Fármacos que atuam na hemostasia (coagulação)

Prévia do material em texto

O traumatismo físico ao sistema vascular, como uma punção ou um 
corte, inicia uma série complexa de interações entre plaquetas, células 
endoteliais e a cascata da coagulação. Essas interações levam à 
hemostasia ou à interrupção na perda de sangue por vasos sanguíneos 
danificados. 
Inicialmente, ocorre vasoconstrição no vaso danificado para prevenir 
perda de sangue adicional. A etapa seguinte envolve a formação de 
tampão de fibrina e plaquetas no local da punção. A criação de um 
trombo indesejado envolve várias das mesmas etapas da coagulação 
normal, exceto que o estímulo disparador é uma condição patológica no 
sistema vascular, em vez de um traumatismo físico externo. 
 
1. Vasoconstrição 
Ocorre vasoconstrição arteriolar transitória imediatamente após a lesão 
vascular. Essa vasoconstrição é mediada por um mecanismo 
neurogênico reflexo pouco elucidado. A secreção endotelial local de 
endotelina, um potente vasoconstritor, potencializa a vasoconstrição 
reflexa. Como a vasoconstrição é transitória, o sangramento 
recomeçaria se a hemostasia primária não fosse ativada. 
 
2. Hemostasia primária 
Tem por objetivo a formação de um tampão plaquetário que estabiliza 
rapidamente a lesão vascular. As plaquetas desempenham um papel 
central na hemostasia primária. 
 
Plaquetas 
As plaquetas atuam como sentinelas vasculares, monitorando a 
integridade do endotélio. Na ausência de lesão, as plaquetas em repouso 
circulam livremente, pois a sinalização química indica que o sistema 
vascular não está lesada. 
Alguns mediadores químicos, como prostaciclinas e óxido nítrico, são 
sintetizados pelas células endoteliais intactas e atuam como inibidores 
da aglutinação das plaquetas. As prostaciclinas (prostaglandina I2) 
atuam ligando-se a receptores de membrana plaquetários que estão 
acoplados à síntese de AMPc. Níveis elevados de AMPc estão associados 
à diminuição no cálcio intracelular. Isso evita a aglutinação das 
plaquetas e a subsequente liberação de fatores de agregação 
plaquetária. 
A membrana da plaqueta contém também receptores que podem fixar 
trombina, tromboxanos e colágeno exposto. No vaso intacto, normal, 
os níveis de trombina e tromboxano circulantes são baixos, e o endotélio 
intacto cobre o colágeno nas camadas subendoteliais. Os receptores das 
plaquetas correspondentes estão, portanto, desocupados e, como 
resultado, não ocorre ativação ou agregação de plaquetas. Contudo, 
quando ocupados, cada um desses tipos de receptores inicia uma série 
de reações que leva à liberação de grânulos intracelulares pelas 
plaquetas na circulação. Por fim, isso estimula a aglutinação das 
plaquetas. 
Adesão plaquetária 
as plaquetas aderem ao colágeno subendotelial que fica exposto após a 
lesão vascular: Essa aderência é mediada inicialmente por duas 
interações moleculares: 
 
 
 
 
 
