Tut. 2 - Sistema Imunológico

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Problem� 1 - Sistem� Imunológic�
Para conseguir entrar no corpo, o
antígeno depara-se com barreiras que se
opõem à sua entrada. As barreiras são
classificadas como barreiras mecânicas,
microbiológicas e químicas.
Como exemplo de barreira mecânica,
temos o muco presente na vagina, na
cavidade nasal e no trato respiratório.
Por ser pegajoso o muco ajuda a proteger
os locais contra infecções, sequestrando e
inibindo a mobilidade dos
microorganismos. Normalmente é jogado
para fora do corpo, como por exemplo, em
um espirro.
Outras formas de expulsar os corpos
invasores são por meio do vômito, da
tosse, da diarréia e da descamação da
epiderme.
A nossa pele também é considerada uma
barreira mecânica, pois sua superfície, a
epiderme, é constituída de células mortas
ricas em queratina e fortemente aderidas
uma na outra, impedindo a entrada de
microorganismos.
Como barreira microbiológica, podemos
citar a nossa flora normal de bactérias,
que não nos prejudicam, localizadas no
intestino, na boca, na pele e no caso das
mulheres na vagina, que competem com
potenciais patógenos por locais de fixação
e comida, diminuindo a probabilidade
desses últimos se multiplicam em número
suficiente para causar uma doença.
Como exemplo de barreira química,
temos a lisozima e a fosfolipase que são
enzimas encontradas na lágrima, saliva e
secreção nasal, que podem destruir a
parede celular das bactérias e
desestabilizar as membranas bacterianas.
O suco gástrico presente no estômago
possui o pH muito ácido, impedindo a
proliferação e a passagem de
microorganismos para outros locais.
Como último exemplo de barreira química,
podemos citar a presença de ácidos
graxos no suor. Por causa do baixo pH,
eles impedem a colonização de bactérias
e de alguns fungos na epiderme.
Essas barreiras fazem parte da defesa
inata.
Os principais componentes da imunidade
inata são:
● barreiras físicas e químicas, tais
como epitélio e agentes
antimicrobianos produzidos nas
superfícies epiteliais;
● células fagocíticas (neutrófilos,
macrófagos), células dendríticas e
células assassinas naturais (NK,
do inglês natural killer);
! O sistema fagócito
mononuclear inclui monócitos e
macrófagos.
! granulócitos
polimorfonucleares incluem os
neutrófilos, eosinófilos, e
basófilos.
! As células natural killer (NK)
estão envolvidas principalmente na
defesa contra microrganismos
intracelulares, sendo responsáveis
pela destruição de células
infectadas por vírus.
! Os mastócitos e plaquetas são
fundamentais na indução e
manutenção da inflamação.
Um grupo especializado de células,
chamadas de células apresentadoras de
antígenos, conectam os sistemas
imunológicos natural e adquirido ao
capturar e processar os antígenos para
que possam ser reconhecidos pelas
células T e por produzirem citocinas.
Os componentes exclusivos da
imunidade adaptativa são: células
denominadas linfócitos, e seus produtos
secretados, tais como anticorpos.
Enquanto as células do sistema imune
natural são encontradas na circulação
sanguínea e na maior parte dos órgãos,
os linfócitos são localizados em órgãos
e tecidos especializados. Os órgãos
linfóides onde os linfócitos se diferenciam
e amadurecem são chamados de órgãos
linfóides primários e incluem:
● Timo – o local de desenvolvimento
das células T;
● Fígado fetal e a medula óssea no
período pós-natal – locais de
desenvolvimento das células B.
Os componentes do sistema linfático
são:
→ PRIMÁRIO
● Medula óssea: A medula óssea é
o local dos eventos iniciais na
maturação da célula B.
● Timo: O timo é o local da
maturação da célula T. Atinge seu
peso máximo na puberdade,
involuindo a partir desse período.
Grande parte do tecido linfóide é
substituída por tecido adiposo e
fibroso, e de órgão grande e
arredondado, torna-se pequeno e
enrugado, dificilmente
reconhecível no tecido adiposo do
mediastino superior. Entretanto
continua funcional na vida adulta.
→ SECUNDÁRIO
● Tonsilas: São aglomerados de tecido
linfóide nodular sob o epitélio da
cavidade oral e da faringe,
parcialmente encapsulados, que
protegem o organismo contra a
entrada de antígenos junto com o ar
ou com os alimentos. Como resposta
de defesa, há a proliferação dos
linfócitos B e a sua diferenciação em
plasmócitos, os quais produzem
imunoglobulinas. São elas a faríngea,
e palatina e lingual.
● Linfonodos: Os linfonodos são
órgãos linfóides secundários,
encapsulados, vascularizados e com
características anatômicas que
favorecem a iniciação das respostas
imunes adaptativas aos antígenos
carreados dos tecidos pelos vasos
linfáticos.
● Baço: O baço é um órgão
altamente vascularizado, cujas
principais funções são remover
células sanguíneas velhas e
danificadas e partículas (tais como
imunocomplexos e microrganismos
opsonizados) da circulação e
iniciar as respostas imunes
adaptativas aos antígenos
originados no sangue.
