Mecanismos da Coagulação Sanguínea e Anticoagulantes

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FARMACOLOGIA AULA 2 P2 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
Anticoagulantes 
CASO CLÍNICO 
 
 
 
MECANISMOS DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
 As células endoteliais vasculares (fenótipo 
anticoagulante) sofrem lesão vascular tem a 
exposição de proteínas e ativação plaquetária/ 
agregação plaquetária 
 Ativação plaquetária = ativação do fibrinogênio 
 A deficiência de fibrinogênio é chamada de Doença 
de Von Willebrand. O paciente tem defeito na 
formação do tampão plaquetário, não tem 
fibrinogênio. É um defeito da hemostasia primaria, 
apresentando sangramento de locais superficiais 
como gengiva, pele menstruação acentuada 
 
 Via intrínseca (TTP) e via extrínseca (TP) possuem 
um fator comum que é o fator Xa 
 O coágulo vai ser estabilizado por uma rede de 
fibrinas. Com isso, a trombina estimula o 
fibrinogênio a formar a rede de fibrina. 
CASCATA DA COAGULAÇÃO 
 O sangue coagula em decorrência da transformação 
do fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel pela 
enzima trombina. 
 Em cada etapa, um zimogênio de fator de 
coagulação sofre proteólise limitada e transforma-se 
em protease ativa. 
 Cada fator na forma de protease ativa o fator 
seguinte da coagulação na sequência, culminando na 
formação de trombina (fator IIa). 
 A trombina é formada pelas vias e estabiliza o 
coagulo. 
 A trombina cliva proteoliticamente pequenos 
peptídeos do fibrinogênio, possibilitando a 
polimerização do fibrinogênio e a formação de um 
coágulo de fibrina. 
 A fibrina também ativa muitos fatores de coagulação 
proximais, levando à produção de mais trombina, e 
também ativa o fator XIII, uma transaminase que 
estabelece ligações cruzadas no polímero de fibrina 
e estabiliza o coágulo. 
 A resposta é proporcional e reversível, em um 
indivíduo saudável. Porque se a resposta fosse 
desproporcional, coagularia todo o sistema vascular 
do doente. 
 INICIAÇÃO DA COAGULAÇÃO: o complexo fator 
tecidual-VIIa 
 A exposição do FT sobre o endotélio lesionado ou ao 
sangue que extravasou no tecido determina a sua 
ligação ao fator VIIa. 
 Lembrar que a coagulação sanguínea em um 
indivíduo saudável é limitada! 
 A antitrombina (AT) é um anticoagulante endógeno, 
membro da família de inibidores de serina protease 
(serpina). A AT inativa as serinas protease IIa, IXa, 
Xa, XIa e XIIa. 
 Os anticoagulantes endógenos, a PROTEÍNA C E A 
PROTEÍNA S atenuam a cascata da coagulação 
sanguínea por meio da proteólise dos dois cofatores 
Va e VIIIa. 
 Se a cascata de coagulação sair do controle, o 
indivíduo terá eventos tromboembólicos. 
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 A ocorrência de defeitos nos anticoagulantes 
naturais leva a um risco aumentado de trombose 
venosa. 
 
