravessar o
endotélio vascular → mobilização → aumentado pela
administração de fatores de crescimento
Células do estroma → principais fontes de fatores do
crescimento
● OBS → EPO sintetizada no rim e trombopoetina no
fígado!!
● Mantêm um pool de células-tronco e células
progenitoras hematopoéticas sobre o qual agem os
fatores de ação tardia, eritropoetina, G-CSF, M-CSF
(fator estimulador de colônias de macrófagos), IL-5 e
trombopoetina, para aumentar a produção de uma ou
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outra linhagem em resposta às necessidades do
organismo.
Eritropoiese
Estágios medulares → proeritroblasto, eritroblasto basófilo,
eritroblasto policromático, eritroblasto ortocromático (última
fase com núcleo), reticulócito (eliminado no sangue)
Unidade de colônia formadora de eritrócitos → sofre estímulos
para se diferenciar em hemácias
● Sofre influência da eritropoetina → glicoproteína
formada no rim e minimamente (10%) no fígado → sua
produção aumenta com a hipóxia
● A hipoxia induz fatores (HIF-2α eβ) que esti- mulam
a produção de eritropoetina, neoformação vascular e
síntese de receptores de transferrina, e também reduz
a síntese hepática de hepcidina, aumentando a
absorção de ferro.
● Tabagismo, doença pulmonar, apneia do sono →
também induzem hipóxia → aumentam número de
hemoglobina e hematócrito→ policitemia
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Proeritroblasto
● Citoplasma muito basófilo
● Núcleo grande e arredondado
● Cromatina frouxa
● 2/+ nucléolos
● Aproximadamente 1% MO
● Origina eritroblasto basófilo
● Em geral, de um único proeritroblasto originam-se 16
eritrócitos maduros
🤮 Os eritroblastos não estão presentes no sangue periférico
normal. Eles aparecem no sangue se houver eritropoese fora da
medula óssea (eritropoese extramedular) e também em algumas
doenças da medula óssea.
Eritroblasto basófilo
● Contornos irregulares
● Núcleo volumoso com cromatina condensada, sem
nucléolos
● Citoplasma menos basófilo → início da
hemoglobinização
● Constitui 1-4% da MO
● Origina o eritroblasto policromático
Eritroblasto policromático
● Núcleo menor com cromatina condensada (roxo)
● Citoplasma policromático (acidófilo-basofílico) → azul
acinzentado
● 10-20% da MO
● Origina eritroblasto ortocromático
Eritroblasto ortocromático
● Assume quase a coloração do eritrócito maduro
● Núcleo picnótico→ cromatina condensada
● Citoplasma acidófilo→ róseo→ síntese intensa de Hb
● Autofagia das organelas e do núcleo
● 5-10% da MO
● Origina os reticulócitos
Reticulócito
● Lançados na circulação periférica e após 24/48h
maturam a eritrócitos
● Malha reticular no seu interior viável → restos de
RNA
● Coloração supravital com azul cresil brilhante a 1%
● Uso clínico
○ Classifica anemia em hipo ou
hiperproliferativa
○ Dx e gravidade da hemólise
○ Avalia a função da MO
○ Seguimento durante terapia → Fe, B12, AF,
HU
■ Quando aumentam indica que a
terapia está funcionando!!
○ Outras aplicações → abuso de EPO por
atletas
○ VR→ 0,5-2%
● Reticulocitose em SP
○ Eritropoese acentuada
○ Importante indicador da capacidade funcional
da MO
○ Anemias hiperproliferativas
CRC→ contagem de reticulócitos
● O valor de referência varia de acordo com o
hematócrito da pessoa!
○ Em pessoas saudáveis, os reticulócitos
constituem menos de 2,5% do total de
eritrócitos
● Reticulocitose ñ significa um aumento percentual de
reticulócitos na periferia, mas um aumento na produção
medular de reticulócitos.
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● Para que a contagem reticulocitária (em percentual)
possa refletir fielmente a produção medular de
reticulócitos, precisa ser corrigida para dois fatores:
○ Grau de anemia → espelha o nº absoluto de
reticulócitos→ determina IRC
○ Tempo de maturação reticulocitária.
● Divide o valor do hematócrito do paciente por 45 e
multiplica o resultado por o valor de reticulócitos
indicado no exame do paciente.
CRC = reticulócitos x (Ht/45) = reticulócitos x (Hb/15)
Pode ser Ht/40→ significa o valor médio para hematócrito.
● Em indivíduos com o hematócrito normal:
○ Valor de referência do CRC = 1%
● Em pacientes com anemia e Ht de 25-35%
○ VR de CRC = 2-3%
● Em pacientes com anemia e Ht < 25%
○ VR de CRC = 3-5%
● Abaixo desses valores a medula não está compensando
→ considera-se hipoproliferativa
● Acima desses valores→ hiperproliferativas
IPR→ Índice de Produção Reticulocitária:
● Em casos de anemia moderada ou grave, em geral os
níveis de eritropoetina se elevam muito, reduzindo o
tempo de maturação reticulocitária na medula óssea.