- Fator de von Willebrand (FvW): uma grande proteína secretada tanto 
pelas plaquetas ativadas quanto pelo endotélio lesionado, liga-se tanto a 
receptores de superfície (particularmente a glicoproteína Ib [GPIb]) na 
membrana da plaqueta quanto ao colágeno exposto. Essa ação de 
“ponte” medeia a adesão das plaquetas ao colágeno. 
- Glicoproteína VI (GPVI) interage diretamente com o colágeno na parede 
vascular exposta. 
Tanto a interação GPIb-FvW-colágeno quanto a interação GPVI-colágeno 
são necessárias para a iniciação da hemostasia primária. 
Ativação plaquetária 
Os receptores na superfície das plaquetas aderentes são ativados pelo 
colágeno do tecido conectivo subjacente. Isso causa alterações 
morfológicas nas plaquetas e a liberação de grânulos de plaquetas 
contendo mediadores químicos, como difosfato de adenosina (ADP), 
tromboxano A2, serotonina, fator de ativação plaquetária e trombina. 
Essas moléculas sinalizadoras se ligam aos receptores na membrana 
externa das plaquetas em repouso circulantes vizinhas. Esses 
receptores funcionam como sensores, que são ativados pelos sinais 
enviados das plaquetas aderentes. As plaquetas previamente dormentes 
se tornam ativadas e iniciam a aglutinação. Essas ações são mediadas 
por vários sistemas mensageiros que, no final, resultam na elevação dos 
níveis de cálcio e na diminuição da concentração de AMPc dentro da 
plaqueta. 
Aglutinação plaquetária 
O aumento do cálcio citosólico que acompanha a ativação decorre da 
liberação de estoques armazenados no interior da plaqueta. Isso leva: 
1) à liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores, como ADP 
e serotonina, que ativam outras plaquetas; 
2) à ativação da síntese de tromboxano A2; 
3) à ativação dos receptores de glicoproteínas (GPs) IIb/IIIa que ligam 
fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações plaquetas-plaquetas e 
a formação do trombo. 
 
O fibrinogênio, uma GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos 
receptores de GP IIb/IIIa de duas plaquetas vizinhas, resultando na 
ligação cruzada entre plaquetas e na sua aglutinação. Isso leva a uma 
avalanche de aglutinação plaquetária, pois cada plaqueta ativada pode 
recrutar outras plaquetas. 
 
A agregação plaquetária leva, em última análise, à formação de um 
coágulo reversível ou tampão hemostático primário. 
 
3. Hemostasia secundária 
A hemostasia secundária é também denominada cascata de coagulação. 
Essa cascata tem por objetivo formar um coágulo de fibrina estável no 
local de lesão vascular. 
A cascata de coagulação tem sido tradicionalmente dividida em vias 
intrínseca e extrínseca. A via intrínseca é ativada in vitro pelo fator XII 
(fator de Hageman), enquanto a via extrínseca é iniciada in vivo por fator 
tecidual, células endoteliais ativadas, células musculares lisas 
subendoteliais e fibroblastos subendoteliais presentes no local de lesão 
vascular. 
Apesar da convergência dessas duas vias no ponto de ativação do fator 
X, existe também muita interconexão entre elas. 
Fármacos que atuam na @waleska112 Med IX - UFOB 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Observe que o Ca2+ é cofator em muitas das etapas, e que diversas 
etapas ocorrem sobre superfícies de fosfolipídio proporcionadas por 
plaquetas ativadas, células endoteliais ativadas e leucócitos ativados (e 
suas micropartículas). Os fatores da coagulação ativados estão 
indicados em azul e com a letra “a” em caixa baixa. CAPM, cininogênio de 
alto peso molecular. 
 
Em uma reação importante que exige a presença do fator V, o fator X 
ativado cliva proteoliticamente a protrombina (fator II) em trombina 
(fator IIa). A trombina atua na cascata de coagulação de quatro 
maneiras importantes: 
(1) converte o fibrinogênio em fibrina que, em seguida, forma longas 
fibras poliméricas insolúveis; 
(2) ativa o fator XIII, que estabelece ligações cruzadas nos polímeros de 
fibrina, produzindo uma rede ou coágulo altamente estável; 
(3) amplifica a cascata de coagulação ao catalisar a ativação dos 
fatores VIII e V por retroalimentação; 
(4) ativa as plaquetas de modo significativo, causando liberação dos 
grânulos, agregação plaquetária e geração de micropartículas derivadas 
das plaquetas. 
 
Além disso, a trombina liga-se aos receptores de trombina nas células 
endoteliais vasculares intactas, adjacentes à área de lesão vascular, e 
estimula essas células a liberar os inibidores plaquetários de 
prostaciclina (PGI2) e óxido nítrico (NO), a proteína profibrinolítica do 
fator tecidual ativador do plasminogênio (t-PA) e o fator inibidor 
plasmático 1 (PAI-1) que modula o t-PA endógeno, um ativador de 
plasminogênio. 
 
Tudo isso resulta na formação de um coágulo mais estável. 
 
