TUTORIA1 MOD 5

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TUTORIA 1 MOD 5 BRUNA MARIA FERNANDES 
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1.Definir sistema imune, identificando as principais funções fisiológicas 
Introdução
O termo imunidade é derivado da palavra latina imunitas, a qual se refere à proteção contra processos legais oferecida aos senadores romanos durante seus mandatos. Historicamente, imunidade significa proteção contra doença e, mais especificamente, doença infecciosa. As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas é denominada resposta imune.
A função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos infecciosos; entretanto, mesmo substâncias estranhas não infecciosas e produtos de células danificadas podem elicitar respostas imunes. Além disso, os mecanismos que normalmente protegem os indivíduos contra uma infecção e eliminam substâncias estranhas também são capazes de causar lesão tecidual e doença em algumas situações. Portanto, uma definição mais inclusiva de resposta imune é uma reação aos microrganismos, assim como às moléculas, que são reconhecidas como estranhas, independentemente da consequência fisiológica ou patológica de tal reação. Sob certas situações, mesmo moléculas próprias podem elicitar respostas imunes (as chamadas doenças autoimunes). A Imunologia é o estudo das respostas imunes nesse sentido mais amplo, e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem após um organismo encontrar microrganismos e outras macromoléculas estranhas.
Os historiadores frequentemente se referem a Tucídides, no século V a.C., em Atenas, como sendo a primeira pessoa a mencionar a imunidade contra uma infecção por ele denominada praga (mas que provavelmente não era a peste bubônica que reconhecemos hoje em dia). O conceito de imunidade protetora pode ter existido muito antes, como sugerido pelo antigo costume chinês de tornar as crianças resistentes à varíola após inalação do pó preparado com base em lesões cutâneas de pacientes que se recuperaram da doença. A Imunologia, em sua forma moderna, é uma ciência experimental na qual as explicações dos fenômenos imunológicos são baseadas em observações experimentais e nas conclusões obtidas com base nessas observações. A evolução da Imunologia como uma disciplina experimental é dependente da nossa capacidade de manipular a função do sistema imune sob condições controladas.
Historicamente, o primeiro exemplo claro dessa manipulação, e um dos que permanece dentre os mais dramáticos já registrados, foi a vacinação bem-sucedida realizada por Edward Jenner contra a varíola. Jenner, um médico inglês, percebeu que ordenhadoras que tinham se recuperado da varíola bovina nunca contraíam a varíola humana, forma mais grave da doença. Com base nessa observação, ele injetou o material de uma pústula de varíola bovina no braço de um menino de 8 anos. Quando esse menino foi posteriormente inoculado com a varíola humana, a doença não se desenvolveu. O tratado de Jenner, um marco sobre vacinação (do latim vaccinus, ou derivado de vacas) foi publicado em 1798. O tratado levou à aceitação geral desse método para a indução da imunidade contra doenças infecciosas, e a vacinação permanece o método mais efetivo para a prevenção de infecções (Tabela 1.1). Um testemunho eloquente da importância da Imunologia foi o anúncio pela Organização Mundial da Saúde, em 1980, de que a varíola foi a primeira doença a ser erradicada em todo o mundo por um programa de vacinação.
A habilidade do corpo para se proteger é conhecida como imunidade, da palavra latina immunis, que significa isentar. O sistema imune humano é constituído pelos tecidos linfáticos do corpo, pelas células imunes e pelas substâncias químicas (tanto as intracelulares quanto as secretadas) que coordenam e executam as funções imunes. A maioria das funções imunes depende profundamente da comunicação célula a célula, particularmente da comunicação local por citocinas e da sinalização dependente de contato, por meio de células que se ligam em receptores de superfície de outras células (p. 166).
FONTE: Imunologia Celular e Molecular Abul K. Abbas
DEFINIÇÕES
Infecção. Os vírus, bactérias, protozoários, vermes ou fungos parasitas que tentam invadir o corpo ou suas superfícies prova-velmente são a principal razão de existência do sistema imune. Os animais superiores com sistema imune danificado ou deficiente costumam não resistir às
infecções que os animais saudáveis superam.
Defesas externas. A existência de uma pele intacta do lado exterior e das membranas mucosas que revestem as vísceras ocas constitui, por si só, uma poderosa barreira contra a entrada de orga-nismos potencialmente infecciosos. Além disso, existem diversas secreções antimicrobianas (sobretudo antibacterianas) na pele e nas superfícies mucosas. Tais secreções incluem lisozima (também encontrada na lágrima), lactoferrina, defensinas e peroxidases. As defesas mais especializadas incluem a extrema acidez do estômago (aproximadamente pH 2), muco e cílios que se movem em sentido ascendente na árvore bronquial, além de proteínas surfactantes que reconhecem e agrupam as bactérias que chegam aos alvéolos pulmo-nares. Micro-organismos bem-sucedidos contam com meios ardi-losos para romper essas defesas ou escapar delas.
Resistência inata. Os organismos que entram no muitas vezes são elimi-nados em questão de minutos ou horas por mecanismos inatos sempre atuantes. Por outro lado, existem micro-organismos capazes de evitá-los e de sobreviver, podendo causar doenças se não forem eliminados pela imunidade adaptativa (ver a seguir). Esses mecanismos evoluíram para eliminar patógenos (p. ex., bactérias, vírus) que, quando não abordados, podem causar doenças. Os micro-organismos inofensivos costumam ser ignorados pelo sistema imune. A imunidade inata também exerce papel vital na iniciação da resposta imune adaptativa.
Resposta imune adaptativa. Consiste no desenvolvimento ou intensificação dos mecanismos de defesa em resposta a um estí-mulo em particular (“específico”), como um organismo infeccioso. Pode resultar na eliminação do micro-organismo e na recuperação da doença; além disso, muitas vezes proporciona ao hospedeiro uma memória específica, que o capacita a responder de modo mais efetivo a uma reinfecção pelo mesmo micro-organismo – uma condição denominada resistência adquirida. Como o corpo não conta com uma forma prévia de identificar os micro-organismos envolvidos e quais deles são inofensivos, todos os materiais estranhos costumam ser recebidos como se fossem prejudiciais. Isso ocorre até mesmo com o pólen, relativamente inofensivo, entre outros materiais. 
Vacinação. Trata-se de um método de estimulação da resposta imune adaptativa e geração de memória e resistência adquirida sem que o indivíduo sofra integralmente os efeitos da doença. A denomi-nação é oriunda de vacínia (ou varíola bovina), utilizada por Jenner para conferir proteção contra a varíola.
 Enxerto. Células ou órgãos oriundos de outro indivíduo geral-mente sobrevivem aos mecanismos de resistência inata, porém, são atacados pela resposta imune adaptativa e, consequentemente, rejeitados.
Autoimunidade. As células e moléculas do próprio corpo normalmente não estimulam suas respostas imunes adaptativas em razão de uma variedade de mecanismos especiais que garantem um estado de autotolerância. Entretanto, em determinadas circuns-tâncias, esses elementos estimulam uma resposta e as próprias estruturas do corpo são atacadas como se fossem estranhas – uma condição denominada autoimunidade ou doença autoimune.
Hipersensibilidade. Ocasionalmente, o resultado da memória específica é que a exposição ao mesmo estímulo e/ou a eliminação do estímulo produz efeitos desagradáveis ou lesivos sobre os tecidos do próprio corpo. Isso é denominado hipersensibilidade e pode ser exemplificado pelas alergias, como a febre do feno e algumas formas de doença renal.
Imunossupressão. Autoimunidade, hipersensibilidade e, acima de tudo, rejeição de transplante são condições que, às vezes, neces-sitamda supressão das respostas imunes adaptativas via adminis-tração de fármacos ou outros meios.
VISÃO GERAL
O sistema imune tem três funções principais:
1. Tentar reconhecer e remover células “próprias” anormais criadas quando o crescimento celular normal e o desenvolvimento dão errado. Por exemplo, as doenças que chamamos de câncer resultam de células normais que se multiplicam descontroladamente, distanciando--se de células normais e perdendo as suas funções. Os cientistas acreditam que as células cancerígenas são regularmente formadas, mas são geralmente detectadas e destruídas pelo sistema imune antes que fiquem fora de controle.
2. Remover células mortas ou danificadas, como os eritrócitos. Células scavenger do sistema imune, como macrófagos, patrulham o compartimento extracelular, englobando e digerindo células mortas ou que estão morrendo.
3. Proteger o corpo de invasores que causam doenças, conhecidos como patógenos. Os microrganismos (micróbios) que agem como patógenos incluem bactérias, vírus, fungos e protozoários unicelulares. Patógenos maiores incluem parasitos multicelulares, como ancilóstomos e tênias. Quase todas as moléculas ou células exógenas têm o potencial de desencadear uma resposta imune. Pólen, substâncias químicas e corpos estranhos são exemplos de substâncias às quais o corpo pode reagir. As substâncias que desencadeiam a resposta imune corporal são chamadas de imunógenos. Os imunógenos que reagem com produtos dessa resposta são conhecidos como antígenos.
