APG15-EscleroseMultipla

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Amanda Freitas—MED 5°P APG 15 
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@amandacfdias 
 
Definição 
 
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença 
autoimune, de caráter desmielinizante, crônica e 
evolutiva que atinge a substância branca do 
sistema nervoso central (SNC). A autoimunidade 
representa o processo de agressão à bainha de 
mielina do SNC por uma resposta inflamatória 
exacerbada e contínua. 
 
Epidemiologia 
 
Há diferenças de prevalência em uma 
mesma latitude de acordo com a raça, sendo os 
brancos os mais afetados. Há também uma 
diferença de prevalência entre mulheres e 
homens, em uma proporção de 2 : 1 
Acredita-se que os estados da região sul 
do Brasil são os que apresentam maiores taxas, 
mas faltam dados epidemiológicos. 
 
Anatomia Básica 
 
A Bainha que envolve os tratos nervosos no 
Sistema Nervoso Central e Periférico é constituída 
de camadas bimoleculares de lipídeos 
intercaladas com proteínas. Tem a mesma 
composição das membranas celulares, ou seja, 
70% de lipídeos e 30% de proteínas, com alta 
concentração de colesterol e fosfolípides na sua 
composição. 
 
 
A mielina do SNC é produzida por células 
chamadas oligodendrócitos e sua produção é 
iniciada a partir de estímulos de outras células do 
SNC, os astrócitos. A mielina do SNP é produzida 
pelas células de Schwann, sua produção é 
iniciada a partir da presença do axônio. 
 
Fisiologia 
 
 
A condução dos potenciais de ação ao 
longo do axônio é mais rápida em fibras nervosas 
que possuem membranas altamente resistentes, 
assim minimizando o vazamento do fluxo corrente 
para fora da célula. 
O axônio não mielinizado mostrado na 
possui uma baixa resistência ao vazamento de 
corrente, uma vez que toda a membrana do 
axônio está em contato com o líquido extracelular 
e contém canais iônicos pelos quais a corrente 
pode vazar. 
Quando um potencial de ação viaja ao 
longo do axônio da zona de gatilho até o terminal 
axonal, ele passa alternando entre os axônios 
mielinizados e os nódulos de Ranvier. 
Cada nó possui uma grande concentração 
de canais de Na+ dependentes de voltagem, que 
se abrem com a despolarização e permitem a 
entrada de sódio no axônio. 
Os íons de sódio que entram em 
um nódulo reforçam a despolarização e 
restabelecem a amplitude do potencial 
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de ação quando ele passa de nódulo em nódulo. 
 
A condução nervosa nos axônios 
mielinizados ocorre de maneira saltatória, com o 
impulso nervoso pulando de um nodo de Ranvier 
para o seguinte sem despolarização da 
membrana axonal sob a bainha de mielina entre 
os nodos, o que produz velocidades de condução 
bem mais altas (cerca de 70 m/s) do que as 
velocidades lentas (cerca de 1 m/s) produzidas 
pela contínua propagação nos nervos não 
mielinizados. 
O bloqueio da condução ocorre quando o 
impulso nervoso é incapaz de atravessar o 
segmento desmielinizado, o que pode acontecer 
quando a membrana axonal em repouso torna-se 
hiperpolarizada devido à exposição dos canais de 
potássio dependentes da voltagem normalmente 
ocultos sob a bainha de mielina. 
Um bloqueio de condução temporário 
muitas vezes sucede um evento desmielinizante, 
antes que os canais de sódio (originalmente 
concentrados nos nodos) tenham chance de se 
redistribuir ao longo do axônio despido. 
Nos sistemas nervosos central e periférico, 
a perda da mielina retarda a condução dos 
potenciais de ação. Além disso, quando a 
corrente extravasa pelas regiões da membrana 
que agora estão sem isolamento, entre os nódulos 
de Ranvier repletos de canais de Na+, a 
despolarização que chega ao nódulo talvez não 
esteja mais acima do limiar, e a condução pode 
falhar. 
 
Etiologia 
 
Genética ⁄ autoimunidade 
 
A suscetibilidade à EM é poligênica. O 
complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC) no cromossomo 6 é, sem dúvida alguma, a 
região de maior suscetibilidade à EM no genoma. 
Estudos de mapeamento detalhado 
implicam principalmente a região da classe II (que 
codifica moléculas do HLA envolvidas na 
apresentação de antígenos peptídicos às células 
T). 
 