 
Os fatores procoagulantes, como o fator tecidual e a 
fosfatidilserina, tendem a estar ligados à membrana e 
localizados na área da lesão – esses fatores proporcionam 
uma superfície para que a cascata de coagulação possa 
prosseguir. 
Em contrapartida, os fatores anticoagulantes são geralmente secretados 
pelo endotélio e são solúveis no sangue. Esses mecanismos envolvemprostaciclina (PGI2), antitrombina III, proteínas C e S, inibidor da via do 
fator tecidual (IVFT) e ativador tecidual do plasminogênio (t-PA): 
 
- PGI2: aumenta os níveis de AMPc no interior das plaquetas e, por 
conseguinte, inibe a agregação plaquetária e a liberação do conteúdo dos 
grânulos das plaquetas; induz o relaxamento do músculo liso vascular ao 
aumentar os níveis de AMPc dentro das células musculares lisas 
vasculares; impede a aderência das plaquetas ao endotélio intacto que 
circunda o local de lesão vascular e também mantém a desobstrução 
vascular em torno do local de lesão. 
- Antitrombina III: inativa a trombina e outros fatores da coagulação 
(IXa, Xa, XIa e XIIa, em que “a” indica um fator “ativado”). Essas 
interações são potencializadas por uma molécula semelhante à 
heparina, que se ligam à antitrombina III e a ativam. 
- Proteína C e proteína S: são proteínas dependentes da vitamina K, 
que diminuem a velocidade da cascata de coagulação por meio da 
inativação dos fatores da coagulação Va e VIIIa. 
- Inibidor da via do fator tecidual (IVFT): como o próprio nome diz, 
limita a ação do fator tecidual (FT). 
- Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA): a plasmina exerce seu efeito 
anticoagulante pela clivagem proteolítica da fibrina em produtos de 
degradação da fibrina. Ela é produzida pela clivagem proteolítica do 
plasminogênio, uma proteína plasmática sintetizada no fígado, sendo 
essa clivagem catalisada pelo ativador do plasminogênio tecidual (t-PA). 
 
Classes e agentes farmacológicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A inibição da função plaquetária constitui uma estratégia profilática e 
terapêutica útil contra o infarto do miocárdio e o AVC, causados por 
trombose em artérias coronárias e cerebrais, respectivamente. As 
classes de fármacos antiplaquetários de uso clínico corrente incluem: 
inibidores de ciclo-oxigenase (COX), antagonistas da via do receptor ADP, 
inibidores da GPIIb-IIIa, inibidores da fosfodiesterase. 
 
Contato de sangue 
com superfícies 
diferentes. 
Contato de sangue 
com tecidos 
extravasculares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inibidores da ciclo-oxigenase 
A ativação de plaquetas e células endoteliais induz clivagem dos 
fosfolipídios de membrana pela fosfolipase A2 (FLA2) e liberação de ácido 
araquidônico. A seguir, o ácido araquidônico é transformado em 
endoperóxido cíclico (também conhecido como prostaglandina G2 ou 
PGG2) pela enzima COX. Nas plaquetas, o endoperóxido cíclico é 
convertido em tromboxano A2 (TxA2). O TxA2, ao atuar por meio dos 
receptores TxA2 de superfície celular, provoca vasoconstrição localizada 
e age como potente indutor da agregação plaquetária e da reação de 
liberação dos grânulos das plaquetas. 
O inibidor da ciclo-oxigenase inibe a síntese do tromboxano A2 por 
acetilação do resíduo serina no centro ativo da COX-1, inativando 
irreversivelmente a enzima. 
Fármaco Efeitos adversos Interações Monitoramento 
AAS Angioedema 
Sangramento 
Broncoespasmo 
Distúrbios GI 
Síndrome de Reye 
SJS 
Cetorolaco: aumenta o 
sangramento; Cidofovir: 
nefrotoxicidade; Probenecida: 
diminui os efeitos 
uricosúricos 
Hemograma 
completo e teste de 
função hepática 
- Dose de 100 a 300 mg, por via oral, a cada 24h. 
 