Às vezes, o sistema imune do corpo falha em executar suas funções normais. Disfunções do sistema imune, em geral, são classificadas em uma de três categorias: respostas incorretas, respostas exageradas ou falta de resposta.
1. Respostas incorretas. Se os mecanismos para diferenciar o próprio do não próprio falham e o sistema imune ataca as células normais do corpo, isso resulta em uma doença autoimune. O diabetes melito tipo 1, no qual proteínas produzidas pelo sistema imune destroem as células _ do pâncreas, é um exemplo de uma doença autoimune humana.
2. Respostas exageradas. Alergias são condições nas quais o sistema imune gera uma resposta que é fora de proporção em relação à ameaça representada pelo antígeno. Em casos extremos, os efeitos sistêmicos das respostas alérgicas podem ameaçar a vida.
3. Falta de resposta. As doenças por imunodeficiência ocorrem quando componentes do sistema imune não funcionam adequadamente. As imunodeficiências primárias são uma família de distúrbios geneticamente herdados que variam de leves a graves. As imunodeficiências adquiridas podem ocorrer como resultado de infecção, como a síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids), causada pelo vírus
ANATOMIA DO SISTEMA IMUNE
O sistema imune provavelmente é o sistema do corpo menos identificável anatomicamente por estar, em sua maior parte, integrado dentro dos tecidos de outros órgãos, como a pele e o trato gastrintestinal. Contudo, a massa de todas as células imunes do corpo equivale à massa do encéfalo. O sistema imune tem dois componentes anatômicos: os tecidos linfáticos e as células responsáveis pela resposta imune.
Os tecidos linfoides estão distribuídos por todo o corpo
Os tecidos linfoides estão distribuídos por todo o corpo (FIG. 24.3). Os dois tecidos linfoides primários são o timo (ver Foco em: O timo, Fig. 24.10, p. 770) e a medula óssea (Fig. 16.4, p. 519), ambos locais onde as células envolvidas na resposta imune são formadas e amadurecem. Alguns tipos de células imunes maduras não se especializam até sua primeira exposição ao patógeno. Estas células imunes maduras, mas não especializadas, são denominadas células naïve.
Nos tecidos linfoides secundários, as células imunes maduras interagem com patógenos e iniciam uma resposta. Os tecidos secundários são divididos em tecidos encapsulados e tecidos linfáticos difusos não encapsulados. Os tecidos linfoides encapsulados são o baço (FIG. 24.4) e os linfonodos (Fig. 24.3). Ambos têm uma parede externa formada por cápsulas de fibras colágenas. O baço contém células imunes posicionadas para monitorar o sangue contra invasores estranhos. As células fagocitárias no baço também aprisionam e removem eritrócitos velhos.
Os linfonodos fazem parte da circulação linfática, que está intimamente associada aos capilares do sistema circulatório. Lembre-se que a pressão arterial cria um fluxo líquido de fluidos para fora dos capilares e para o espaço intersticial (p. 497). O fluido filtrado, no valor de cerca de 3 L/dia, é captado pelos capilares linfáticos e passa através dos linfonodos encapsulados em sua viagem de volta ao coração.
Dentro dos linfonodos, aglomerados de células imunes interceptam patógenos que entraram no líquido intersticial através de fissuras na pele ou por membranas mucosas. (Fig. 24.3). Uma vez que esses microrganismos tenham sido arrastados para a linfa, as células imunes dos linfonodos ajudam a impedir que eles se espalhem para todo o corpo. Você provavelmente já observou que, se tem uma infecção dos seios da face ou uma dor de garganta, os linfonodos do seu pescoço incham. Estes linfonodos inchados e doloridos resultam da presença de células imunes ativas que se acumularam neles para combater a infecção.
Os tecidos linfáticos difusos não encapsulados são agregados de células imunes que aparecem em outros órgãos do corpo (Fig. 24.3). Eles incluem as amígdalas na nasofaringe posterior; o tecido linfático associado ao intestino (GALT), que se situa debaixo do epitélio do esôfago e dos intestinos (p. 659); e agrupamentos de tecidos linfáticos associados à pele e aos tratos respiratório, urinário e genital. Em cada caso, esses tecidos contêm células imunes posicionadas para interceptar patógenos invasores antes que eles cheguem à circulação geral. Devido à grande área de superfície do epitélio do trato digestório, algumas autoridades consideram o GALT o maior órgão imune. Anatomicamente, o sistema imune é posicionado onde quer que patógenos sejam mais propensos a entrar no corpo.
FONTE: Silverthorn
2) Identificar as características gerais que diferenciam a imunidade inata da adquirida (especificidade, diversidade, memória e tolerância). 
Imunidade Inata e Adaptativa
A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa (Fig. 1.1 e Tabela 1.2). A imunidade inata (também chamada de imunidade natural ou imunidade nativa) é essencial para a defesa contra microrganismos nas primeiras horas ou dias após a infecção, antes que as respostas imunes adaptativas tenham se desenvolvido. A imunidade inata é mediada por mecanismos que já existem antes da ocorrência de uma infeção (por isso inata) e que facilitam rápidas respostas contra microrganismos invasores.
 
Em contraste à imunidade inata, há outras respostas imunes que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e que aumentam em magnitude e capacidades defensivas após cada exposição sucessiva a um microrganismo em particular. Uma vez que essa forma de imunidade se desenvolve em resposta à infecção e a ela se adapta, é denominada imunidade adaptativa (também chamada imunidade específica ou imunidade adquirida). O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas chamadas antígenos. Embora muitos patógenos tenham evoluído de maneira a resistir à resposta imune inata, as respostas imunes adaptativas, sendo mais fortes e mais especializadas, são capazes de erradicar até mesmo essas infecções. Também existem numerosas conexões entre as respostas imunes inata e adaptativa. A resposta imune inata aos microrganismos fornece os primeiros sinais de perigo que estimulam as respostas imunes adaptativas. Por outro lado, as resposta imunes adaptativas frequentemente trabalham intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata, tornando-os mais capazes de combater efetivamente os microrganismos.
O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer, responder e eliminar muitosantígenos estranhos (não próprios), mas normalmente não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo. Diferentes mecanismos são usados pelos sistemas imunes inato e adaptativo para prevenir reações contra células próprias sadias.
Em decorrência da capacidade de linfócitos e de outras células imunes em circular pelos tecidos, a imunidade é sistêmica. Isso significa que uma resposta imune iniciada em um local poderá conferir proteção em locais distantes. Essa característica é, obviamente, essencial para o sucesso da vacinação — uma vacina administrada no tecido subcutâneo ou muscular do braço pode proteger contra infecções em qualquer tecido.
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback positivo que amplificam a reação e por mecanismos de controle que previnem reações inapropriadas ou patológicas. Quando ativados, os linfócitos disparam mecanismos que aumentam ainda mais a magnitude da resposta. Esse feedback positivo é importante para capacitar o pequeno número de linfócitos, que são específicos para qualquer microrganismo, a gerarem a ampla resposta necessária à erradicação daquela infecção. Muitos mecanismos de controle se tornam ativos durante as respostas imunes e previnem a ativação excessiva dos linfócitos, o que poderia causar dano colateral aos tecidos normais, além de prevenirem respostas contra os autoantígenos.
Mecanismos de defesa do hospedeiro contra microrganismos estão presentes em todos os organismos multicelulares. Os mecanismos filogeneticamente mais antigos de defesa do hospedeiro são aqueles da imunidade inata, presentes até mesmo em plantas e insetos. Há cerca de 500 milhões de anos, peixes sem mandíbulas, tais como lampreias e peixes-bruxa, desenvolveram um sistema imune contendo células parecidas com linfócitos que deviam funcionar como os linfócitos encontrados em espécies mais avançadas e até responder à imunização. Os receptores antigênicos nessas células são proteínas com variabilidade limitada, capazes de reconhecer muitos antígenos, porém distintos dos anticorpos e receptores de células T, os quais são altamente variáveis e surgiram mais tardiamente na evolução. Os mecanismos de defesa mais especializados que constituem a imunidade adaptativa são encontrados somente em vertebrados. A maior parte dos componentes do sistema imune adaptativo, incluindo linfócitos com receptores antigênicos altamente diversos, anticorpos e tecidos linfoides especializados, evoluiu coordenadamente dentro de um curto espaço de tempo nos vertebrados mandibulados (p. ex.: tubarões) há aproximadamente 360 milhões de anos.
 
Imunidade Inata: a Defesa Inicial
O sistema imune inato responde quase imediatamente a microrganismos e células lesadas, e repetidas exposições invocam respostas imunes inatas praticamente idênticas. Os receptores da imunidade inata são específicos para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos relacionados e não distinguem pequenas diferenças entre microrganismos. Os principais componentes da imunidade inata são (1) barreiras físicas e químicas, tais como os epitélios e os agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies epiteliais; (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), mastócitos, células natural killer (células NK) e outras células linfoides inatas; e (3) proteínas sanguíneas, incluindo componentes do sistema complemento e outros mediadores da inflamação. Muitas células da imunidade inata, tais como macrófagos, DCs e mastócitos, estão sempre presentes na maioria dos tecidos, onde atuam como sentinelas em busca de microrganismos invasores. A resposta imune inata combate microrganismos por meio de duas reações principais — pelo recrutamento de fagócitos e outros leucócitos que destroem os microrganismos, no processo chamado inflamação; e pelo bloqueio da replicação viral ou pelo killing de células infectadas por vírus, sem a necessidade de uma reação inflamatória. Discutiremos características, mecanismos e componentes da imunidade inata no Capítulo 4.
