Prova de Imunologia

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Questões prova semestre anterior de imunologia
1) Diferença entre imunidade inata e adquirida?
SISTEMA IMUNE INATO ou SISTEMA IMUNITÁRIO INATO que é o nome dado ao conjunto
de formas de imunidade que nasce com o indivíduo, sem necessidade de introdução
de substâncias ou estruturas exteriores ao organismo. É a imunidade fornecida
pelos macrófagos que são células fagocitárias; pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no
corpo; pelo sistema complemento que é um complexo de proteínas que atuam na
imunidade. Essa imunidade não sofre modificações ao longo da vida do individuo e
não tem memória, ou seja, tem origem genética.
IMUNIDADE INATA (resumo)
➢ Primeira resposta contra o antígeno – 1ª linha de defesa do organismo;
➢ Não reconhece o antígeno, apenas o microorganismo invasor;
➢ Reconhece apenas PAMPS (padrões moleculares associados ao patógeno)
➢ Não gera memória imunológica;
➢ ESTIMULA A IMUNIDADE ADQUIRIDA
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
❖ Barreiras químicas e físicas
❖ Pele e mucosas
❖ Subst. Químicas e microbianas.
❖ Células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos) e células natural Killer (NK);
❖ Proteínas do sangue;
❖ Complemento
❖ Outros mediadores inflamatórios
❖ Citocinas
IMUNIDADE ADQUIRIDA que refere-se à proteção que um individuo desenvolve contra
certos tipos de microorganismo ou substâncias estranhas. A imunidade adquirida é
desenvolvida durante toda a vida de um individuo, e esta imunidade pode ser ativa
ou passiva; onde a primeira ocorre quando pessoa é exposta a microorganismo ou
substâncias estranhas e o sistema imunológico responde. Já a imunidade adquirida
passiva ocorre quando são transferidos de uma pessoa para outra. A imunidade
adquirida é de origem hereditária, mas depende de fatores ambientais, possui
memória, sofre modificações e não é definitiva ao longo da vida.
IMUNIDADE ADQUIRIDA (resumo)
➢ “Adquirida após o contato com o Antígeno”
➢ É ativada pela imunidade inata
➢ Reconhece o antígeno – ESPECÍFICO
➢ Aprimora a cada contato com o antígeno – MEMÓRIA
➢ Componentes: linfócitos e seus produtos
TIPOS DE LINFÓCITOS
❖ Linfócito B reconhece o antígeno e apresenta como função a secreção de
anticorpos;
❖ Linfócito T auxiliar o antígeno é apresentado pela célula acessória (célula
APC) que será apresentado apenas na presença de MHC (complexo de
histocompatibilidade) que poderá a partir da liberação de citocinas especificas
provocar: Ativação (proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T; Ativação
dos macrófagos; e inflamação).
❖ Linfócito T citotóxico (CLT) no qual a célula alvo expressa o antígeno, e a
partir da interação do linfócito T com a célula alvo ocorre, a lise celular da
célula – alvo.
HÁ TIPOS DE RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA
ATIVA e PASSIVA; HUMORAL e CELULAR;
ATIVA: O sistema imune é ativado pelo ANTÍGENO; Os linfócitos reconhecem o
antígeno, se ativam e produzem uma resposta; Gera MEMÓRIA
IMUNOLÓGICA; Sendo obtido (Infecção e vacinação).
PASSIVA: O individuo recebe o produto da resposta imune já pronto (transferência
de anticorpos); Confere resistência imediata ao antígeno; O sistema imune é
NÃO É ATIVADO pelo antígeno, pois não gera memoria imunológica; Obtido
por (soro hiperimune e colostro).
HUMORAL: Mediada por ANTICORPOS; célula de defesa LINFÓCÍTO B; Defesa
contra patógenos extracelular (possui um receptor de antígeno especifico).