Antagonista de receptor de ADP 
Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores nas 
plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de GP IIb/IIIa 
necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às 
outras (Fig. 22.8). O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 
ADP. Os demais ligam-se irreversivelmente. A inibição máxima da 
aglutinação das plaquetas é obtida em 1 e 3 horas com ticagrelor, 2 e 4 
horas com prasugrel, 3 e 4 dias com ticlopidina e 3 e 5 dias com 
clopidogrel. Quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário 
necessita de tempo para recuperação. 
Fármacos Efeitos adversos Interações Monitoramento 
Clopidogrel Sangramento 
Sínd. Steve-Johnson 
Dispepsia 
Rash, diarreia 
Os inibidores fortes da 
CYP2C19 diminuem o 
efeito antiplaquetário (p. 
ex., omeprazol). 
Hemograma 
completo e teste de 
função hepática 
Prasugrel Angioedema 
Sangramento 
Cefaleia, Hiperlipidemia 
Hipertensão 
Hipersnsibilidaded 
Anticoagulantes, outros 
antiplaquetários 
Hemograma 
completo 
Rash 
Ticlopidina TFH anormal 
Sangramento Tonturas 
Distúrbios GI 
 Sínd. Steve-Johnson 
Discrasia sanguínea 
Antiácidos – diminuem os 
níveis; Cimetidina – 
diminui a depuração 
Hemograma 
completo, teste de 
função hepática e 
contagem de 
plaquetas. 
Ticagrelor Sangramento 
 Dispneia 
Cefaleia 
Aumento da creatinina 
no soro 
Inibidores fortes da 
CYP3A4 (p. ex., 
cetoconazol) Indutores 
fortes da CYP3A4 (p. ex., 
rifampicina). 
Hemograma 
completo e teste de 
função hepática 
 
- Clopidogrel: O clopidogrel é aprovado para a prevenção de eventos 
ateroscleróticos em pacientes com IAM ou acidente vascular encefálico 
(AVE) recentes e naqueles com doença arterial periférica estabelecida. 
Dose única diária de 75mg. 
- Ticlopidina: é indicada para a prevenção de ataques isquêmicos 
transitórios (AITs) e AVEs em pacientes com evento trombótico cerebral 
prévio. Contudo, devido a reações adversas hematológicas ameaçadoras 
à vida, a ticlopidina em geral é reservada para pacientes intolerantes a 
outros tratamentos. 
- Prasugrel: é aprovado para diminuir os eventos trombóticos 
cardiovasculares em pacientes com síndromes coronárias agudas 
(angina instável, IAM sem elevação ST e IAM com elevação ST tratado 
com ICP). 
- Ticagrelor é aprovado para a prevenção do tromboembolismo arterial 
em pacientes com angina instável e IAM, incluindo aqueles submetidos a 
ICP. 
 
Bloqueadores dos receptores de glicoproteína IIb/IIIa 
O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da 
aglutinação das plaquetas. É possível prever que os antagonistas da 
GPIIb-IIIa impediriam a ligação do fibrinogênio ao receptor GPIIb-IIIa, 
atuando, dessa maneira, como potentes inibidores da agregação 
plaquetária. 
O anticorpo monoclonal quimérico abciximabe inibe o complexo receptor 
GP IIb/IIIa. Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do 
fibrinogênio e do fator de von Willebrand e, consequentemente, não 
acontece a aglutinação. O eptifibatida é um peptídeo cíclico que se liga ao 
GP IIb/IIIa no local que interage com a sequência arginina-glicina-ácido 
aspártico do fibrinogênio. O tirofibana não é um peptídeo, mas bloqueia o 
mesmo local que a eptifibatida. 
Fármaco Efeitos adversos Interações Monitoramento 
Abciximabe Para todos: Hipotensão 
Náuseas 
 Êmese 
 Trombocitopenia 
Para todos: Aumento de 
sangramentos: 
Ginkgo biloba 
Antiplaquetários 
Salicilatos 
ICNS e ISCS 
Para todos: Tempo 
de coagulação TTPa 
H/H 
Contagem de 
plaquetas 
 Tempo de trombina 
Eptifibatida 
Tirofibana 
 