Imunidade Adaptativa
A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e seus produtos. Os linfócitos expressam receptores altamente diversos que são capazes de reconhecer um vasto número de antígenos. Há duas populações principais de linfócitos, denominadas linfócitos B e linfócitos T, os quais medeiam diferentes tipos de respostas imunes adaptativas. 
Características Fundamentais das Respostas Imunes Adaptativas
As propriedades fundamentais do sistema imune adaptativo refletem as propriedades dos linfócitos que medeiam essas respostas.
Especificidade e diversidade. Respostas imunes são específicas para antígenos distintos e, frequentemente, para diferentes porções de um único complexo proteico, polissacarídico ou de outra macromolécula (Fig. 1.2). As porções de antígenos complexos especificamente reconhecidas por linfócitos individuais são denominadas determinantes ou epítopos. Essa especificidade fina existe porque os linfócitos individuais expressam receptores de membrana que podem distinguir diferenças sutis na estrutura de epítopos distintos. Clones de linfócitos com diferentes especificidades estão presentes em indivíduos não imunizados e são capazes de reconhecer e responder aos antígenos estranhos (Fig. 1.3). Esse conceito fundamental é denominado seleção clonal e foi claramente enunciado por Macfarlane Burnet, em 1957, como uma hipótese para explicar de que modo o sistema imune poderia responder a um grande número e variedade de antígenos. De acordo com essa hipótese, a qual é hoje uma característica comprovada da imunidade adaptativa, clones de linfócitos antígeno-específicos se desenvolvem antes e independentemente da exposição ao antígeno. Um antígeno introduzido se liga (seleciona) às células do clone antígeno-específico preexistente e as ativa. Como resultado, as células específicas para o antígeno proliferam para gerar milhares de descendentes com a mesma especificidade, um processo chamado expansão clonal. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos em um indivíduo, chamado repertório dos linfócitos, é extremamente grande. Estima-se que o sistema imune de um indivíduo possa discriminar 107 a 109 determinantes antigênicos distintos. Essa capacidade do repertório de linfócitos para reconhecer um grande número de antígenos (a chamada diversidade) é resultado da variabilidade nas estruturas dos sítios de ligação ao antígeno dos receptores antigênicos dos linfócitos. Em outras palavras, existem muitos clones distintos de linfócitos e cada clone possui um único receptor antigênico e, consequentemente, uma única especificidade antigênica, contribuindo para um repertório total extremamente diverso. A expressão de diferentes receptores antigênicos em distintos clones de células T e B é a razão pela qual esses receptores são ditos clonalmente distribuídos. Os mecanismos moleculares que geram tal diversidade de receptores antigênicos são discutidos no Capítulo 8. A diversidade é essencial se o sistema imune existe para defender os indivíduos contra os diversos potenciais patógenos presentes no ambiente.
• Memória. A exposição do sistema imune a um antígeno estranho aumenta sua capacidade de responder novamente àquele antígeno. As respostas a uma segunda exposição ou exposições subsequentes ao mesmo antígeno, chamadas respostas imunes secundárias, são normalmente mais rápidas, de maior magnitude e, com frequência, quantitativamente diferentes da primeira resposta imune (ou primária) àquele antígeno (Fig. 1.2). A memória imunológica ocorre porque cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno. Há duas razões pelas quais a resposta secundária é tipicamente mais forte do que a resposta imune primária — as células de memória se acumulam e tornam-se mais numerosas do que os linfócitos naive específicos para o antígeno existentes no momento da exposição inicial ao antígeno; e células de memória reagem mais rápida e vigorosamenteao desafio antigênico do que os linfócitos naive. A memória permite que o sistema imune produza respostas aumentadas a exposições persistentes ou recorrentes ao mesmo antígeno e, assim, combata infecções por microrganismos prevalentes no meio ambiente e encontrados repetidamente.
• Não reatividade ao próprio (autotolerância). Uma das propriedades mais marcantes do sistema imune de cada indivíduo normal é sua capacidade de reconhecer, responder e eliminar muitos antígenos estranhos (não próprios) enquanto não reage prejudicialmente aos antígenos do próprio indivíduo. A não responsividade imunológica é também chamada de tolerância. A tolerância aos antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida por diversos mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (reguladoras). Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunes contra os autoantígenos (antígenos autólogos), as quais podem resultar em distúrbios denominados doenças autoimunes. Os mecanismos de autotolerância e suas falhas são discutidos no Capítulo 15.
 
Visão Geral da Imunidade Humoral e Mediada por Células
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas, denominadas imunidade humoral e imunidade mediada por células, as quais são induzidas por diferentes tipos de linfócitos e atuam para eliminar diferentes tipos de microrganismos (Figs. 1.4 e 1.5). A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e em secreções mucosas, denominadas anticorpos, os quais são produzidos pelos linfócitos B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a infectividade dos microrganismos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos fagócitos e pelo sistema complemento. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas, localizados fora das células (p. ex.: no lúmen dos tratos gastrintestinal e respiratório, e no sangue), uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses microrganismos e toxinas, neutralizando-os, além de auxiliar na sua eliminação.
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A imunidade mediada por células, também denominada imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T. Muitos microrganismos são ingeridos, mas sobrevivem dentro dos fagócitos, e alguns, particularmente os vírus, infectam e se replicam em diversas células do hospedeiro. Nesses locais, os microrganismos são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra tais infecções é uma função da imunidade mediada por células, a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos fagócitos e a morte das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção.
A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente pode ser fornecida tanto pela resposta do hospedeiro ao microrganismo quanto pela transferência de anticorpos que defendem contra o microrganismo (Fig. 1.6). A forma de imunidade induzida pela exposição a um antígeno estranho é chamada imunidade ativa, porque o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. Indivíduos e linfócitos que nunca encontraram um antígeno particular são considerados naive, implicando que ambos são imunologicamente inexperientes. Indivíduos que responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos de exposições subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes 
 A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um indivíduo que nunca encontrou o antígeno (Fig. 1.6). O receptor de tal transferência se torna imune ao antígeno em particular sem nunca ter sido exposto nem ter respondido àquele antígeno. Portanto, essa forma de imunização é chamada de imunidade passiva. Um exemplo fisiologicamente importante de imunidade passiva é a transferência de anticorpos maternos através da placenta para o feto, a qual permite aos recém-nascidos o combate a infecções por vários meses antes que eles próprios desenvolvam a capacidade de produzir anticorpos. A imunização passiva é também um método útil na medicina por conferir resistência rapidamente, sem a necessidade de esperar pelo desenvolvimento de uma resposta imune ativa. A imunização passiva contra toxinas potencialmente letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas é um tratamento que salva vidas em infecções rábicas ou picadas por serpentes. Pacientes com algumas doenças de imunodeficiências genéticas são imunizadas passivamente pela transferência de um pool de anticorpos de doadores saudáveis.
A primeira demonstração de imunidade humoral foi feita por Emil von Behring e Shibasaburo Kitasato, em 1890, usando uma estratégia de imunização passiva. Eles mostraram que se o soro de animais que haviam sido imunizados com uma forma atenuada de toxina diftérica fosse transferido a animais naive, os receptores se tornavam resistentes especificamente à infecção diftérica. Os componentes ativos do soro foram chamados antitoxinas, porque neutralizaram os efeitos patológicos da toxina diftérica. Esse resultado levou ao tratamento da infecção diftérica, até então letal, pela administração da antitoxina, uma realização que foi reconhecida pelo primeiro Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina concedido para von Behring. Na década de 1890, Paul Ehrlich postulou que as células imunes utilizam receptores, a que chamou cadeias laterais, para reconhecer toxinas microbianas e, subsequentemente, secretá-los para combater microrganismos. Ele também cunhou o termo anticorpos (do alemão antikörper) para designar as proteínas séricas que se ligam a substâncias estranhas, tais como toxinas, enquanto as substâncias que geraram os anticorpos foram denominadas antígenos. A definição moderna de antígenos inclui substâncias que se ligam a receptores específicos em linfócitos, quer estimulem ou não respostas imunes. De acordo com definições estritas, substâncias que estimulam as respostas imunes são chamadas imunógenos, embora o termo antígeno seja frequentemente usado de forma intercambiável com imunógeno. As propriedades dos anticorpos e antígenos são descritas no Capítulo 5. Os conceitos de Ehrlich representam um modelo extraordinariamente preditivo para a especificidade da imunidade adaptativa. Esses estudos iniciais dos anticorpos levaram à aceitação geral da teoria humoral da imunidade, de acordo com a qual a defesa do hospedeiro contra infecções é mediada por substâncias presentes nos fluidos corporais (então chamados humores).