CELULAR: Mediada pelos linfócitos T; Defesa contra patógenos intracelulares;
Estímulo as celulas a combaterem os patógenos (estimulo a fagocitose
–citocinas, e a lise das celulas infectadas)
IMUNIDADE INATA E IMUNIDADE ADQUIRIDA
✓ Sistema integrado de defesa;
✓ A resposta inata estimula a adquirida;
✓ A resposta adquirida utiliza os mecanismos efetores da imunidade
natural para eliminar os microorganismo;
✓ INATA (Barreira epitelial, fagócitos – macrófagos e neutrófilos;
células NK) ADQUIRIDA (Linfócitos B, que atuam na produção de
anticorpos; Linfócito T que são células efetoras)
2) Maturação dos linfócitos B e T?
A principal célula envolvida na imunidade adaptativa celular é o linfócito T. Ele se origina de
PRECURSORES LINFOIDES NA MEDULA óssea e migra para o timo, onde ocorrem
maturação e seleção destas células. O PROCESSO DE MATURA OÇÃO DOS
LINFÓCITOS T envolve a expressão de um receptor de célula T (TCR- T cell receptor)
funcional e das moléculas CD4 e CD8. A geração dos receptores TCR, constituídos por
duas cadeias protéicas diferentes, geralmente cadeia alfa e cadeia beta, consiste no
rearranjo de vários segmentos gênicos. A recombinação entre esses diferentes segmentos
é mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2, que são expressas durante a fase de
maturação dos linfócitos, gerando um repertório de linfócitos T em torno de 1016. Este
repertório possibilita o reconhecimento de diferentes moléculas denominadas antígenos,
por serem capazes de induzir respostas imunológicas específicas. Finalizado o processo
de maturação no timo, originam-se duas populações de linfócitos T, T CD4+, descritos
como auxiliares, e T CD8+, denominados citotóxicos. Essas células atingem a corrente
sanguínea e recirculam nos órgãos linfóides secundários, como linfonodos e baço, até
encontrarem seu antígeno específico e serem ativadas.
Os linfócitos T somente reconhecem antígenos protéicos, processados e apresentados por
moléculas de MHC (complexo principal de histocompatibilidade) na superfície de uma
célula apresentadora de antígeno - APC (podem ser: um macrófago, uma célula
dendrítica). Existem dois tipos principais de MHC, as moléculas de classe I que estão
expressas em todas as células nucleadas, e as moléculas de classe II que são
encontradas nas APC, principalmente macrófagos, células dendríticas e linfócitos B.
O linfócito T CD4+ auxiliar somente reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe II,
enquanto o linfócito T CD8+ citotóxico reconhece o complexo peptídeo-MHC de classe I.
Para que ocorra a apresentação do complexo peptídeo-MHC na superfície celular é necessária a
degradação dos antígenos oriundos dos microrganismos, evento denominado
processamento antigênico. A localização do antígeno irá determinar por qual molécula de
MHC ele será apresentado. Se os antígenos forem fagocitados, eles serão degradados
em peptídeos, no interior de vesículas, e apresentados na superfície celular
associado ao MHC de classe II(antígenos exógenos e formação de complexos de
classe II-peptídio). Por outro lado, se os antígenos estiverem no citosol das células, os
mesmos serão clivados por complexos multienzimáticos e associados ao MHC de
classe I(antígenos endógenos: geração de complexos de classe I-peptídio).
O processo de reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos T é altamente específico, com
capacidade de distinguir diferenças sutis entre os antígenos. Este evento ocorre nos
órgãos linfóides secundários, onde os linfócitos serão ativados e proliferarão após
encontrarem as células dendríticas, APC que migram do sítio infeccioso. A resposta
mediada por células T ocorre alguns dias após o contato inicial com o antígeno, tempo
requerido para que os clones específicos proliferem-se e tornem-se células efetoras.
Diferentemente da imunidade inata, composta por células que reconhecem o patógeno, em
seu local de entrada no organismo, através de receptores de reconhecimento padrão
(PRR). Esses receptores ligam-se a estruturas compartilhas por diversos patógenos
(PAMP, do padrão molecular associado ao patógeno) ativando rapidamente as células
naquele local.
Os linfócitos T que reconhecem o complexo peptídeo-MHC específico irão passar por diversas
etapas de ativação até adquirir a capacidade efetora.
A ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T COMPREENDE TRÊS ETAPAS:
1° sinal - o reconhecimento inicial pelo TCR do complexo peptídeo-MHC, expresso na superfície
da APC;
2° sinal - interação das moléculas co-estimuladoras, como B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86),
expressas nas APC com CD28, expresso nos linfócitos T;
3°sinal - secreção de citocinas pelas APC que atuam nos linfócitos.Após o 1° e 2° sinais, ocorrerá a produção da citocina IL-2 e a expressão do seu receptor de alta
afinidade (CD25) que favorecerem a expansão dos linfócitos específicos. Com base nesse
conhecimento, podem ser feitas algumas intervenções terapêuticas: utilização de
anticorpos que bloqueiam CD25 e/ou moléculas co-estimuladoras, inibindo a proliferação e
ativação dos linfócitos e, consequentemente, uma eventual resposta imune direcionada a
enxertos em casos de transplante.
Após a ativação e expansão clonal dos linfócitos T nos órgãos linfóides secundários ocorre a
diferenciação destes linfócitos em células T efetoras e aquisição de moléculas de adesão
que permitem o seu endereçamento para o sítio infeccioso. Além disso, essa migração é
dependente de quimiocinas secretadas no sítio infeccioso. Neste local, os linfócitos
reconhecem novamente o complexo peptídeo-MHC para desempenharem sua função
efetora de acordo com o seu padrão de diferenciação, ampliando os mecanismos efetores
da imunidade inata.
Até o presente, são bem caracterizadas quatro populações de linfócitos T CD4+: Th1 (Th, do
inglês T helper), Th2, T reguladoras e Th17. Os linfócitos T CD4+ do padrão Th1 secretam
IFNγ, principal citocina envolvida na ativação de macrófagos, importante no controle de
infecções por patógenos intracelulares. As células T CD4+ de padrão Th2 secretam IL-4 e
IL-5, e estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos. Os linfócitos
T CD4+ de padrão Th17 secretam IL-17, que possui importante papel na inflamação, por
induzirem o recrutamento de neutrófilos. Evidências clínicas e experimentais sugerem que
algumas doenças autoimunes, como esclerose múltipla e artrite reumatóide, estejam
relacionadas à produção exacerbada de IL-17. E por fim, as células T CD4+ reguladoras
(Treg) têm a função de evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes, além de
minimizar respostas imunes exacerbadas que provoquem lesão tecidual. Essas células
atuam por diferentes mecanismos, sendo um deles a secreção de citocinas com função
antiinflamatória, como a IL-10 e o TGF-β.
Além dos linfócitos T CD4+ atuarem sobre as células da imunidade inata, eles também
influenciam na proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T CD8+. Os linfócitos T CD8+
atuam de forma mais direta na célula-alvo através da secreção do conteúdo de seus
grânulos: perforinas e granzimas. Essas enzimas induzem a morte da célula alvo
basicamente por dois mecanismos: NECROSE E APOPTOSE. As células T CD8+ estão
envolvidas principalmente nas respostas antivirais e também possuem atividade
antitumoral. Após migrarem para o local da infecção, serem ativados e desempenharem
sua função efetora, os linfócitos T morrem por apoptose, permanecendo no organismo as
células T de memória. Células de memória serão importantes numa próxima exposição
àquele mesmo antígeno porque são ativadas mais rapidamente, e portanto, serão capazes
de gerar resposta imune mais intensa e eficiente.
A medula óssea constitui o sítio primário de diferenciação da célula B. Estudos sugerem que a
diferenciação da célula B ocorra por toda a vida, de modo que o repertório de células B é
continuamente reabastecido. A medula óssea é considerado um órgão linfoide primário
para a diferenciação da célula B nos seres humanos adultos e em outros
mamíferos(precursores da linhagem B são encontrados, no início do desenvolvimento fetal
e locais incluindo o fígado). Os linfócitos B originam-se de células tronco hematopoiéticas,
onde adesões interativas de células B com o estroma da medula óssea, que é constituído
por células não-linfoides que formam o arcabouço da medula e as ações de citocinas
fornecem sinais que promovem a sobrevivência e aumento da proliferação da células
iniciais da linhagem B.
Célula tronco-> Pró-B->Pré-B->B imatura->B madura->B de memória->célula plasmática(as
células plasmáticas constituem o estágio terminal de diferenciação da célula B que
sintetiza e secreta moléculas de Ig).