Inibidores da fosfodiesterase 
Nas plaquetas, o aumento na concentração intracelular de AMPc leva 
à diminuição da agregação plaquetária. Os níveis plaquetários de AMPc 
são regulados fisiologicamente por TxA2 e PGI2, entre outros mediadores. 
Fármaco Efeitos adversos Interações Monitoramento 
Dipiridamol Sangramento 
Tonturas 
Desconforto GI 
Urticária 
Salicilatos, 
Trombolíticos 
Nenhum para 
administração oral 
Cilostazol Sangramento 
Distúrbios GI Cefaleia 
Edema periférico 
Sínd. Steve-Jonhson 
Alimentos 
(administrar em 
jejum) 
Hemograma 
completo 
 
Dipiridamol: 
Também é um vasodilatador coronário. 
- Inibidor de PDE → Aumenta os níveis intracelulares de AMPc, 
resultando, assim, em diminuição da síntese de Tromboxano A2. 
Cilostazol: 
Antiplaquetário e vasodilatador 
 do AMPc. 
 
Os anticoagulantes são dirigidos para vários fatores na cascata de 
coagulação, interrompendo, assim, a cascata e impedindo a formação de 
uma rede de fibrina estável (tampão hemostático secundário). Aqui,quatro classes de anticoagulantes são discutidas: 
 
1. Heparinas 
1.1 Heparina não fracionada 
1.2 Heparina de baixo peso molecular 
- Dalteparina, tinzaparina e enoxaparina 
 
2. Inibidores diretos de trombina 
- Argatrobana, dabigatrana, Bivalirudina e desirudina 
 
3. Inibidor seletivos do fator Xa 
- Fondaparinux, Rivaroxabana e apixabana 
 
4. Antagonista de vitamina K 
- Varfarina 
 
A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida, usado com 
frequência para interferir agudamente na formação de trombos. A 
heparina normalmente ocorre como uma macromolécula complexada 
com histamina nos mastócitos, onde sua função fisiológica é 
desconhecida. 
A heparina atua em inúmeros alvos moleculares, mas seu efeito 
anticoagulante é consequência da ligação à antitrombina III, com a 
rápida inativação subsequente dos fatores de coagulação. além de 
inativar a trombina, a antitrombina III inativa outras serina proteases, 
incluindo fatores IXa, Xa, XIa e XIIa. Na ausência de heparina, a 
antitrombina III interage lentamente com a trombina e o fator Xa. Quando 
a heparina se liga à antitrombina III, ocorre uma alteração 
conformacional que catalisa a inibição da trombina cerca de mil vezes. 
 
Convencionalmente, as heparinas comerciais foram classificadas em 
heparina não fracionada (padrão) e heparina de baixo peso molecular 
(BPM): 
- A heparina não fracionada é frequentemente preparada de pulmão 
bovino e mucosa intestinal suína. Ela acelera a interação da antitrombina 
com a trombina e o fator Xa. 
- As heparinas de BPM, preparadas da heparina padrão por meio de 
cromatografia por filtração em gel, são compostos heterogêneos com 
cerca de um terço do tamanho da heparina não fracionada. Acelera 
seletivamente a interação da antitrombina com o Fator Xa. É um agente 
terapêutico mais seletivo que a heparina não fracionada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esses fármacos são usados no tratamento do tromboembolismo venoso 
agudo (DVT ou PE). A heparina e as HBPMs são usadas também na 
profilaxia da trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão 
operados (p. ex., substituição de bacia) e naqueles com IAM. Para a 
profilaxia são administradas em doses muito mais baixas que as 
indicadas para o tratamento da doença tromboembólica estabelecida. 
Não são capazes de atravessar a camada de células epiteliais do trato 
gastrintestinal. Por esse motivo, a heparina precisa ser administrada 
por via parenteral, habitualmente IV ou subcutânea. 
A heparina não fracionada é frequentemente utilizada em associação 
com agentes antiplaquetários no tratamento das síndromes 
coronarianas agudas. 
 
- Variável de acordo com a situação clínica: 5000 a 10.000 UI a cada 12 
horas; 
- Efeitos Adversos: Hemorragia, Trombose (via anticorpos), osteoporose, 
hipoaldosteronismo, reação de hipersensibilidade. 
 