 
FIBRINÓLISE 
 A fibrinólise refere-se ao processo de digestão da 
fibrina - do coágulo, pela protease específica de 
fibrina, a PLASMINA. 
 Em resposta à lesão, as células endoteliais 
sintetizam e liberam o ativador do plasminogênio 
tecidual (t-PA), que converte o plasminogênio em 
plasmina. A plasmina remodela o trombo e limita a 
sua extensão pela digestão proteolítica da fibrina. 
 Formei o coágulo, preciso remodelar esse coágulo 
através da plasmina, ao mesmo tempo que o 
endotélio lesado vai liberar fatores de agregação 
plaquetária e estimular a formação da rede de 
fibrina, também solto mediadores que ativam o 
plasminogênio tecidual que converte o 
plasminogênio em plasmina. É UM PROCESSO EM 
EQUILÍBRIO! Tanto a formação do coágulo quanto a 
digestão deste. 
 À semelhança da cascata da coagulação, existem 
reguladores negativos da fibrinólise: as células 
endoteliais sintetizam e liberam o inibidor do 
ativador do plasminogênio (PAI), que inibe o tPA; 
além disso, a α2 antiplasmina circula no sangue em 
altas concentrações e, em condições fisiológicas, 
inativa com rapidez qualquer plasmina que não 
esteja ligada a coágulos. 
 Entretanto, esse sistema regulador é sobrepujado 
por doses terapêuticas de ativadores do 
plasminogênio. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA DOS ANTI -
COAGULANTES 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 
 Heparina 
 Efeito antitrombótico: ligação à trombina e 
inativação do fator Xa 
 A sua atividade biológica depende do anticoagulante 
endógeno, a antitrombina (AT). 
 A AT inibe as proteases dos fatores de coagulação, 
em particular a trombina (IIa) e os fatores Ixa e Xa, 
formando com eles complexos equimolares estáveis. 
 As frações de HAPM (heparina de alto peso 
molecular) com alta afinidade pela AT inibem 
acentuadamente a coagulação sanguínea por meio 
da inibição de todos os três fatores, 
particularmente a trombina e o fator Xa. 
 As frações de heparina de cadeias mais curtas e 
baixo peso molecular (HBPM) inibem o fator X 
ativado, porém exercem menos efeitos sobre a 
trombina do que a espécie de HAPM. 
 As HBPM (heparina de baixo peso molecular) – em 
comparação com a HNF (heparina não fracionada) – 
apresentam eficácia igual, maior biodisponibilidade 
a partir do local de injeção subcutânea e 
necessidade de administração menos frequente 
(sendo suficiente a sua administração uma ou duas 
vezes ao dia). 
 A heparina não fracionada (HNF) é a heparina 
comum, a heparina de baixo peso molecular (HBPM) 
tem vantagens sobre a HNF, como a comodidade 
posológica já citada. 
TOXICIDADE 
SANGRAMENTO E OUTROS EFEITOS: 
 O principal efeito colateral da heparina é o 
sangramento. 
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 Esse risco pode ser diminuído com seleção criteriosa 
dos pacientes, controle cuidadoso das doses e 
monitoração rigorosa. As mulheres idosas e os 
pacientes com insuficiência renal são mais 
propensos a hemorragia 
TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA 
(HIT): 
 Estado hiper coagulável sistêmico 
 Mortalidade e morbidade = eventos 
trombóticos. 
ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS 
 Examplo: Varfarina – Nome comercial: co umadin 
 Anticoagulante oral 
 Biodisponibilidade oral de 100%. 
 Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a γ-
carboxilação de vários resíduos de glutamato 
existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem 
como nas proteínas anticoagulantes endógenas C e 
S. 
 O bloqueio resulta na formação de moléculas 
incompletas de fatores de coagulação, 
biologicamente inativas. A reação de carboxilação 
proteica está acoplada à oxidação da vitamina K. 
 O efeito anticoagulante resulta de um equilíbrio 
entre a síntese parcialmente inibida e a degradação 
inalterada dos quatro fatores de coagulação 
dependentes de vitamina K. 
 Um fato importante é que a proteína C tem uma 
meia-vida curta semelhante ao fator VIIa. Por 
conseguinte, O EFEITO IMEDIATO DA 
VARFARINA consiste em causar depleção do fator 
pro coagulante VII e da proteína C anticoagulante, o 
que pode criar paradoxalmente um estado hiper 
coagulável transitório, devido à atividade residual 
dos pró coagulantes de meia-vida mais longa na 
presença de depleção da proteína C. 
 Por esse motivo, em pacientes com estados hiper 
coaguláveis ativos, como TVP ou EP, a HNF ou a 
HBPM são sempre usadas para obter uma 
anticoagulação imediata até que ocorra depleção 
dos fatores de coagulação pro coagulante induzida 
pela varfarina. 
 A duração dessa terapia de sobreposição é 
geralmente de 5 a 7 dias 
TOXICIDADE 
 A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode 
causar distúrbio hemorrágico no feto. 
 O fármaco pode causar grave defeito congênito, 
caracterizado pela formação anormal dos ossos. Por 