 
Fatores ambientais predisponentes 
 
Fatores ambientais de natureza viral, 
exposição aos raios ultravioleta e menor 
produção de vitamina D são fatores que 
indiretamente podem interferir no sistema 
imunológico. 
A ação contínua desses fatores contribui 
para o aparecimento de condições favoráveis 
para a ativação da linhagem linfocitária de 
função Th1. 
 
Anatomopatologia 
 
As novas lesões da EM começam com a 
invasão do revestimento perivenular por células 
mononucleares inflamatórias, 
predominantemente células T e macrófagos, que 
também infiltram a substância branca 
circundante. 
Nos locais de inflamação, a barreira 
hematencefálica (BHE) é afetada; entretanto, ao 
contrário da vasculite, a parede vascular é 
preservada. 
O comprometimento do sistema imune 
humoral também é evidente; ocorre também 
infiltração de pequenos números de linfócitos B no 
sistema nervoso, e verifica-se a presença de 
autoanticorpos específicos contra a mielina nas 
bainhas de mielina em degeneração. 
À medida que as lesões evoluem, ocorre 
proliferação proeminente dos astrócitos (gliose). 
Os oligodendrócitos que sobrevivem ou aqueles 
que se diferenciam de células precursoras podem 
remielinizar parcialmente os axônios desnudos 
remanescentes, produzindo as denominadas 
placas-fantasmas. 
 Em muitas lesões, as células precursoras 
dos oligodendrócitos estão presentes em grandes 
quantidades, porém não conseguem se 
diferenciar e remielinizar. 
 Embora a preservação relativa dos axônios 
seja típica da EM, pode ocorrer também 
destruição axônica parcial ou total, 
particularmente dentro de lesões altamente 
inflamatórias. 
Ocorrem inflamação e formação de 
placas no córtex cerebral, e a perda significativa 
de axônios, indicando morte dos neurônios, é 
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disseminada, particularmente nos casos 
avançados. 
 
Fisiopatologia 
 
A EM é uma doença imunomediada, 
predominantemente inflamatória, mediada pelas 
células T. 
A fisiopatologia pode ser dividida em três 
tipos de processos, os quais podem acontecer 
simultaneamente: inflamação → desmielinização 
→ perda axonal. 
 
Inflamação 
 
O individuo predisposto à EM possui 
linfócitos T pré-ativados contra antígenos 
presentes na molécula de mielina ( p.ex. proteína 
básica da mielina, glicoproteína 
oligodendrocítica, glicoproteína associada a 
mielina, etc.) 
Esses linfócitos T pré-ativados penetram no 
sistema nervoso central ( SNC) e estimulam os 
linfócitos T CD4 nativos a se diferenciarem em 
linfócitos CD4 Thl e linfócitos CD4 Th2 . 
 As células Thl produzem citocinas 
inflamatórias, como IL-2, TNF e IFN gama, ativando 
as células apresentadoras de antígeno, a 
micróglia, e aumentando a cascata de eventos 
pró-inflamatórios. 
 As células Th2, por sua vez, ao serem 
estimuladas, desencadeiam a produção de 
citocinas antiinflamatórias, como IL-4, IL-5, IL-6, IL- 
10 e IL- 1 3. 
Os linfócitos TCD4 e CD8 são capazes de 
ativar macrófagos, produzir radicais livres e 
interleucinas que provocam efeitos destrutivos 
teciduais. 
São ativadas outras células como as 
células da microglia que, por sua vez, produzem 
interleucina-12 e interleucina-23, que induzem os 
linfócitos T a produzir interféron gama e 
interleucina-17. 
Geralmente, há um equilíbrio entre essas 
duas funções; contudo, na EM,existe uma 
superestimulação das células Thl. 
Um outro aspecto importante é o 
momento da cascata inflamatória em que as 
células T CD4 aderem ao endotélio e, por meio da 
quebra da barreira hematencefálica, penetram no 
SNC. Essa adesão ao endotélio se dá por 
intermédio da ligação química entre receptores 
de células endoteliais (moléculas de adesão 
celular, p. ex., V-CAM) e moléculas da membrana 
das células T, as integrinas alfa4. 
Uma vez ocorrida essa ligação, há a 
facilitação da adesão e o rolamento das células T, 
seguido de transmigração desses linfócitos por 
meio do endotélio em direção ao tecido 
inflamado. 
 
As células B no interior do encéfalo são 
também reativadas contra os antígenos descritos, 
formando imunocomplexos e passam a produzir 
imunoglobulinas, na forma de anticorpos, contra a 
bainha de mielina e oligodendrócito. 
 