Élie Metchnikoff inicialmente defendeu a teoria celular da imunidade, a qual afirmava que as células do hospedeiro são os principais mediadores da imunidade. Sua demonstração dos fagócitos ao redor de um espinho introduzido em uma larva translúcida de estrela do mar, publicada em 1883, foi talvez a primeira evidência experimental de que as células respondem a invasores estranhos. Ehrlich e Metchnikoff dividiram o Prêmio Nobel em 1908, em reconhecimento às suas contribuições para o estabelecimento desses princípios fundamentais da imunidade. A observação de Sir Almroth Wright, no início dos anos 1900, de que fatores no soro imune aumentaram a fagocitose de bactérias ao recobri-las, um processo conhecido como opsonização, deu suporte à convicção de que os anticorpos preparam os microrganismos para a ingestão pelos fagócitos. Esses “celularistas” iniciais não foram capazes de provar que a imunidade específica aos microrganismos poderia ser mediada pelas células. A importância da imunidade celular na defesa do hospedeiro se consolidou na década de 1950, quando foi mostrado que a resistência a uma bactéria intracelular, Listeria monocytogenes, poderia ser transferida a animais pelas células, mas não pelo soro. Atualmente, sabemos que a especificidade da imunidade mediada por células é devida aos linfócitos, os quais frequentemente atuam em conjunto com outras células, como os fagócitos, para eliminar os microrganismos.
No cenário clínico, a imunidade a um microrganismopreviamente encontrado é avaliada indiretamente, tanto por ensaios que detectam a presença de produtos das respostas imunes (tais como anticorpos séricos específicos para antígenos microbianos) quanto pela administração de substâncias purificadas de microrganismos, e avaliando as reações a essas substâncias. A reação a um antígeno é detectável somente em indivíduos que entraram previamente em contato com o antígeno (a reação no momento do primeiro contato é normalmente muito pequena para ser detectada). Esses indivíduos são ditos sensibilizados ao antígeno, e a reação é uma indicação de sensibilidade. Tal reação a um antígeno microbiano implica que o indivíduo sensibilizado seja capaz de montar uma resposta protetora ao microrganismo.
Iniciação e Desenvolvimento das Respostas Imunes Adaptativas
As respostas imunes adaptativas se desenvolvem em diversas etapas, iniciando pela captura do antígeno, seguida pela ativação de linfócitos específicos (Fig. 1.7).
A maioria dos microrganismos e outros antígenos entram no organismo através das barreiras epiteliais, e as respostas imunes adaptativas a esses antígenos se desenvolvem em órgãos linfoides periféricos (secundários). A iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os antígenos sejam capturados e expostos aos linfócitos específicos. As células que realizam essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs, do inglês, antigen-presenting cells). As APCs mais especializadas são as células dendríticas, as quais capturam antígenos microbianos que entram no organismo a partir do ambiente externo, transportam esses antígenos aos órgãos linfoides e os apresentam aos linfócitos T naive para iniciar as respostas imunes. Outros tipos celulares atuam como APCs em diferentes estágios das respostas imunes humorais e mediadas por células. Descreveremos as funções das APCs no Capítulo 6.
Os linfócitos que nunca responderam ao antígeno são chamados naive. A ativação desses linfócitos pelo antígeno leva à proliferação dessas células, resultando em um aumento no número de clones antígeno-específicos, denominado expansão clonal. Esse processo é seguido pela diferenciação dos linfócitos ativados em células capazes de eliminar o antígeno, as quais são chamadas células efetoras porque medeiam o efeito final da resposta imune, e em células de memória, que sobrevivem por longos períodos e montam fortes respostas após encontros repetidos com o antígeno. A eliminação do antígeno frequentemente requer a participação de outras células não linfoides, tais como macrófagos e neutrófilos, as quais por vezes são chamadas células efetoras. Esses passos da ativação dos linfócitos tipicamente demoram alguns dias, o que explica porque a resposta imune adaptativa desenvolve-se de maneira lenta e há a necessidade de a imunidade inata inicialmente conferir proteção.
Uma vez que a resposta imune adaptativa tenha erradicado a infecção, o estímulo para a ativação dos linfócitos se dissipa e a maior parte das células efetoras morrem, resultando no declínio da resposta. As células de memória permanecem, prontas para responder vigorosamente se a mesma infecção se repetir.
As células do sistema imune interagem umas com as outras e com outras células do hospedeiro durante os estágios de iniciação e efetor das respostas imunes inata e adaptativa. Muitas dessas interações são mediadas pelas citocinas. As citocinas constituem um amplo grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, as quais regulam e coordenam muitas atividades das células da imunidade inata e adaptativa. Todas as células do sistema imune secretam pelo menos algumas citocinas e expressam receptores de sinalização específicos para diversas citocinas. Entre as muitas funções das citocinas que discutiremos ao longo deste livro, estão a promoção de crescimento e diferenciação das células imunes, ativação das funções efetoras de linfócitos e fagócitos, e estimulação de movimento direcionado das células imunes a partir do sangue para os tecidos e dentro dos tecidos. Um grande subgrupo de citocinas estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o movimento celular são conhecidas como quimiocinas. Alguns dos fármacos mais efetivos desenvolvidos para tratar doenças imunológicas têm como alvo as citocinas, o que reflete a importância dessas proteínas nas respostas imunes. Descreveremos as funções de citocinas individuais quando discutirmos as respostas imunes nas quais essas proteínas exercem papéis importantes.
Imunidade Humoral
Linfócitos B que reconhecem antígenos proliferam e se diferenciam em plasmócitos que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. Cada clone de células B expressa um receptor antigênico de superfície celular, o qual é uma forma de anticorpo ligado à membrana, com uma especificidade antigênica única. Diferentes tipos de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídeos e moléculas pequenas, são capazes de elicitar respostas de anticorpos. A resposta das células B aos antígenos proteicos requer sinais de ativação (auxílio) das células T CD4+ (esta é a razão histórica pela qual chamamos essas células T de células auxiliares). As células B podem responder a vários antígenos não proteicos sem a participação de células T auxiliares. Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação ao antígeno, uma vez que é o receptor antigênico da superfície celular que primeiro reconheceu o antígeno. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção principalmente do anticorpo da classe denominada imunoglobulina M (IgM). Antígenos proteicos induzem a produção de anticorpos de diferentes classes (IgG, IgA, IgE) a partir de um único clone de células B. Essas diferentes classes de anticorpos servem a funções distintas, mencionadas adiante. Células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com afinidade aumentada ao antígeno. Esse processo, chamado maturação de afinidade, melhora a qualidade da resposta imune humoral.
A resposta imune humoral combate microrganismos de várias maneiras. Os anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as células, assim neutralizando-os. De fato, a neutralização mediada por anticorpos é o único mecanismo da imunidade adaptativa que detém uma infecção antes que ela se estabeleça; esta é a razão pela qual a elicitação da produção de anticorpos potentes é um objetivo-chave da vacinação. Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os marcam para a fagocitose, porque os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para partes das moléculas de IgG. O sistema complemento é ativado por IgM e IgG e os produtos do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos. A IgA é secretada pelo epitélio da mucosa e neutraliza microrganismos no lúmen dos tecidos de mucosa, tais como os tratos respiratório e gastrintestinal, prevenindo assim que os microrganismos inalados e ingeridos infectem o hospedeiro. A IgG materna é ativamente transportada através da placenta e protege o recém-nascido até que o sistema imune do bebê se torne maduro. A maior parte dos anticorpos IgG tem meia-vida na circulação de aproximadamente 3 semanas, enquanto outras classes de anticorpos têm meias-vidas de apenas poucos dias. Alguns plasmócitos secretores de anticorpos migram para a medula óssea ou tecidos de mucosa e vivem por anos, produzindo continuamente baixos níveis de anticorpos. Os anticorpos secretados por esses plasmócitos de vida longa fornecem proteção imediata se o microrganismo reinfectar o indivíduo. Uma proteção mais efetiva é fornecida pelas células de memória, que são ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar grandes números de plasmócitos.
Imunidade Mediada por Células
Os linfócitos T, células da imunidade celular, reconhecem os antígenos dos microrganismos associados às células e diferentes tipos de células T auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matar as células infectadas. As células T não produzem moléculas de anticorpo. Seus receptoresantigênicos são moléculas de membrana distintas, mas estruturalmente relacionadas aos anticorpos (Capítulo 7). Os linfócitos T têm uma especificidade restrita para antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados das proteínas estranhas que estão ligadas às proteínas do hospedeiro denominadas complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês, major histocompatibility complex), as quais são expressas nas superfícies de outras células. Como resultado, essas células T reconhecem e respondem aos antígenos associados à superfície celular, mas não aos antígenos solúveis (Capítulo 6).
Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, dentre as quais as mais bem definidas são as células T auxiliares e os linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CTLs, do inglês, cytotoxic T lymphocytes). As funções das células T auxiliares são mediadas principalmente pela secreção de citocinas, enquanto os CTLs produzem moléculas que matam outras células. Alguns linfócitos T, denominados células T reguladoras, atuam principalmente na inibição das respostas imunes. Retornaremos a uma discussão mais detalhada sobre as propriedades dos linfócitos no Capítulo 2 e em capítulos posteriores. Diferentes classes de linfócitos podem ser distinguidas pela expressão de proteínas de superfície celular, muitas das quais são denominadas por um único número “CD” (do inglês, cluster of differentiation – Capítulo 2), tais como CD4 ou CD8.
Após a ativação nos órgãos linfoides secundários, os linfócitos T naive se diferenciam em células efetoras e muitas destas migram para os sítios de infecção. Quando essas células T efetoras encontram novamente os microrganismos associados a células, são ativadas e realizam as funções responsáveis pela eliminação dos microrganismos. Algumas células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Assim, essas células T auxiliam os fagócitos a matar os patógenos infecciosos. Outras células T auxiliares CD4+ secretam citocinas que ajudam as células B a produzir um tipo de anticorpo chamado IgE e ativam leucócitos chamados eosinófilos, os quais são capazes de matar parasitas grandes demais para serem fagocitados. Algumas células T auxiliares CD4+ permanecem nos órgãos linfoides e estimulam respostas de células B.
CTLs CD8+ matam as células que abrigam microrganismos no citoplasma. Esses microrganismos podem ser vírus que infectam muitos tipos celulares ou bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas escapam das vesículas fagocíticas no citoplasma (onde são inacessíveis à maquinaria de morte dos fagócitos, amplamente confinadas às vesículas). Com a destruição das células infectadas, os CTLs eliminam os reservatórios da infecção. Os CTLs também matam as células tumorais que expressam antígenos reconhecidos como estranhos.
Nos lembretes do livro, descrevemos em detalhe reconhecimento, ativação, regulação e fases efetoras das respostas imunes inatas e adaptativas. Os princípios introduzidos neste capítulo serão abordados novamente, ao longo do livro.
Imunologia Celular e Molecular Abul K. Abbas
3) Identificar os componentes do sistema imune inato (barreiras, células efetoras, proteínas efetoras e citocinas), enumerando suas funções principais.
IMUNIDADE INATA: RESPOSTAS INESPECÍFICAS
A primeira linha de defesa do corpo é a exclusão dos patógenos pelas barreiras físicas e químicas. Se os invasores superarem essas barreiras, o sistema imune inato fornece a segunda linha de defesa. A resposta imune inata consiste em leucócitos estacionários e de patrulhamento que atacam e destroem os invasores. Essas células imunes são geneticamente programadas para responder a uma grande variedade de materiais que elas reconhecem como estranhos, e é por isso que a imunidade inata é considerada inespecífica. A imunidade inata termina com a infecção ou a contém até que a resposta imune adquirida seja ativada.
As barreiras são a primeira linha de defesa do corpo
As barreiras físicas do corpo incluem a pele (p. 86), as mucosas de proteção dos tratos gastrintestinal e urogenital e o epitélio ciliado do trato respiratório (Fig. 24.2). Os sistemas digestório e respiratório são mais vulneráveis à invasão microbiana, uma vez que essas regiões possuem áreas extensas de epitélio fino em contato direto com o meio externo. Em mulheres, o trato genital também é vulnerável, mas em menor grau. A abertura do útero é normalmente fechada por um tampão de muco que impede que as bactérias da vagina subam para a cavidade uterina.
No sistema respiratório, as partículas inaladas são aprisionadas no muco que reveste o sistema respiratório superior. O muco é, então, transportado para cima pelo movimento mucociliar para ser expelido ou deglutido (p. 537). Os patógenos deglutidos podem ser destruídos pela acidez do estômago. Além disso, as secreções do trato respiratório contêm lisozima, uma enzima com atividade antibacteriana. A lisozima ataca componentes da parede celular das bactérias não encapsuladas e os degrada. Entretanto, ela não consegue digerir as cápsulas das bactérias encapsuladas.
Os fagócitos ingerem material estranho
Os patógenos que conseguem atravessar as barreiras físicas da pele e do muco são atacados primeiro pela resposta imune inata. Um elemento-chave da resposta imune inata é a habilidade de certos leucócitos de reconhecer moléculas que são exclusivas dos microrganismos (padrões moleculares associados a patógenos, ou PAMPs) e iniciar uma resposta apropriada. Os PAMPs ligam-se aos receptores de reconhecimento dos leucócitos, receptores de reconhecimento de padrão (PRRS), que ativam a resposta imune inespecífica. A resposta inicial dessas células imunes aos invasores é matá-los ou ingeri-los.
Primeiro, os fagócitos estacionários e de patrulhamento são atraídos para as áreas de invasão por sinais químicos conhecidos como quimiotaxinas. As quimiotaxinas incluem toxinas bacterianas ou componentes da parede celular que agem como PAMPs. Os produtos de lesão tecidual, como fibrina e fragmentos de colágeno, podem também indicar o local que precisa de defesa. Uma vez no local, os leucócitos ativados lutam contra os invasores, secretando suas próprias citocinas quimiotáxicas para atrair leucócitos adicionais para o local da infecção.
Se o patógeno está em um tecido, os fagócitos circulantes deixam o sangue (extravasamento) por meio de transmigração através dos poros no endotélio capilar. Se uma área de infecção atrai um grande número de fagócitos, pode formar-se o material que conhecemos como pus. Essa substância espessa, de cor esbranquiçada a esverdeada, é uma coleção de neutrófilos e macrófagos vivos e mortos junto com líquido tecidual, fragmentos de células e outros compostos remanescentes do processo imune.
Os macrófagos teciduais e os neutrófilos são as principais células fagocíticas responsáveis pela defesa. As membranas dos fagócitos contêm receptores que reconhecem muitos tipos diferentes de partículas estranhas, tanto orgânicas como inorgânicas.
Nos macrófagos, os receptores de reconhecimento de padrão conhecidos como receptores semelhantes ao Toll (TLRs, do inglês, Toll-Like receptors) ativam as células para secretarem citocinas inflamatórias (ver próxima página). Os fagócitos ingerem bactérias não encapsuladas, fragmentos celulares, partículas de carbono e de amianto (asbesto), entre outros materiais. Eles ingerem até mesmo pequenas esferas de poliestireno, que fornece uma maneira pela qual os cientistas analisam a atividade fagocítica em laboratório.
A fagocitose é um evento mediado por receptores, o que assegura que somente partículas indesejadas sejam ingeridas. Na reação fagocítica mais simples, as moléculas de superfície no patógeno agem como ligantes que se ligam diretamente aos receptores de reconhecimento de padrão na membrana do fagócito (Fig. 24.6a). Em uma sequência que lembra um zíper fechando, os receptores e os ligantes combinam-se sequencialmente, de modo que o fagócito envolve a partícula estranhaindesejada. O processo é auxiliado por filamentos de actina que emitem projeções do fagócito ao redor do invasor.
A partícula ingerida acaba em uma vesícula citoplasmática, chamada de fagossomo (Fig. 24.6). Os fagossomos fundem-se aos lisossomos intracelulares (p. 71), os quais contêm substâncias químicas poderosas que destroem os patógenos ingeridos. O conteúdo do lisossomo inclui enzimas e agentes oxidantes, como o peróxido de hidrogênio (H2O2), o oxido nítrico (NO) e o ânion superóxido (O2_).
Todavia, nem toda substância estranha pode ser imediatamente reconhecida pelos fagócitos, pois, em alguns patógenos, faltam os marcadores que reagem com os seus receptores. Por exemplo, certas bactérias evoluíram, produzindo uma cápsula polissacarídica que mascara seus marcadores de superfície do sistema imune do hospederio. Estas bactérias encapsuladas não são rapidamente reconhecidas pelos fagócitos e, consequentemente, são mais patogênicas, visto que podem crescer sem serem reprimidas até que o sistema imune finalmente as reconheça e produza anticorpos contra elas. Quando isso ocorre, as bactérias são “rotuladas” com uma cobertura de anticorpos para que os fagócitos as reconheçam como algo a ser ingerido (Fig. 24.6b).
Os anticorpos que marcam uma bactéria encapsulada, juntamente com proteínas plasmáticas adicionais, são conhecidos coletivamente como opsoninas. No corpo, as opsoninas convertem partículas não reconhecíveis em “comida” para os fagócitos. As opsoninas atuam como pontes entre os patógenos e os fagócitos, ligando-se a receptores dos fagócitos.
As células NK eliminam células infectadas e células tumorais
Uma classe de linfócitos – células natural killer (NK) – participam da resposta inata contra infecções virais. As células NK agem mais rapidamente do que outros linfócitos, respondendo dentro de horas a partir de uma infecção viral primária. As células NK reconhecem as células infectadas por vírus e as induzem a cometer suicídio por apoptose (p. 84) antes que o vírus possa se replicar. A eliminação completa do vírus requer a ativação de uma resposta imune específica. As células NK também atacam algumas células tumorais.