3) Mecanismo da resposta pelos anticorpos (cinco etapas)?
A imunidade humoral é tipo de imunidade adaptativa que é mediada por anticorpos. Os
anticorpos impedem infecções ao bloquear a capacidade dos microorganismos de
invadir as células do hospedeiro, e eliminam microorganismos quando ativam diversos
mecanismos efetores.
1- Funciona como receptor do linfócito B (BCR)
Nas moléculas dos anticorpos, as regiões de ligação dos antígenos (Fab) estão espacialmente
separadas das regiões efetoras (Fc). A Capacidade dos anticorpos de neutralizar
microorganismos e toxinas é uma função inteiramente das regiões de ligação dos
antígenos. Até mesmo as funções efetoras dependentes de Fc são ativadas depois que
os anticorpos se ligam aos antígenos.
2- Neutralização dos antígenos
Os anticorpos neutralizam a infectividade dos microorganismos e a patogenicidade das
toxinas microbianas ligando-se a e interferindo na capacidade destes microorganismos
e toxinas de se ligar às celulas hospedeiras.
3- Opsonização (revestir) de antígenos
Os anticorpos revestem (opsonizam) os microorganismos e promovem a fagocitose quando se
ligam aos receptores Fc nos fagócitos. A ligação das regiões Fc dos anticorpos com os
receptores Fc também estimula as atividades microbicidas dos fagócitos.
4- Atuação ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpos)
As celulas natural Killer (NK) e outros leucócitos podem se ligar às celulas revestidas por
anticorpos e destrui-las. As celulas NK expressam um receptor Fc, chamado de FcγRIII
(CD16), que se liga a uma variedade de anticorpos IgG ligados a uma célula. Como
consequência de sinais mediados por essa CD, as celulas NK são ativadas a liberar os
seus grânulos, que contem proteinas capazes de destruir os alvos opsonizados. Esse
processo é chamado de citotoxidade mediada por anticorpos (ADCC). Um tipo especial
de ADCC, mediada por eosinófilos, desempenha um papel na defesa contra infecções
por helmintos, sendo que a resposta humoral aos helmintos é dominada pelos
anticorpos IgE.
5- Ativação do sistema complemento (SC)
O sistema complemento é um conjunto de proteinas circulantes e de superfície celular que
desempenha um papel importante na defesa do hospedeiro. O sistema complemento
pode ser ativado nas superfícies microbianas sem anticorpos (o que é chamado de via
alternativa, um complemento da imunidade inata) e após a ligação com anticorpos aos
antígenos ( a via clássica, componente da imunidade humoral adaptativa). As proteinas
do complemento são clivadas sequencialmente, e os componentes ativos, sobretudo
C3b, se ligam de modo covalente às superfícies nas quais o complemento é ativado. As
etapas finais de ativação do complemento levam a formação do complexo de ataque
citolítico. Produtos diferentes da ativação do complemento promovem a fagocitose dos
microorganismos, induzindo lise celular e estimulando a inflamação.
4) Apresentação do MHC (complexo principal de histocompatibilidade)?
(DIFERENÇAS ENTRE CÉLULA B e T)Células B e células T reconhecem diferentes substâncias
como antígenos e reconhecem de uma forma diferente. A célula B usa a imunoglobulina
ligada à superfície da célula como um receptor e a especificidade deste receptor é a
mesma da imunoglobulina que ela é capaz de secretar após a ativação. Células B
reconhecem os seguintes antígenos na forma solúvel: 1) proteínas (ambos determinantes
conformacionais e d
eterminantes expostos pela desnaturação ou proteólise); 2) ácidos nucléicos; 3) polissacarídeos;
4) alguns lipídios; 5) pequenos agentes químicos (haptenos). 
Contrariamente, a esmagadora maioria dos antígenos de células T são proteínas, e estas
precisam ser fragmentadas e reconhecidas em associação com produtos do MHC
expressos na superfície de células nucleadas, não em forma solúvel. Células T estão
agrupadas funcionalmente de acordo com a classe de moléculas de MHC que se associa
com os fragmentos peptídicos da proteína: células T auxiliares(CD4+) reconhecem apenas
aqueles peptídeos associados com moléculasde MHC classe II, e células T
citotóxicas(CD8+) reconhecem apenas aqueles peptídios associados com moléculas de
MHC classe I.
II. PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO: O processamento e
apresentação do antígeno são processos que ocorrem no interior da célula e que resultam
na fragmentação de proteínas (proteólise), associação dos fragmentos com moléculas do
MHC, e expressão das moléculas “peptídeo-MHC” na superfície onde elas poderão ser
reconhecidas pelo receptor de célula T na célula T. Entretanto, a etapa que leva à
associação de fragmentos de proteína com moléculas de MHC diferem no MHC classe I e
classe II. Moléculas de MHC classe I apresentam produtos de degradação derivados de
proteínas intracelulares (endógenas) no citosol. Moléculas de MHC classe II apresentam
fragmentos derivados de proteínas extracelulares (exógenas) que estão localizadas em um
compartimento intracelular.
1. Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe I.
Todas as células nucleadas expressam MHC classe I. As proteínas são fragmentadas no
citosol por proteossomos (um complexo de proteínas com atividade proteolítica) ou por
outras proteases. Os fragmentos são então transportados através da membrana do retículo
endoplasmático por proteínas de transporte. (As proteínas de transporte e alguns
componentes do proteossomo têm seus genes no complexo MHC). A síntese e
organização das cadeias pesada e beta2 microglobulina ocorre no retículo endoplasmático.
No interior do retículo endoplasmático, a cadeia pesada do MHC classe I a
beta2microglobulina e o peptídeo formam um complexo estável que é transportado à
superfície da célula.
2. Processamento e apresentação do antígeno em células expressando MHC classe
II.
Enquanto todas as células nucleadas expressam MHC classe I, apenas um limitado grupo
de células expressam MHC classe II, que inclui as células apresentadoras de antígenos
(APC). As principais APCs são macrófagos, células dendríticas (células de Langerhans), e
células B, e a expressão de moléculas de MHC classe II é tanto constitutiva como
induzível, especialmente pelo interferon-gama no caso dos macrófagos.
As proteínas exógenas incorporadas por endocitose são fragmentadas por proteases em um
endossomo. As cadeias alfa e beta do MHC classe II, junto com uma cadeia invariante, são
sintetizadas, montadas no retículo endoplasmático e transportadas através do aparelho de
Golgi e trans-Golgi para chegar no endossomo, onde a cadeia invariante é digerida, e os
fragmentos de peptídios da proteína exógena são capazes de se associar com moléculas
de MHC classe II, que finalmente são transportadas para a superfície da célula.
3. Outras informações sobre o processamento e apresentação de antígenos
Uma maneira de entender o desenvolvimento de duas vias diferentes é que cada uma
delas finalmente estimula a população de células T que é mais eficiente na eliminação do
antígeno. Os vírus se replicam no interior de células nucleadas no citosol e produzem
antígenos endógenos que podem se associar com MHC classe I. Ao matar essas células
infectadas, células T citolíticas ajudam a controlar a propagação do vírus. As bactérias
residem e se replicam principalmente no ambiente extracelular. Ao ser incorporado e
fragmentado no interior de células como antígenos exógenos que podem se associar com
moléculas de MHC classe II, células auxiliares Th2 podem ser ativadas para ajudar células
B a fazerem anticorpos contra bactéria, o que limita o crescimento desses organismos.
Algumas bactérias crescem intracelularmente no interior de vesículas de células como
macrófagos. Células T Th1 inflamatórias ajudam a ativar macrófagos para matar a bactéria
intracelular.
Fragmentos de proteínas próprias, assim como de não-próprias se associam com
moléculas de ambas as classes de MHC e são expressas na superfície da célula.
Quais fragmentos se ligam é uma função da natureza química da fenda para aquela
molécula de MHC específica.