 
Desmielinização 
 
Pode ser resultado de dano direto das 
células de Schwann, provocado pelas células 
inflamatórias, ou dano indireto, pelo ambiente 
provocado pela inflamação. 
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A destruição da bainha de mielina expõe 
o axônio, que fica parcialmente suscetível à 
entrada de cálcio ativando proteases, como as 
calpainas, que o destrói. A desorganização dos 
canais iônicos provoca, além da ativação das já 
referidas proteases, a instabilidade e a destruição 
mitocondrial, fonte de energia para estabilidade 
do axônio. 
A remielinização é prejudicada pelos 
seguintes fatores: perda dos oligodendrócitos 
(precursores da mielina), sinais inibitórios 
provocados pela inflamação, obstrução dos 
oligodendrócitos causada pela cicatrização e 
reduzida receptividade dos axônios lesados à 
remielinização. 
A desmielinização pode resultar em 
redução do suporte trófico dos axônios, 
redistribuição dos canais iônicos e 
desestabilização dos potenciais de ação da 
membrana. Os axônios podem adaptar-se 
inicialmente a essas lesões; com o passar do 
tempo, ocorre frequentemente degeneração 
distal e retrógrada. 
 
Perda axonal 
 
Pode ocorrer em qualquer estagio da 
doença, tanto durante um primeiro surto quanto 
após 30 anos. 
Em todos os estágios da doença, há 
aumentada velocidade de perda neuronal e 
consequente atrofia. 
A atrofia é mais evidente nas formas 
progressivas de EM e pode ser um preditor para a 
evolução à irreversível forma secundariamente 
progressiva. As fibras mais acometidas nesse 
processo de atrofia são as finas, de pequeno 
diâmetro. 
A perda axonal é seletiva, acometendo 
preferencialmente as fibras de menor calibre. 
Algumas evidências sugerem que a lesão 
axonal é mediada diretamente por células 
inflamatórias residentes e invasoras, bem como 
seus produtos tóxicos, em particular pela 
micróglia, macrófagos e linfócitos T CDS. 
A micróglia ativada é particularmente 
propensa a causar lesão axonal por meio da 
liberação de NO e radicais de oxigênio, bem 
como por meio do glutamato, tóxico para os 
oligodendrócitos e neurônios. 
O processo inflamatório pode ser 
interrompido em qualquer momento da lesão, 
espontaneamente ou mediante tratamento. Nas 
áreas de edema a reversibilidade é completa da 
função clinicamente observada e 
anatomicamente não há lesão mielínica ou 
axonal, se houve destruição mielínica, 
preservando o axônio, a remielinização pode 
ocorrer e quando o axônio é destruído, não há 
mais elementos para induzir a remielinização. 
Esses três processos fisiopatológicos 
ocorrendo simultaneamente são consequência 
do desequilíbrio entre linfócitos Th1 e Th2. 
 
 
 
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Morfologia 
 
A EM é basicamente uma doença da 
substância branca, com as áreas afetadas 
exibindo lesões múltiplas, bem circunscritas, 
ligeiramente deprimidas, de aspecto vítreo, 
acinzentadas e forma irregular, chamadas de 
placas. 
Elas surgem com mais frequência perto 
dos ventrículos. Também são frequentes nos 
nervos ópticos e no quiasma, no tronco 
encefálico, nos tratos fibrosos ascendentes ou 
descendentes, no cerebelo e na medula espinhal. 
As lesões possuem bordas nitidamente 
definidas em nível microscópico. Em uma placa 
ativa há evidência de rompimento da mielina 
em curso com macrófagos abundantes 
contendo resíduos de mielina. 
Os linfócitos e macrófagos estão presentes, 
majoritariamente, como infiltrados perivasculares. 
As pequenas lesões ativas estão centradas nas 
pequenas veias. Os axônios são relativamente 
preservados, mas podem ter o seu número 
reduzido. 
As placas ativas são divididas em quatro 
classes, com apenas uma delas sendo 
observada em determinado paciente afetado. Os 
padrões microscópicos reconhecidos são o tipo 
I, que possui infiltrados de macrófagos com 
margens nítidas; o tipo II, similar ao tipo i, mas 
que também exibe deposição do 
complemento (sugerindo um componente 
mediado por anticorpo); o tipo III, com bordas 
menos bem definidas e apoptose do 
oligodendrócito; e o tipo IV, com perda de 
oligodendrócito não apoptótica. 
Quando as placas se tornam quiescentes 
(placas inativas), a inflamação praticamente 
desaparece, deixando para trás pouca ou 
nenhuma mielina. Pelo contrário, a proliferação 
astrocítica e a gliose são proeminentes. 
 