Por exemplo, quando o Ht está abaixo de 25%, esse
tempo cai para a metade. Significa que metade dos
reticulócitos circulantes representa células
pré-formadas, que acabaram de ser deslocadas da
medula para o sangue. Como esses reticulócitos não
refletem a produção medular eritroide (isto é, são
células que foram precocemente liberadas, antes de
estarem "prontas" – as chamadas shift cells),
precisamos corrigir para este fator. É só dividir tudo
por dois (metade).
Índice de Produção Reticulocitária (IPR) = Ht/40 x %retic. ÷ 2
ou Hb/15 x %retic. ÷ 2
● É mais fidedigno por refletir as duas correções →
hemoglobina e hematócrito.
● A anemia é considerada hiperproliferativa (hemolítica
ou hemorrágica aguda) se o IPR estiver acima de 2%
(obs.: algumas fontes citam 2,5%).
● Reticulocitose = IPR > 2
● A reticulocitose também acontece em outra forma de
anemia: anemia pós hemorrágica aguda. A perda de
hemácias para o meioexterno é seguida de uma
resposta medular de hiperprodução reticulocitária.
Outra situação em que se espera a ocorrência de
reticulocitose é no tratamento das anemias carenciais.
Quando repomos ferro, folato ou vitamina B12 em
pacientes que tinham deficiência desses fatores, a
medula responde aumentando a produção de
reticulócitos até que a anemia seja corrigida.
Síntese de hemoglobina
A síntese de heme ocorre principalmente nas mitocôn drias por
uma série de reações bioquímicas que começam na condensação
de glicina e de succinil-coenzima A, por ação do ácido
δ-aminolevulínico-sintase (ALA), enzima-chave cuja falta
limita o ritmo. Piridoxal-fosfato (vitamina B6) é uma coenzima
dessa reação. Ao final, a protoporfirina combina-se com ferro
no estado ferroso (Fe
2+
) para formar heme.
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Ciclo vital das hemácias
Se tem aumento de destruição de hemácias → aumenta a
bilirrubina indireta
Eritrócitos
Características
● Disco bicôncavo/anucleado → parte central mais
pálida e hipercromia periférica
● Vida média de 120 dias
● Preenchida abundantemente de hemoglobina
● Transporte de O2
Hemoglobina
● Tetrâmero com 4 cadeias de globina
● Pigmento heme → anel de protoporfirina ligado ao
ferro que se liga ao O2,
● Fetal→α2γ2
○ Até 6 meses de vida
○ RN→ 50-80%
○ 6 meses→ 8%
● Adultos
○ HbA1 (α2β2)→ 97% da Hb total
○ HbA2 ( α2δ2)→ 2% da Hb total
○ HbF (α2γ2)→ 1% da Hb total
Índices hematimétricos
VCM
● Volume da hemácia
● Baixo quando→ microcitose
○ Ferropriva→ causa mais comum
○ Talassemia
○ Sideroblástica
● Alta quando→ macrocitose
○ Reticulocitose
○ Deficiência de B12 ou folato
○ Hipotireoidismo
○ Doenças hepáticas
○ Medicamentos
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○ Etilismo
HCM
● Quantidade de hemoglobina na hemácia
CHCM
● Concentração média de hemoglobina na hemácia
Hipocromia→ HCM ou CHCM baixo
● Redução do conteúdo de hemoglobina
● Aumento da palidez central
Policromasia
● Descreve a coloração róseo-azulada dos eritrócitos
imaturos aumentados no SP
● Aumento dos reticulócitos no sangue periférico
RDW
● Diferença dos tamanhos das hemácias
● Anisocitose → diferença grande nos tamanhos das
hemácias
Alterações de forma→ pecilocitose ou poiquilocitose
● Drepanócitos → Hm afoiçadas → aspecto de foice ou
meia lua→ anemia falciforme ou variantes
● Hemácias em alvo ou leptócitos→ a hb no centro e na
periferia deixando uma área concentrica descorada →
talassemias, hemoglobinopatias (SC, AC), DHC,
esplenectomizados, ferropenia
● Esferócitos → defeito no citoesqueleto da membrana
→ perdem a palidez central e parecem ser células de
menor diâmetro → esferocitose hereditária anemias
imuno-hemolíticas (fagocitose da parte central da Hm)
● Eliptócitos ou ovalócitos → defeito no esqueleto da
membrana→ eliptocitose hereditária
● Estomatócitos → fenda semelhante a uma boca na
região central da célula → estomatocitose hereditária,
etilismo, DHC
● Dacriócito→ hemácia em lágrima→ mielofibrose
● Esquizócitos → helmet cells/bite cells → hemácia
fragmentada → traumas mecânicos ou na
microvasculatura/Púrpura trombocitopênica
trombótica
● Acantócitos → hm espiraladas → decorrem da
alteração no conteúdo lipídico da membrana celular →
abetalipoproteinemia, queimados graves, DHC e
pós-esplenectomia
Esferocitose hereditária → defeito de anquirina, espectrina,
banda 3
● Autossômica dominante
● Hemólise/reticulocitose/esplenomegalia
● Hipercrômicas e CHCM elevado
● Fragilidade osmótica elevada
● Tratamento→ reposição de AF +/- esplenectomia
Inclusões citoplasmáticas
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● Corpúsculos de Howell-Jolly
○ Remanescentes de material nuclear
○ Pequenos, basófilos e geralmente únicos
○ Normalmente são removidos pelo baço
○ SP, após esplenectomia, hipoesplenismo ou
asplenia funcional
● Pontilhado basofílico
○ Grânulos basofílicos puntiformes.