 
Lepirudina: derivada da proteína hirudina da sanguessuga medicinal, é o 
protótipo dos inibidores diretos da trombina. A ligação da lepirudina à 
trombina impede a ativação de fibrinogênio e fator XIII mediada pela 
trombina. Tem a capacidade de inibir a trombina tanto livre quanto ligada 
à fibrina nos coágulos em formação. Sua ligação à trombina é 
essencialmente irreversível, mas meia vida curta. Seu uso foi aprovado 
no tratamento da trombocitopenia induzida por heparina Pode ser 
administrada com relativa segurança a pacientes com insuficiência 
hepática. À semelhança de todos os inibidores diretos da trombina, o 
sangramento constitui o principal efeito adverso. Outra formulação 
recombinante da hirudina, a desirudina, foi aprovada para a profilaxia 
contra a trombose venosa profunda em pacientes submetidos à 
substituição de quadril. 
 
Bivalirudina: liga-se tanto ao sítio ativo quanto ao exossítio da trombina, 
limitando, assim, sua atividade. A trombina cliva lentamente a ligação 
arginina-prolina na bivalirudina, resultando em sua reativação. A 
bivalirudina foi aprovada para anticoagulação em pacientes submetidos a 
angiografia e angioplastia coronarianas e pode reduzir as taxas de 
sangramento relativas à heparina para essa indicação. O fármaco é 
excretado pelos rins e apresenta meia-vida curta (25 min). 
Argatrobana: aprovada para o tratamento de pacientes com 
trombocitopenia induzida por heparina. Diferentemente de outros 
inibidores diretos da trombina, a argatrobana liga-se apenas ao sítio 
ativo da trombina (i. e., não interage com o exossítio). Além disso, é 
excretada por secreção biliar, portanto, pode ser administrada com 
relativa segurança a pacientes com insuficiência renal. Sua meia-vida 
curta e a administração é por infusão intravenosa contínua. 
 
Dabigatrana: inibidor direto da trombina disponível por via oral, foi 
recentemente aprovada para prevenção de tromboembolia em pacientes 
com fibrilação atrial não valvar (i. e., fibrilação atrial não relacionada 
com estenose mitral ou prótese de valva cardíaca). A dabigatrana é um 
profármaco metabolizado para uma espécie ativa que, à semelhança da 
argatrobana, liga-se competitivamente ao sítio ativo da trombina. Como 
outros anticoagulantes, a dabigatrana pode causar sangramento 
significativo. Uma vantagem em relação à varfarina é que não há 
necessidade de monitorar os níveis plasmáticos de dabigatrana. 
 
 
Fondaparinux: contém a sequência de cinco carboidratos essenciais, 
imprescindíveis para a ligação à antitrombina III e para induzir a 
mudança de conformação da antitrombina necessária para sua 
conjugação com fator Xa. Por conseguinte, trata-se de um inibidor 
indireto específico do fator Xa, com atividade anti-IIa (antitrombina) 
insignificante. Usado para prevenção e tratamento de trombose venosa 
profunda e está disponível como injeção subcutânea para administração 
1 vez/dia. É excretado pelos rins e não deve ser administrado a 
pacientes com insuficiência renal. 
 
Rivaroxabana e a Apixabana: inibem diretamente o fator Xa por meio 
de ligação a seu sítio ativo e inibição competitiva da enzima; ambos os 
fármacos ligam-se ao fator Xa complexado com o fator Va e íons cálcio 
em superfícies de fosfolipídio. Tanto a rivaroxabana quanto a apixabana 
são administradas por via oral. 
 
 
Varfarina: os fatores II, VII, IX e X precisam da vitamina K como um 
cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores sofrem uma 
modificação pós-translacional dependente de vitamina K, na qual alguns 
de seus resíduos de ácido glutâmico são carboxilados para formar 
resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico. Os resíduos de γ-carboxiglutamil 
ligam íons cálcio, que são essenciais para a interação entre os fatores 
de coagulação e as membranas das plaquetas. Nas reações de 
carboxilação, a carboxilase dependente de vitamina K fixa CO2 para 
formar os novos grupos COOH no ácido glutâmico. O cofator vitamina K 
reduzido é convertido em epóxido de vitamina K durante a reação. A 
vitamina K é regenerada do epóxido pela vitamina K epóxido redutase, a 
enzima que é inibida pela varfarina. 
 