 
Manifestações Clínicas 
 
O inicio da EM pode ser abrupto ou 
insidioso. Os sintomas podem ser graves, ou 
podem parecer tão triviais que o paciente pode 
não procurar assistência médica por meses ou 
anos. 
Os sintomas iniciais são: perda sensorial, 
neurite óptica, fraqueza, parestesias, diplopia, 
ataxia, vertigem, ataques paroxísticos, dor, 
demência, perda visual, paralisia facial, 
impotência, epilepsia e queda. 
A fraqueza dos membros pode manifestar-
se como perda da força, velocidade, ou destreza, 
como fadiga ou distúrbio da marcha. A fraqueza 
induzida por exercício é um sintoma típico da EM. 
A fraqueza é do tipo do neurônio motor 
superior e frequentemente acompanhada de 
outros sinais piramidais, como espasticidade, 
hiper-reflexia e sinais de Babinski. 
A espasticidade está associada a 
espasmos musculares espontâneos e induzidos por 
movimentos. Em muitos casos acompanha-se de 
dor que interfere na capacidade de deambular, 
trabalhar ou cuidar de si mesmo. 
A neurite óptica (NO) geralmente 
apresenta-se como diminuição da acuidade 
visual, falta de nitidez ou redução da percepção 
das cores (dessaturação) no campo central da 
visão. Tais sintomas podem ser leves ou evoluir 
para perda visual grave. Raramente, há perda 
total da percepção da luz. 
Os sintomas visuais costumam ser 
monoculares, mas podem ser bilaterais. Dor 
periorbital (agravada pelos movimentos oculares) 
muitas vezes precede ou acompanha a perda 
visual. 
O exame fundoscópico pode ser normal 
ou revelar edema do disco óptico (papilite). A 
palidez do disco óptico (atrofia óptica) 
comumente sucede a NO. 
A diplopia pode resultar de oftalmoplegia 
internuclear (OIN) ou paralisia do VI nervo 
craniano (raramente do III ou IV). A OIN consiste 
em comprometimento da adução de um olho por 
lesão do fascículo longitudinal medial ipsilateral. 
Outras alterações comuns do olhar na EM 
incluem: (1) paralisia do olhar horizontal (2) 
síndrome "um e meio" (paralisia do olhar horizontal 
mais OIN) e (3) nistagmo pendular adquirido. 
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Os sintomas sensoriais são variáveis,consistindo em parestesias (p. ex., formigamento, 
sensação de "alfinetadas e agulhadas" ou 
queimação dolorosa) e hipoestesia (p. ex., 
sensibilidade reduzida, dormência ou sensação 
de "perda' de parte do corpo). 
Sensações desagradáveis (p. ex., partes 
corporais "inchadas': "molhadas': "nuas" ou 
"enroladas com força') também são comuns. A 
deficiência sensorial do tronco e membros 
inferiores abaixo de uma linha horizontal no dorso 
(nível sensorial) sugere que a medula espinal é a 
origem da perturbação sensorial. Com 
frequência, acompanha-se de sensação de 
constrição semelhante à faixa ao redor do tronco. 
Dor é um sintoma comum na EM, sentido por mais 
de 50% dos pacientes. 
A ataxia geralmente se manifesta como 
tremor cerebelar. Também pode envolver a 
cabeça e o tronco, ou a voz, produzindo disartria 
cerebelar típica (fala escandida). 
Pode haver disfunção vesical → a perda 
de controle entre os músculos da bexiga que 
controlam a micção fisiológica gera: polaciúria, 
urgência, nictúria e esvaziamento incontrolável da 
bexiga. 
A dissinergia do detrusor-esfincter, 
secundária à perda da sincronização entre os 
músculos detrusor e o esfincter, causa dificuldade 
de iniciar e/ou interromper o jato urinário, 
acarretando hesitação, retenção urinária, 
incontinência por transbordamento e infecção 
recorrente. 
Pode ocorrer constipação, urgência ou 
incontinência fecal. 
A disfunção cognitiva pode consistir em 
perda de memória, desatenção, dificuldade nas 
funções de execução, memória, solução de 
problemas, processamento lento das informações 
e dificuldades de mudança entre tarefas 
cognitivas. 
A depressão, presente em 50% dos 
pacientes, pode ser reativa, endógena ou parte 
da própria doença, e contribuir para a fadiga. 
Outros sintomas são: fadiga, disfunção 
sexual, fraqueza facial, vertigem, perda auditiva, 
sensibilidade ao calor, sintoma de Lhermitte 
(sensação de choque elétrico), crises epilépticas 
tônicas e disartria. 
A neuralgia do trigêmeo, o espasmo 
hemifacial e a neuralgia do glossofaríngeo podem 
ocorrer quando a lesão desmielinizante envolve a 
zona de entrada (ou saída) da raiz do V, VII e IX 
nervos cranianos, respectivamente. 
A mioquimia facial consiste em contrações 
tremulantes rápidas e persistentes da musculatura 
facial (especialmente da parte inferior do 
orbicular do olho) ou uma contração que se 
propaga lentamente através da face. Resulta de 
lesões dos tratos corticobulbares ou do trajeto do 
nervo facial no tronco encefálico. 
 