As células NK e outros linfócitos secretam diversas citocinas antivirais, incluindo interferons, assim denominados por sua capacidade de interferir na replicação viral. O Interferon alfa (IFN-_) e o interferon beta (IFN-_) têm como alvo células do hospedeiro e promovem a síntese de proteínas antivirais para prevenir a replicação viral. O interferon gama (IFN-_) ativa os macrófagos e outras células imunes.
As citocinas geram a resposta inflamatória
A inflamação é uma reação característica da imunidade inata. A inflamação tem três importantes papéis no combate à infecção em tecidos lesados: (1) atrair células imunes e mediadores químicos para o local; (2) produzir uma barreira física que retarda a disseminação da infecção; (3) promover o reparo tecidual, uma vez que a infecção esteja sob controle (uma função não imune).
A resposta inflamatória é gerada quando macrófagos teciduais ativados liberam citocinas. Essas substâncias químicas atraem outras células imunes, aumentam a permeabilidade capilar e causam febre. Por sua vez, as células imunes atraídas para o local liberam as suas próprias citocinas. Alguns exemplos representativos de substâncias químicas envolvidas na resposta imune inata são descritos a seguir e listados na TABELA 24.1, um conveniente “cartão de escores” para acompanhar os “jogadores” neste processo complexo.
Proteínas da fase aguda No momento que imediatamente se segue a uma lesão ou invasão por patógeno (fase aguda), o corpo responde, aumentando a concentração de várias proteínas plasmáticas. Algumas dessas proteínas, em grande parte produzidas no fígado, são denominadas proteínas da fase aguda. Elas incluem moléculas que agem como opsoninas por cobrirem patógenos; moléculas antiprotease que ajudam a prevenir o dano tecidual; e a proteina C reativa (PCR).
Normalmente, os níveis das proteínas da fase aguda voltam ao normal à medida que a resposta imune avança, porém em doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide, os níveis elevados de proteínas da fase aguda podem persistir. Um dado interessante é que níveis aumentados de proteína C reativa estão associados a maior risco de desenvolver doença coronariana. Essa associação existe porque a aterosclerose é um processo inflamatório que começa quando os macrófagos dos vasos sanguíneos ingerem o excesso de colesterol e se tornam células espumosas (p. 502) que secretam proteína C reativa, outras citocinas e fatores de crescimento. Entretanto, o aumento da proteína C reativa não é um indicador específico de aterosclerose, pois os níveis de proteína C reativa também podem estar elevados em outras condições inflamatórias agudas e crônicas.
Histamina A histamina é encontrada principalmente nos grânulos dos mastócitos e dos basófilos e é a molécula ativa que ajuda a iniciar a resposta inflamatória quando ocorre degranulação dos mastócitos. As ações da histamina trazem mais leucócitos ao local da lesão para matarem bactérias e removerem fragmentos celulares.
A histamina abre poros nos capilares, permitindo que as proteínas plasmáticas escapem para dentro do espaço intersticial. Esse processo causa edema local, ou inchaço. Além disso, a histamina dilata os vasos sanguíneos (vasodilatação), aumentando o fluxo sanguíneo para a área. O resultado da liberação da histamina é uma área quente, vermelha e inchada ao redor de um ferimento ou no local da infecção.
A degranulação dos mastócitos é desencadeada por diferentes citocinas na resposta imune. Como os mastócitos estão concentrados sobre as membranas mucosas que revestem as vias áreas e o trato digestório, a inalação ou a ingestão de certos antígenos pode desencadear a liberação de histamina. O edema resultante nas vias nasais leva a um sintoma desagradável das alergias sazonais ao pólen: nariz entupido. Felizmente, os farmacologistas desenvolveram uma variedade de fármacos, chamados de anti-histamínicos, que bloqueiam a ação da histamina no seu receptor.
Os cientistas acreditavam que a histamina era a principal substância química responsável pela broncoconstrição da asma e pela reação alérgica sistêmica grave, denominada choque anafilático (p. 487). Entretanto, agora sabe-se que os mastócitos liberam poderosos mediadores lipídicos além da histamina, incluindo leucotrienos, fator ativador de plaquetas e prostaglandinas. Esses mediadores trabalham com a histamina para gerar a broncoconstrição e a hipotensão característica do choque anafilático.
Interleucinas As interleucinas são citocinas que inicialmente se pensava que eram mediadoras da comunicação entre os diferentes tipos de leucócitos do corpo. Os cientistas descobriram que muitos tecidos diferentes no corpo respondem às interleucinas. A interleucina 1 (IL-1) é secretada por macrófagos ativados e outras células imunes. O seu principal papel é mediar a resposta inflamatória, mas também possui efeitos sistêmicos e generalizados sobre a função imune e o metabolismo. A interleucina 1 modula a resposta imune:
1. Alterando o endotélio dos vasos sanguíneos para facilitar a passagem dos leucócitos e das proteínas durante a resposta inflamatória.
2. Estimulando a produção de proteínas de fase aguda pelo fígado.
3. Induzindo febre por agir no termostato hipotalâmico (p. 721). A IL-1 é um conhecido pirogênio.
4. Estimulando citocinas e secreção endócrina por uma variedade de células.
Bradicinina As cininas são um grupo de proteínas plasmáticas inativas que participam de uma cascata similar à cascata da coagulação (p. 521). O produto final da cascata da cinina é a bradicinina, uma molécula que tem os mesmos efeitos vasodilatadores que a histamina. A bradicinina também estimula os receptores da dor, criando a sensação dolorosa associada à inflamação. A dor chama a atenção do cérebro à lesão.
Proteínas do complemento Complemento é um termo coletivo para um grupo de mais de 25 proteínas plasmáticas e proteínas da membranacelular. A cascata do complemento é similar à cascata de coagulação. As proteínas do complemento são secretadas na forma inativa e são ativadas em uma cascata sequencial. Vários intermediários da cascata do complemento atuam como opsoninas, como substâncias químicas que atraem leucócitos e como agentes que causam a degranulação dos mastócitos.
A cascata do complemento termina com a formação do complexo de ataque à membrana, um grupo de proteínas solúveis em lipídeos que se inserem nas membranas celulares de patógenos e células infectadas por vírus, formando poros gigantes (FIG. 24.7).
Esses poros permitem a entrada de água e íons nas células do patógeno. Como resultado, a célula incha e rompe-se (lisa).
FONTE: Tortora
A imunidade inata (inespecífica) inclui as barreiras físicas e químicas externas fornecidas pela pele e pelas túnicas mucosas. Inclui também várias defesas internas, como as substâncias antimicrobianas, as células NK, os fagócitos, a inflamação e a febre.
Primeira linha de defesa | Pele e túnicas mucosas
A pele e as túnicas mucosas do corpo são a primeira linha de defesa contra patógenos. Essas estruturas fornecem tanto barreiras físicas quanto químicas que dissuadem patógenos e substâncias estranhas de penetrar no corpo e causar doenças.
Com suas muitas camadas de células queratinizadas bem unidas, a camada epitelial externa da pele – a epiderme – fornece uma extraordinária barreira física à entrada de microrganismos (ver Figura 5.1). Além disso, a disseminação periódica de células epidérmicas ajuda a remover os microrganismos da superfície da pele. As bactérias raramente penetram na superfície intacta da epiderme saudável. Contudo, se esta superfície for rompida por cortes, queimaduras ou perfurações, agentes patogênicos podem penetrar na epiderme e invadir tecidos adjacentes ou circular no sangue até outras partes do corpo.
A camada epitelial das túnicas mucosas, que reveste as cavidades do corpo, secreta um líquido chamado de muco que lubrifica e umedece a superfície da cavidade. Como o muco é um pouco viscoso, retém muitos microrganismos e substâncias estranhas. A túnica mucosa do nariz tem pelos revestidos de muco que aprisionam e filtram microrganismos, poeira e poluentes do ar inalado. A túnica mucosa das vias respiratórias superiores contém cílios, projeções microscópicas piliformes na superfície das células epiteliais. A ação de ondulação dos cílios impulsiona a poeira inalada e os microrganismos que ficam presos no muco em direção à garganta. A tosse e os espirros aceleram a expulsão do muco e de seus patógenos aprisionados do corpo. A deglutição do muco envia os agentes patogênicos para o estômago, onde o suco gástrico os destrói.
Outros líquidos produzidos por vários órgãos também ajudam a proteger as superfícies epiteliais da pele e túnicas mucosas. O aparelho lacrimal dos olhos (ver Figura 17.6) produz e drena as lágrimas em resposta a substâncias irritantes. O piscar espalha as lágrimas sobre a superfície do bulbo do olho e a ação contínua de lavagem das lágrimas ajuda a diluir microrganismos e a impedir que eles se fixem à superfície do olho. As lágrimas também contêm lisozima, uma enzima capaz de quebrar as paredes celulares das bactérias. Além das lágrimas, a lisozima é encontrada na saliva, no suor, nas secreções nasais e nos líquidos teciduais. A saliva, produzida pelas glândulas salivares, “lava” os microrganismos das superfícies dos dentes e da túnica mucosa da boca, de modo semelhante a como as lágrimas lavam os olhos. O fluxo de saliva reduz a colonização da boca por microrganismos.