III. RESTRIÇÃO DO MHC AO PRÓPRIO
Para que a célula T reconheça e responda a uma proteína antigênica estranha, ela deve
reconhecer o MHC na célula apresentadora como sendo MHC próprio. Isso é chamado
restrição do MHC ao próprio. Células T auxiliares reconhecem antígeno no contexto de
MHC classe II próprio. Células T citolíticas reconhecem antígeno no contexto de MHC
classe I próprio. O processo pelo qual células T se tornam restritas ao reconhecimento de
moléculas de MHC próprias ocorre no timo.
IV. CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Os três tipos principais de células apresentadoras de antígenos são células dendríticas,
macrófagos e células B, embora outras células, que expressem moléculas de MHC classe
II, (e.g., células epiteliais do timo) possam agir como células apresentadoras de antígenos
em alguns casos. Células dendríticas, que são encontradas na pele e outros tecidos,
ingerem antígenos por pinocitose e transportam antígenos para os linfonodos e baço. Nos
linfonodos e baço elas são encontrados predominantementemente nas áreas de células T.
Células dendríticas são as células apresentadoras de antígenos mais eficientes e podem
apresentar antígenos a células não iniciadas (virgens). Além disso, elas podem apresentar
antígenos internalizados em associação com moléculas de MHC classe I ou classe II
(apresentação cruzada), embora a via predominante para antígenos internalizados é a via
de classe II. O segundo tipo de célula apresentadora de antígeno é o macrófago. Essas
células ingerem antígenos por fagocitose ou pinocitose. Macrófagos não são tão eficientes
na apresentação de antígenos a células T não iniciadas mas eles são muito bons na
ativação de células T de memória. O terceito tipo de célula apresentadora de antígeno é a
célula B. Essas células se ligam ao antígeno via sua Ig de superfície e ingere antígenos por
pinocitose. Assim como macrófagos essas célula não são tão eficientes como as células
dendríticas na apresentação de antígeno a células T não iniciadas. Células B são muito
eficientes na apresentação de antígeno a células T de memória, especialmente quando a
concentração de antígeno é baixa devido às Ig de superfície nas células B se ligarem a
antígenos com alta afinidade.
V. APRESENTAÇÃO DE SUPERANTÍGENOS: Os superantígenos são antígenos que ativam
células T policlonalmente para produzir grandes quantidades de citocinas que podem ter
efeitos patológicos. Esses antígenos devem ser apresentados às células T em associação
com moléculas de MHC classe II, mas o antígeno não precisa ser processado. No caso de
um superantígeno a proteína intata se liga a moléculas do MHC classe II e a uma ou mais
regiões Vβ do TCR. O antígeno não é ligado à fenda de ligação ao peptídio da molécula de
MHC ou à região de ligação ao antígeno do TCR. Assim, qualquer célula T que usa uma
Vβ particular no seu TCR será ativada por um superantígeno, resultando na ativação de
um grande número de células T. Cada superantígeno se ligará a um conjunto diferentes de
regiões Vβ.
V. PAPEL DO TIMO
Tanto células Th (linfócito T auxiliar) como Tc( linfócito T citotóxico) tem restrição do MHC
ao próprio. Além disso, células T normalmente não reconhecem antígenos próprios. O
papel do timo de certificar de que somente células T que chegam à periferia tenham
restrição do MHC ao próprio e que sejam incapazes de reagir com antígeno próprio.
Células T funcionais na periferia têm que reconhecer antígenos estranhos associados com
MHC próprio, porque células APC ou células alvo apresentam antígenos estranhos
associados com MHC próprio. Entretanto, um indivíduo não precisa de células T funcionais
na periferia que reconheçam antígenos (próprios ou estranhos) associados com MHC
não-próprio. Um indivíduo especialmente não deseja células T funcionais na periferia que
possam reconhecer antígenos próprios associados com MHC próprio porque eles
poderiam levar a danos em tecidos sadios, normais. Processos no timo determinam quais
as especificidadesde TCR que serão mantidas. Há duas etapas sequenciais. A primeira,
células T com a habilidade de se ligar a moléculas de MHC próprias expressadas pelas
células epiteliais corticais do timo são mantidas. Isso é conhecido como seleção positiva.