Persistência de RNA no eritrócito
(imaturidade)
○ Fino → anemias hemolíticas, megaloblásticas,
diseritropoiéticas
○ Grosseiro → talassemias, intoxicação por
chumbo (saturnismo)
● Corpúsculos de Pappenheimer
○ Grânulos de ferro na periferia da célula
○ SMD, sobrecarga de ferro
○ Coloração de Perls→ azul da prússia
● Corpúsculos de Heinz
○ Hemoglobina precipitada
○ Coloração supravital
○ Deficiência de G6PD e hemoglobinopatias
● Anel de Cabot→ resto nuclear do fuso mitótico
○ Anemia hemolítica
○ Em forma de anel ou “em oito”.
○ Reminiscências nucleares de final do fuso
mitótico.
Mielopoese
Leucócitos
● Glóbulos brancos
● Células nucleadas e maiores que as hemácias
● Defesa do organismo contra microrganismos e
substâncias estranhas
● Granulócitos→ neutrófilos, basófilos e eosinófilos
● Agranulócitos→ monócitos e linfócitos
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Neutrófilos
● 50-70%
● Núcleo geralmente tetralobulado
● Grânulos de cor clara no citoplasma
● Citoplasma de cor rosa pálido
● Fagocitam bactérias e partículas estranhas
Eosinófilos
● 1-5%
● Núcleos geralmente bilobados
● Grânulos que coram rosa ou vermelho→ eosina
● Combatem invasores de grande tamanho por meio de
liberação de íons e enzimas→ vermes e parasitas
● Secretam substâncias anti-histamínicas capazes de
bloquear processos alérgicos
Basófilos
● 0,5-1%
● Núcleo de forma irregular
● Grânulos de grande tamanho que preenchem quase
todo o citoplasma e se coram de azul ou roxo →
hematoxilina
● Liberam histamina (facilita a saída de neutrófilos e
anticorpos para os locais infecciosos) e heparina (ação
anticoagulante)
Monócitos
● 2-8%
● Maiores células
● Citoplasma quase sem grânulos
● Permanecem na circulação por poucas horas (10/20) e
logo migram para os tecidos e se transformam em
macrófagos→ células ativas na fagocitose
Linfócitos
● 20-40%
● Núcleos arredondados
● Pouca ou nenhuma granulação
● Linfócitos B→ produzem anticorpos
● Linfócitos T→ atacam células
Granulopoese
● Os granulócitos e os monócitos são formados na
medula óssea a partir de uma célula precursora comum
● Na série de células progenitoras granulopoéticas,
mieloblastos, promielócitos e mielócitos constituem um
conjunto proliferativo ou mitótico, ao passo que
metamielócitos, bastonetes e granulócitos
segmentados formam um compartimento pós-mitótico
de maturação.
● Um grande número de bastonetes e neutrófilos
segmentados (10-15 vezes o número total no sangue) é
mantido na medula óssea como uma “reserva
granulocítica medular”.
● Após a liberação da medula óssea, os granulócitos
permanecem somente 6 a 10 horas na circulação antes
de migrarem para os tecidos onde desempenham sua
função fagocítica.
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● Nos tecidos, eles permanecem 4 a 5 dias em média, até
serem destruídos durante uma ação defensiva ou por
senescência.
● Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesse
processo de maturação, incluindo as interleuquinas
IL-1, IL-3, IL-5 (para eosinófilos), IL-6, IL-11 e os
fatores estimuladores de colônias
granulocítico-macrofágicas (GM-CSF), granulocíticas
(G-CSF) e monocíticas (M-CSF).
● Os fatores de crescimento estimulam proliferação e
diferenciação, bem como afetam a função das células
maduras sobre as quais agem (p. ex., fagocitose,
geração de superóxido e citotoxicidade, no caso dos
neutrófilos), e, além disso, inibem a apoptose.
● O aumento na produção de granulócitos e de
monócitos como resposta a infecções é induzido pelo
aumento da produção de fatores de crescimento de
células do estroma e linfócitos T, estimulados por
endotoxina, e citoquinas, como IL-1 ou fator de necrose
tumoral (TNF).
Plaquetas
● Fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos
● Agregam e formam trombos
● Vida média→ 5 a 10 dias!
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