O tratamento com varfarina resulta na produção de fatores de 
coagulação menos ativos (de 10 a 40% do normal), pois lhes faltam 
suficientes cadeias laterais γ-carboxiglutamil. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diferentemente da heparina, os efeitos anticoagulantes da varfarina não 
são observados imediatamente após a administração. Em vez disso, o 
pico do efeito pode atrasar por 72 a 96 horas, tempo necessário para 
esgotar a reserva de fatores de coagulação circulantes. O efeito 
anticoagulante da varfarina pode ser anulado com a administração de 
vitamina K. Contudo, a reversão após a administração da vitamina K 
demora 24 horas (tempo necessário para a degradação dos fatores de 
coagulação já sintetizados). 
 
- O principal efeito adverso da varfarina é a hemorragia. 
- A varfarina é teratogênica e nunca deve ser usada durante a gestação. 
Se o tratamento anticoagulante é necessário durante a gestação,deve-
se administrar heparina. 
-1- 10 mg, por via oral ao dia 
 
Fenindiona: mesmo mecanismo de ação, alternativa em pacientes com 
reações idiossincráticas à varfarina. 
 
Embora varfarina, heparinas, inibidores seletivos do fator Xa e inibidores 
diretos da trombina sejam efetivos na prevenção de formação e 
propagação de trombos, esses fármacos são geralmente ineficazes 
contra coágulos preexistentes. São utilizados agentes trombolíticos para 
a lise de coágulos já formados, propiciando, assim, a recanalização do 
vaso obstruído antes que ocorra necrose tecidual distal. Os agentes 
trombolíticos atuam por meio da conversão de plasminogênio 
(zimogênio inativo) em plasmina (protease ativa). 
 
 
Os trombolíticos apresentam algumas características comuns. Todos 
atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, 
que, então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os trombos. A 
dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência 
quando o tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele 
se torna mais resistente à lise à medida que envelhece. Infelizmente, um 
número maior de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se dissolve, 
levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estratégias 
para evitar essa situação incluem a administração de antiplaquetários, 
como AAS, ou antitrombóticos, como heparina. 
 
A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, 
causa um estado fibrinolítico sistêmico que pode levar a problemas de 
sangramento. A alteplase atua mais localizadamente na fibrina 
trombótica para produzir fibrinólise. A uroquinase é produzida 
naturalmente nos rins humanos e converte diretamente plasminogênio 
em plasmina ativa. 
 
Estreptoquinase: ativa plasminogênio (inefetivo após 4 dias). 
- Dose de 250.000 UI, por infusão intravenosa, durante 30 minutos. 
Depois, 100.000 UI a cada hora por ate 12 a 72horas. 
 
Alteplase: fatores ativadores de plasminogênio recombinante. 
- 900 microgramas/kg, máximo 90 mg por viaintravenosa; 
 
Uroquinase: converte plasminogênio em plasmina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Certas proteínas naturais e a vitamina K, bem como antagonistas 
sintéticos, são eficazes no controle de sangramentos. Preparações 
concentradas desses fatores estão disponíveis a partir de doadores 
humanos. Contudo, essas preparações têm o risco de transferir 
infecções virais. A transfusão de sangue também é uma opção para o 
tratamento das hemorragias graves. 
 
Medicação 
Sangramento 
causado por 
Efeitos adversos Monitoramento 
Ácido aminocaproico Estado fibrinolítico Necrose muscular 
Trombose 
AVC 
Convulsão 
Hemograma completo 
Enzimas dos músculos 
PA Ácido tranexâmico 
Sulfato de protamina Heparina Vermelhidão (rubor) 
Náuseas/êmese 
Dispneia Bradiarritmia 
Hipotensão Anafilaxia 
Monitorar coagulação 
PA 
Frequência cardíaca 
Vitamina K1 Varfarina Reações de pele 
Anafilaxia 
Tempo de protrombina e 
Relação noralizada 
internacional