Aqueles que não se ligam, entram em apoptose. Assim, células T com a habilidade de se
ligar a moléculas de MHC próprias associadas com moléculas próprias expressadas pelas
células epiteliais do timo, células dendríticas e macrófagos são mortas. Isso é conhecido
como seleção negativa. Aqueles que não se ligam são mantidos. Como resultado dessas
duas etapas, células T tendo um TCR que reconhece MHC próprio e antígeno estranho
sobrevivem. Cada célula T que sobrevive a seleção positiva e negativa no timo e é liberada
na periferia mantém seu receptor de célula T (TCR) específico. 
Enquanto a seleção positiva e negativa está ocorrendo no timo as células T imaturas estão
também expressando antígenos CD4 ou CD8 nas suas superfícies. Inicialmente a célula
pré-T que entra no timo é CD4-CD8-. No timo ela se torna CD4+CD8+ e à medida que a
seleção positiva e negativa se processa a célula se torna ou uma célula CD4+ ou CD8+. O
compromisso de se tornar células CD4+ ou CD8+ depende de qual seja a classe de
molécula de MHC que a célula encontra. Se uma célula CD4+CD8+ é apresentada com
uma molécula de classe I ela irá regular negativamente CD4 e se tornará uma célula CD8+.
Se a célula é apresentada com uma molécula de MHC de classe II ela irá regular
negativamente CD8 e se tornará uma célula CD4+ (Figura 7).
 
VII. SELEÇÃO NEGATIVA NA PERIFERIA
A seleção positiva e negativa no timo não é um processo 100% eficiente. Além disso, nem
todos os antígenos próprios são expressos no timo. Assim, algumas células T autorreativas
podem chegar à periferia. Assim, existem mecanismos adicionais elaborados para eliminar
células T autorreativas na periferia. Uma vez que células B não têm restrição ao MHC não
há necessidade de seleção positiva de células B. Entretanto, seleção negativa (i.e.,
eliminação de clones autorreativos) de células B é necessária. Isso ocorre durante o
desenvolvimento de célula B na medula óssea. Entretanto, seleção negativa de células B
não é crítica como no caso das células T uma vez que, na maioria das vezes, células B
requerem a ajuda de célula T para se tornarem ativadas. Assim, se uma célula B
autorreativa chega à periferia ela não será ativada devido à falta da ajuda da célula T.
Hipermutação e Mudanças de Isotipos (classe)
A mudança de classe altera a função efetora da célula B, mas não muda a especificidade da
célula. A mudança de classe ocorre nas células B maduras estimuladas pelo antígeno,
sintetizando IgM e IgD e envolve um rearranjo subseqüente de DNA, justapondo os genes
VDJ rearranjados com um gene diferente da região C da cadeia pesada. A mudança de
classe depende tanto do antígeno, quanto de fatores conhecidos como citocinas,
secretadas pelas células T. Existem poucas ou nenhuma mudança de classe realizada
pelas células B na ausência da citocinas derivadas de célula T.
A recombinação para a mudança de classe é característica ao lócus da cadeia pesada de Ig. Ela
permite ao anticorpo com uma determinada especificidade antigênica se associar a várias
diferentes cadeias de região constante e, assim, contar com diferentes funções efetoras. (
As citocinas influenciam qual região constante a ser usada durante a recombinação para a
mudança de classe ao emitir sinais que resultam no acesso de uma determinada região de
mudança às proteínas “recombinase de mudança”).
As mutações que ocorrem nos genes V das cadeias pesadas e/ou leves, durante a vida de uma
célula B, também aumentam a variedade de anticorpos produzidos pela população de células B.
Conforme a resposta amadurece, e especialmente após o estímulo secundário pelo antígeno, a
afinidade dos anticorpos pelo antígeno aumenta; as sequencias de aminoácidos destes
anticorpos divergem daquelas codificadas pelo DNA da linhagem germinativa.
Esta divergência resulta principalmente de mutações pontuais na unidade VDJ recombinada dos
genes V do anticorpo, provocando mudanças em aminoácidos individuais. Este fenômeno é
conhecido como hipermutação somática porque ocorre numa taxa pelo menos 10.000 vezes mais
alta do que a taxa normal de mutação. Como conseqüência desta afinação da resposta
imunológica, a hipermutação somática aumenta a variedade-assim como a afinidade- dos
anticorpos produzidos pela população de células B.