Evolução da doença 
 
A esclerose múltipla pode se apresentar de 
quatro formas clínicas: 
 
1. EM remitente-recorrente (EMRR)→ ataques 
distintos que evoluem durante dias a semanas. 
Há recuperação total durante as semanas ou 
meses seguintes. 
2. EM progressiva secundária (EMPS)→ começa 
como a EMRR. Paciente apresenta 
deterioração constante da função sem 
episódios agudos. 
3. EM progressiva primária (EMPP)→ pacientes 
apresentam declínio funcional constante 
desde o inicio da doença. A incapacidade 
aparece mais rápido do que na EMRR. 
4. EM progressiva ⁄ recidivante (EMPR)→ se 
superpõe à EMPP e EMPS. Pacientes 
apresentam deterioração constante do 
estado desde o inicio da doença e episódios 
eventuais superpostos à sua evolução 
progressiva. 
 
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Diagnóstico 
 
Não existe um exame de diagnóstico 
definitivo para a EM. Os critérios de diagnóstico 
para a EM clinicamente definida exigem 
documentação de dois ou mais episódios 
sintomáticos e dois ou mais sinais que reflitam 
patologia em tratos da substância branca do SNC 
anatomicamente separados. 
Esse conjunto de critérios é conhecido 
como critérios de McDonald. Esses critérios levam 
em consideração o quadro clínico como 
determinante mais importante. Além disso, a RM, o 
líquido cerebrospinal com pesquisa de bandas 
oligoclonais e o potencial evocado visual são os 
exames complementares mais úteis no 
diagnóstico. O quadro clínico e os achados desses 
exames se combinam para determinar o 
diagnóstico. 
Os sintomas devem durar mais de 24 h e 
ocorrer como episódios distintos e separados por 1 
mês ou mais. Pelo menos um dos dois sinais 
exigidos deve estar presente no exame 
neurológico. O segundo sinal pode ser 
documentado por testes paraclínicos anormais, 
como a RM ou potenciais evocados (PE). 
Diagnóstico diferencial 
A recomendação é que sejam 
descartadas outras patologias que possam simular 
a apresentação clinica ou radiológica da EM. 
 
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Nota 1: a lesão medular pode ser considerada 
equivalente a lesão infratentorial; lesão medular 
com impregnação pode ser equivalente a uma 
lesão cerebral com impregnação; lesões 
individuais na medula podem contribuir juntas 
com lesões cerebrais para atingir o número 
mínimo de lesões em T2. 
Nota 2: a lesão medular típica de EM deve 
apresentar pouco ou nenhum edema da medula, 
deve ser inequivocadamente hiperintensa em T2, 
deve ter pelo menos 3 mm de diâmetro, mas 
ocupar menos de 2 segmentos medulares em 
extensão, e ocupar somente uma parte da área 
de secção da medula. 
Nota 3: a repetição de novo exame de RM de 
medula tem baixo rendimento para demonstrar 
disseminação de lesões no tempo, em pacientes 
sem novos sintomas. 
 
“Exemplos de achados típicos de EM na ressonância 
magnética. (A) No corte sagital, verificam-se as chamadas 
"lesões em chama de vela", que são lesões desmielinizantes ao 
longo de todo o corpo caloso. (B) No corte axial, verificam-se 
lesões de distribuição predominantemente na substância 
branca periventricular.” 
Referências Bibliográficas 
 
 Neurologia Clínica Harrison 3°ed 2015 
 Neurologia Clínica Greenberg 8°ed 2014 
 Rotinas em Neurologia e Neurocirurgia 1°ed 
2008 
 Patologia Básica Robbins e Cotran 9°ed 2013 
 Fisiologia Silverthorn 7°ed 2016 
 
 
 
 
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