esse motivo, a varfarina nunca deve ser 
administrada durante a gravidez. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 AAS / Doença Hepática / Hipertireoidismo 
aumentam os efeitos da varfarina. 
 Cefalosporinas de 3ª geração eliminam as bactérias 
do TGI que produzem vitamina K – Potencialização 
do efeito. 
 Barbitúricos e Rifampicina provocam diminuição da 
varfarina (indução de enzimas hepáticas). 
REVERSÃODA VARFARINA 
 Interrupção do fármaco e pela administração de 
vitamina K1 (fitonadiona) por via oral ou parenteral, 
plasma fresco congelado, concentrados de complexo 
protrombínico e fator VIIa recombinante (rFVIIa). 
 Recentemente, um concentrado de quatro fatores 
contendo os fatores II, VII, IX e X foi aprovado para 
uso nos Estados Unidos. O desaparecimento do 
efeito excessivo não está correlacionado com as 
concentrações plasmáticas de varfarina, mas com o 
restabelecimento da atividade normal dos fatores de 
coagulação 
INIBIDORES DIRETOS ORAIS DO FAROR XA 
 Exemplos: Rivaroxabana (xarelto) e Apixabana 
(eliquis) 
 Inibem o fator Xa, a via comum final da coagulação. 
São administrados em doses fixas e não necessitam 
de monitoração. 
 Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais 
curtas que a da varfarina. 
 Pelo fato de que a varfarina é necessário monitorizar 
o INR (International Normalized Ratio ou Razão 
Normalizada Internacional) do paciente, o Xarelto e 
Eliquis não é necessário monitorizar. Desvantagem é 
o valor elevado desses medicamentos e não tem 
antídoto. 
RIVAROXABANA (XARELTO®) 
 Está aprovada para a prevenção do acidente 
vascular encefálico (AVE) embólico em pacientes 
com fibrilação atrial sem doença cardíaca valvar, 
para prevenção da tromboembolia venosa após 
cirurgia de quadril ou de joelho e para o tratamento 
da doença tromboembólica venosa (TEV). 
APIXABANA (ELIQUIS®) 
 Aprovada para prevenção do AVE na fibrilação atrial 
não valvar. 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 
 ETEXILATO DE DABIGATRANA - (PRADAXA) 
FARMACOLOGIA AULA 2 P2 CAROL LESSA 5º PERÍODO 
 Droga pouco utilizada na prática clínica. 
 Após administração oral, o mesilato de etexilato de 
dabigatrana é convertido em dabigatrana. 
 A biodisponibilidade oral é de 3 a 7% em voluntários 
normais. 
FIBRINOLÍTICOS 
 O plasminogênio também pode ser ativado 
endogenamente por ativadores do plasminogênio 
teciduais (t-PA). Esses ativadores ativam sobretudo 
o plasminogênio ligado a fibrina, o 
que(teoricamente) limita a fibrinólise aos trombos 
formados e evita uma ativação sistêmica. O tPA 
humano recombinante é produzido na forma de 
alteplase. 
 A administração de agentes fibrinolíticos por via 
intravenosa está indicada em casos de embolia 
pulmonar com instabilidade hemodinâmica, 
trombose venosa profunda grave, como a síndrome 
da veia cava superior e tromboflebite ascendente da 
veia ileofemoral, com grave edema dos membros 
inferiores. 
 AVEi com Δ-t viável de intervenção! 
ANTIPLAQUETÁRIOS 
 A função das plaquetas é regulada por três 
categorias de substância. 
 O primeiro grupo consiste em agentes produzidos 
fora das plaquetas, que interagem com receptores 
existentes na membrana plaquetária, como 
catecolaminas, colágeno, trombina e prostaciclina. 
 A segunda categoria inclui agentes produzidos no 
interior das plaquetas, que interagem com 
receptores de membrana, por exemplo, ADP, 
prostaglandina D2, prostaglandina E2 e serotonina. 
 O terceiro grupo compreende agentes produzidos 
no interior das plaquetas, que atuam dentro da 
própria plaqueta, como endoperóxidos de 
prostaglandina e tromboxano A2, nucleotídeos 
cíclicos AMPc e GMPc, e íons de cálcio. 
AAS 
 O ácido acetilsalicílico inibe a síntese de 
tromboxano A 2 por meio da acetilação irreversível 
da enzima cicloxigenase. 
CLOPIDOGREL 
 Reduz a agregação plaquetária ao inibirem a via de 
ADP das plaquetas. 
 Esses fármacos bloqueiam de modo irreversível o 
receptor de ADP nas plaquetas. Diferentemente do 
ácido acetilsalicílico, não exercem nenhum efeito 
sobre o metabolismo das prostaglandinas. 
 O Clopidogrel foi aprovado para pacientes com 
angina instável ou com IAM sem elevação do 
segmento ST (IMSEST), em associação com ácido 
acetilsalicílico, com infarto do miocárdio com 
elevação do segmento ST (IMCEST) ou com infarto 
do miocárdio recente, AVE ou doença arterial 
periférica estabelecida. 
RESPOSTA DO CASO CLÍNICO 
 Inicio agudo de dispneia e dor pleurítica 
 Edema e eritema de mmii – TVP – trombose venosa 
profunda 
 TVP + dispneia = embolia pulmonar ou 
tromboembolia pulmonar 
 Contraceptivo oral pode induzir TVP 
 História familiar para trombose 
 Sinais vitais estáveis 
 
 Varfarina porquê? Não posso inicia-la sozinha, 
preciso depletar os fatores prócoagulantes, inicio 
com heparina e depois introduzo a varfarina.