A limpeza da uretra pelo fluxo de urina retarda a colonização microbiana do sistema urinário. As secreções vaginais igualmente movem os microrganismos para fora do corpo nas mulheres. A defecação e o vômito também expulsam microrganismos. Por exemplo, em resposta a algumas toxinas microbianas, a musculatura lisa da parte baixa do sistema digestório se contrai vigorosamente; a diarreia resultante expele rapidamente muitos dos microrganismos.
Determinados produtos químicos também contribuem para o elevado grau de resistência da pele e das túnicas mucosas à invasão microbiana. As glândulas sebáceas da pele secretam uma substância oleosa chamada sebo, que forma uma película de proteção sobre a superfície da pele. Os ácidos graxos insaturados do sebo inibem o crescimento de determinadas bactérias e fungos patogênicos. A acidez da pele (pH de 3 a 5) é causada em parte pela secreção de ácidos graxos e ácido láctico. A transpiração ajuda a eliminar os microrganismos da superfície da pele. O suco gástrico, produzido pelas glândulas gástricas, é uma mistura de ácido clorídrico, enzimas e muco. A forte acidez do suco gástrico (pH 1,2 a 3,0) destrói muitas bactérias e a maior parte das toxinas bacterianas. As secreções vaginais também são discretamente ácidas, o que inibe o crescimento bacteriano.
Segunda linha de defesa | Defesas internas
Quando os patógenos penetram as barreiras físicas e químicas da pele e túnicas mucosas, se deparam com uma segunda linha de defesa: as substâncias antimicrobianas internas, os fagócitos, as células NK, a inflamação e a febre.
Substâncias antimicrobianas 
Existem quatro tipos principais de substâncias antimicrobianas que inibem o crescimento microbiano: interferonas, complemento, proteínas de ligação ao ferro e proteínas antimicrobianas.
1. Os linfócitos, macrófagos e fibroblastos infectados com vírus produzem proteínas chamadas interferonas (IFN). Uma vez liberadas por células infectadas por vírus, as IFN se difundem para as células vizinhas não infectadas, onde induzem à síntese de proteínas antivirais que interferem na replicação viral. Embora a IFN não impeça que os vírus se fixem e penetrem nas células hospedeiras, eles interrompem sua replicação. Os vírus só causam doença se conseguirem se replicar dentro das células do corpo. A IFN é uma importante defesa contra a infecção por muitos vírus diferentes. Os três tipos de interferonas são IFN alfa, IFN beta e IFN gama.
2. Um grupo de proteínas normalmente inativas no plasma sanguíneo e nas membranas plasmáticas compõe o sistema complemento. Quando ativadas, essas proteínas “complementam” ou melhoram determinadas reações imunológicas (ver seção 22.6). O sistema complemento provoca citólise de microrganismos, promove a fagocitose e contribui para a inflamação.
3. As proteínas de ligação ao ferro inibem o crescimento de determinadas bactérias, reduzindo a quantidade de ferro disponível. Exemplos incluem a transferrina (encontrada no sangue e nos líquidos teciduais), a lactoferrina (encontrada no leite, na saliva e no muco), a ferritina (encontrada no fígado, no baço e na medula óssea) e a hemoglobina (encontrada nos eritrócitos).
4. As proteínas antimicrobianas (PAM) são peptídios curtos que têm um largo espectro de atividade antimicrobiana. Exemplos de PAM são a dermicidina (produzida pelas glândulas sudoríferas), as defensinas e catelicidinas (produzidas por neutrófilos, macrófagos e epitélios) e a trombocidina (produzida pelas plaquetas). Além de matar uma vasta gama de microrganismos, as PAM podem atrair células dendríticas e mastócitos, que participam das respostas imunes. Curiosamente, os microrganismos expostos à PAM não parecem desenvolver resistência, como muitas vezes acontece com os antibióticos.
Células NK e fagócitos
Quando microrganismos penetram na pele e nas túnicas mucosas ou passam pelas substâncias antimicrobianas do sangue, a próxima defesa inespecífica consiste nas células NK e fagócitos. Aproximadamente 5 a 10% dos linfócitos do sangue são células NK (natural killer). Elas também são encontradas no baço, nos linfonodos e na medula óssea. As células NK não apresentam moléculas de membrana que identificam os linfócitos B e T, mas têm a capacidade de matar uma vasta variedade de células infectadas do corpo e algumas células tumorais. As células NK atacam as células do corpo que apresentam proteínas de membrana plasmática anormais ou incomuns.
A ligação dascélulas NK a uma célulaalvo, como uma célula humana infectada, provoca a liberação de grânulos que contêm substâncias tóxicas das células NK. Alguns grânulos contêm uma proteína chamada perforina, que se insere na membrana plasmática da célulaalvo e cria canais na membrana. Como resultado, o líquido extracelular flui para a célulaalvo e a célula explode, em um processo chamado de citólise. Outros grânulos de células NK liberam granzimas, que são enzimas que digerem as proteínas que induzem as célulaalvo à apoptose, ou autodestruição. Este tipo de ataque mata as células infectadas, mas não os microrganismos intracelulares; os microrganismos liberados, os quais podem ou não estar intactos, podem ser destruídos pelos fagócitos.
Os fagócitos são células especializadas que realizam a fagocitose, a ingestão de microrganismos ou outras partículas como os restos celulares (ver Figura 3.13). Os dois tipos principais de fagócitos são os neutrófilos e os macrófagos. Quando ocorre uma infecção, os neutrófilos e monócitos migram para a área infectada. Durante essa migração, os monócitos aumentam de tamanho e se desenvolvem em macrófagos ativamente fagocíticos chamados macrófagos errantes. Outros macrófagos, chamados de macrófagos fixos, montam guarda em tecidos específicos. Entre os macrófagos fixos estão os histiócitos (macrófagos do tecido conjuntivo), as células reticuloendoteliais estreladas no fígado, macrófagos alveolares nos pulmões, células microgliais no sistema nervoso e macrófagos teciduais no baço, nos linfonodos e na medula óssea. Além de ser um mecanismo da defesa inata, a fagocitose desempenha um papel vital naimunidade adaptativa, como discutido mais adiante neste capítulo.
Inflamação
A inflamação é uma resposta de defesa não específica do organismo à lesão tecidual. Entre as condições que podem provocar inflamação estão patógenos, abrasões, irritações químicas, distorções ou distúrbios celulares, e temperaturas extremas. Os quatro sinais e sintomas característicos da inflamação são vermelhidão, dor, calor e edema. A inflamação também pode causar uma perda funcional no local da lesão (p. ex., a incapacidade de detectar sensações), dependendo da localização e extensão da lesão. A inflamação é uma tentativa de eliminar microrganismos, toxinas ou material estranho do local da lesão, evitar sua propagação para outros tecidos, e preparar o local para o reparo tecidual em uma tentativa de restaurar a homeostasia do tecido.
Como a inflamação é um dos mecanismos de defesa inespecíficos do corpo, a resposta de um tecido a um corte é semelhante à resposta aos danos causados por queimaduras, radiação ou invasão bacteriana ou viral. Em cada caso, a resposta inflamatória tem três fases básicas: (1) vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, (2) migração dos fagócitos do sangue para o líquido intersticial e, por fim, (3) reparo tecidual.
VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE DOS VASOS SANGUÍNEOS. Duas alterações imediatas ocorrem nos vasos sanguíneos em uma região de lesão tecidual: dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade dos capilares (Figura 22.10). O aumento da permeabilidade significa que as substâncias normalmente retidas no sangue são autorizadas a sair dos vasos sanguíneos. A vasodilatação possibilita maior fluxo sanguíneo na área danificada, e o aumento da permeabilidade possibilita que as proteínas de defesa, como os anticorpos e fatores de coagulação, entrem na área da lesão provenientes do sangue. O aumento do fluxo sanguíneo também ajuda a eliminar toxinas microbianas e células mortas.
Entre as substâncias que contribuem para a vasodilatação, aumento da permeabilidade e outros aspectos da resposta inflamatória estão:
· Histamina. Em resposta a uma lesão, os mastócitos no tecido conjuntivo e os basófilos e plaquetas no sangue liberam histamina. Os neutrófilos e macrófagos atraídos ao local da lesão também estimulam a liberação de histamina, que causa vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
· Cininas. Polipeptídios formados no sangue a partir de precursores inativos chamados cininogênios (cininas) induzem vasodilatação e aumento da permeabilidade e servem como agentes quimiotáticos para os fagócitos. Um exemplo de cinina é a bradicinina
· Prostaglandinas. As prostaglandinas (PG), especialmente aquelas da série E, são liberadas por células danificadas e intensificam os efeitos da histamina e das cininas. As PG também podem estimular a migração de fagócitos através das paredes dos capilares 
· Leucotrienos. Produzidos por basófilos e mastócitos, os leucotrienos (LT) causam aumento da permeabilidade; também atuam na adesão dos fagócitos aos patógenos e como agentes quimiotáticos que atraem os fagócitos
· Complemento. Diferentes componentes do sistema complemento estimulam a liberação de histamina, atraem neutrófilos por quimiotaxia e promovem a fagocitose; alguns componentes também podem destruir bactérias.
A dilatação das arteríolas e o aumento da permeabilidade dos capilares produzem três dos sinais e sintomas da inflamação: calor,vermelhidão (eritema) e tumefação (edema). O calor e a vermelhidão resultam da grande quantidade de sangue que se acumula na área danificada. À medida que a temperatura local sobe discretamente, as reações metabólicas decorrem mais rapidamente e liberam calor adicional. O edema resulta do aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, que possibilita que mais líquido se mova do plasma sanguíneo para os espaços teciduais.
Figura 22.10 Inflamação. As três fases da inflamação são as seguintes: (1) vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, (2) migração do fagócito e (3) reparo tecidual.
A dor é o principal sintoma da inflamação. É decorrente da lesão dos neurônios e de produtos químicos tóxicos liberados por microrganismos. As cininas afetam algumas terminações nervosas, causando grande parte da dor associada à inflamação. As prostaglandinas intensificam e prolongam a dor associada à inflamação. A dor também pode ser decorrente do aumento da pressão pelo edema.
O aumento da permeabilidade dos capilares possibilita o vazamento de fatores de coagulação do sangue para os tecidos. A cascata de coagulação é colocada em movimento, e o fibrinogênio é por fim convertido em uma malha espessa insolúvel de fios de fibrina que localiza e aprisiona microrganismos invasores e bloqueia sua propagação.
MIGRAÇÃO DOS FAGÓCITOS. Dentro de 1 h do início do processo inflamatório, os fagócitos aparecem em cena. Como grandes quantidades de sangue se acumulam, os neutrófilos começam a aderir à superfície interna do endotélio dos vasos sanguíneos (Figura 22.10). Em seguida, os neutrófilos começam a se espremer através da parede do vaso sanguíneo para alcançar a área danificada. Este processo, chamado de migração, depende da quimiotaxia. Os neutrófilos tentam destruir os microrganismos invasores por fagocitose. Um fluxo constante de neutrófilos é assegurado pela produção e liberação de células adicionais pela medula óssea. Esse aumento de leucócitos no sangue é chamado de leucocitose.
Embora os neutrófilos predominem nas fases iniciais da infecção, eles morrem rapidamente. Conforme a resposta inflamatória continua, os monócitos seguem os neutrófilos em direção à área infectada. Uma vez no tecido, os monócitos se transformam em macrófagos errantes, que contribuem para a atividade fagocitária dos macrófagos fixos já presentes. Fiéis ao seu nome, os macrófagos são fagócitos muito mais potentes do que os neutrófilos. Eles são grandes o suficiente para engolfar o tecido danificado, os neutrófilos rompidos e os microrganismos invasores.
Por fim, os macrófagos também morrem. Dentro de alguns dias, formase um bolsão de células fagocíticas mortas e tecidos danificados; esta coleção de células mortas e líquido é chamada de pus. A formação de pus ocorre na maior parte das respostas inflamatórias e geralmente continua até que a infecção desapareça. Às vezes, o pus alcança a superfície do corpo ou drena para dentro de uma cavidadeinterna e é dispersado; em outras ocasiões, o pus permanece mesmo depois de a infecção ter terminado. Neste caso, o pus é destruído gradualmente ao longo de um período de dias e é absorvido.
Febre
A febre consiste em uma temperatura anormalmente elevada do corpo que ocorre porque o termostato hipotalâmico é reconfigurado. Geralmente ocorre durante uma infecção e inflamação. Muitas toxinas bacterianas elevam a temperatura corporal, às vezes ao desencadear a liberação de citocinas que causam febre, como a interleucina1 dos macrófagos. A temperatura corporal elevada intensifica os efeitos das interferonas, inibe o crescimento de alguns microrganismos e acelera a reação do corpo que auxilia no reparo.
A Tabela 22.1 resume os componentes da imunidade inata.
FONTE: IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR 8ED
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO
As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos e células danificadas nos tecidos e realizar várias funções essenciais para a defesa contra os microrganismos. Algumas células formam barreiras físicas que impedem as infecções. Diversos tipos celulares expressam os vários receptores de padrão de reconhecimento que acabamos de discutir e, após o reconhecimento de PAMPs e DAMPs, as células respondem com a produção de citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e com a morte de microrganismos ou células infectadas. Além disso, algumas destas células da imunidade inata são críticas para a estimulação de subsequentes respostas imunes adaptativas.
Barreiras Epiteliais
As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos (Fig. 4-5). As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário. Essas interfaces são recobertas por camadas contínuas de células epiteliais especializadas que atendem a muitas funções fisiológicas, incluindo a prevenção da entrada de microrganismos. A perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou outras razões predispõe um indivíduo às infecções.
FIGURA 4-5	Barreiras epiteliais.
O epitélio das portas de entrada dos microrganismos fornece barreiras físicas, produz substâncias antimicrobianas e abriga linfócitos intraepiteliais que se acredita matar microrganismos e células infectadas.
A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. As células epiteliais formam junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos microrganismos entre as células. A camada externa de queratina, que se acumula à medida que os queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para bloquear a penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. O muco, uma secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é produzido pelas células respiratórias, gastrintestinais e urogenitais e prejudica fisicamente a invasão microbiana. A função dessas barreiras é o aumento da ação ciliar na árvore brônquica e a peristalse no intestino, o que facilita a eliminação dos micror- ganismos. Embora essas propriedades físicas sozinhas sejam muito importantes na defesa do hospedeiro, outros mecanismos de defesa epiteliais evoluíram para complementar as barreiras mecânicas.
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídios antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas.
•	Defensinas são pequenos peptídios catiônicos, com 29 a 34 aminoácidos de comprimento, que contêm ambas as regiões catiônica e hidrofóbica e três pontes dissulfeto intracadeias. Duas famílias de defensinas humanas, denominadas α e β, são diferenciadas pela localização destas pontes. As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. O grupo de moléculas defensinas produzidas difere entre os diferentes tipos celulares. Células de Paneth dentro das criptas do intestino delgado são as principais produtoras das α-defensinas. As defensinas das células de Paneth algumas vezes são chamadas de cripticidinas; sua função é limitar a quantidade de microrganismos na luz. As defensinas também são produzidas em qualquer local do intestino, nas células da mucosa respiratória e na pele. Algumas defensinas são constitutivamente produzidas por alguns tipos celulares, mas suas secreções podem ser aumentadas por citocinas ou produtos microbianos. Em outras células, as defensinas são produzidas somente em resposta às citocinas e produtos microbianos. As ações protetoras das defensinas abrangem a toxicidade direcionada aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus em envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microrganismos. As defensinas matam os microrganismos por uma variedade de mecanismos, muitos dos quais dependem de suas habilidades em se inserir e romper funções das membranas microbianas.
•	Catelicidina é produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da pele, trato gastrintestinal e trato respiratório. A catelicidina é sintetizada como um precursor proteico de 18 kD com dois domínios, sendo proteoliticamente clivada em dois peptídios, cada um com funções protetoras. Ambas a síntese e clivagem proteolítica do precursor podem ser estimuladas por citocinas inflamatórias e produtos microbianos. As catelicidinas ativas protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma grande variedade de microrganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos. O fragmento C- terminal, chamado de LL-37, pode se ligar e neutralizar o LPS, um componente tóxico da parede externa de bactérias Gram-negativas que foi mencionado anteriormente. O LL-37 também tem papel anti-inflamatório com ligação ao DNA e bloqueio da ativação do inflamassoma AIM2.
A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. Os linfócitos T intraepiteliais estão presentes na epiderme da pele e no epitélio mucoso. Vários subgrupos de linfócitos intraepiteliais estão presentes em diferentes proporções, dependendo das espécies e da localização tecidual. Esses subgrupos são distinguidos principalmente pelo tipo de receptor de antígeno da célula T (TCRs) que eles expressam. Alguns linfócitos T intraepiteliais expressam a forma convencional αβ de TCR, que está presente na maioria das células T em tecidos linfoides e circulantes. Outras células T nos epitélios expressam uma forma de receptor de antígenos chamado γδ de TCR, que pode reconhecer antígenos peptídicos e não peptídicos. Uma característica comum destas células T é a diversidade limitada de seus receptores de antígenos quando comparados à maioria das células T no sistema imune adaptativo. Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam um pequeno número de estruturas microbianas comumente encontradas. Os linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas.
Fagócitos
Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. Apresentamos esses dois tipos celulares no Capítulo 2 e discutiremos muitos outros detalhes de suas funções no contexto da resposta inflamatória mais adiante neste capítulo. O papel essencial que os fagócitos desempenham na defesa imune inata contra microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com baixas contagens