→ Inata:
O sistema imune inato constantemente
previne microrganismos de entrarem e
estabelecerem infecções. Se os
microrganismos se estabelecerem, as
respostas imunes inatas fornecem a
defesa inicial, antes que as respostas
imunes adaptativas possam se
desenvolver.
Ela consiste em mecanismos de defesa
celulares e bioquímicos que estão em
vigor mesmo antes da infecção e são
preparados para responder rapidamente a
infecções. Esses mecanismos reagem aos
produtos dos microrganismos e células
lesionadas, e elas respondem
essencialmente da mesma forma para
exposições repetidas.
● A imunidade inata é a resposta
inicial aos microrganismos que
previne, controla e elimina a
infecção do hospedeiro por muitos
patógenos.
● Os mecanismos imunes inatos
eliminam células danificadas e
iniciam o processo de reparo
tecidual.
● A Imunidade inata estimula as
respostas imunes adaptativas e
pode influenciar a natureza das
respostas adaptativas para
torná-las otimamente efetivas
contra diferentes tipos de
microrganismos.
● Os dois principais tipos de
respostas do sistema imune inato
que protegem contra
microrganismos são a defesa
inflamatória e a antiviral.
Muitas respostas imunes levam à
eliminação completa de um patógeno
(imunidade estéril), seguida da
recuperação do dano, do
desaparecimento dos leucócitos do
tecido, bem como da regeneração
completa de função tecidual – em tais
casos, refere-se a essa resposta como
inflamação aguda.
Ocorre um aumento no fornecimento de
sangue à área afetada, aumento na
permeabilidade capilar, permitindo a
entrada de moléculas maiores do soro no
tecido, e um aumento da migração de
leucócitos para o tecido.
Um dano no tecido leva à liberação de
inúmeras citocinas inflamatórias, por
meio:
● dos leucócitos “patrulheiros”
● de células dentro do tecido,
incluindo os fagócitos
mononucleares residentes.
* As citocinas fator de necrose tumoral-α
(TNF-α) IL-1 e o interferon-γ (IFN-γ) são
extremamente importantes nessa questão.
* O TNF-a é produzido inicialmente pelos
macrófagos e outros fagócitos mononucleares.
* O TNF-α induz, de maneira notável, a adesão de
moléculas e quimiocinas ao endotélio, as quais são
necessárias para o acúmulo dos leucócitos.
Uma vez que uma reação imune se
desenvolve no tecido, os leucócitos
geram suas próprias citocinas, que
também ativam o endotélio e estimulam
uma maior migração de leucócitos. As
quimiocinas dependem do tipo de
resposta imune que ocorre dentro do
tecido, e isso, por sua vez, afeta os tipos
de leucócitos que migram para o tecido.
• Primeiro passo – os leucócitos têm sua
velocidade reduzida, conforme passam
pela vênula e deslizam pela superfície do
endotélio antes de se fixarem – isso é
mediado, primeiramente, pelas moléculas
de adesão chamadas selectinas, as quais
interagem com os carboidratos nas
glicoproteínas;
• Segundo passo – os leucócitos cuja
velocidade foi reduzida têm agora a
oportunidade de responder às moléculas
sinalizadoras fixadas na superfície
endotelial – o grupo de citocinas chamado
quimiocinas é de grande importância,
pois ativa uma população específica de
leucócitos que expressam os receptores
de quimiocinas adequados.
• Terceiro passo – a ativação regulapositivamente a afinidade das integrinas
dos leucócitos, que então se ligam às
moléculas de adesão celular no endotélio,
produzindo uma adesão firme, e iniciam o
programa de migração.
Quimiotaxia:
A quimiotaxia é regulada por moléculas
de mensageiros liberadas por células
na área lesionada, incluindo as células
endoteliais. Esses mensageiros são, em
seu conjunto, denominados
quimioatraentes.
No primeiro estágio, o neutrófilo está
frouxamente fixado às células endoteliais
por certas moléculas de adesão. Esse
evento, conhecido como marginação,
ocorre com o rolamento dos neutrófilos ao
longo da superfície do vaso.
Em essência, esse evento inicial
reversível expõe o neutrófilo aos
quimioatraentes que estão sendo
liberados na área lesionada. Esses
quimioatraentes atuam sobre o neutrófilo,
induzindo o rápido aparecimento de outra
classe de moléculas de adesão em sua
membrana plasmática – moléculas que se
ligam firmemente às suas moléculas
correspondentes na superfície das células
endoteliais. Em consequência, os
neutrófilos acumulam-se ao longo do
local da lesão, em lugar de serem
carregados com o fluxo sanguíneo.
No estágio seguinte, conhecido como
diapedese, o neutrófilo penetra no líquido
intersticial. Dessa maneira, números
enormes de neutrófilos migram para a
área inflamada. Uma vez no líquido
intersticial, os neutrófilos seguem um
gradiente quimiotático e migram até o
local de lesão tecidual (quimiotaxia).
Os monócitos acompanham mais tarde
os leucócitos; uma vez no tecido, esses
monócitos sofrem alterações anatômicas
e funcionais, que os transformam em
macrófagos.
As várias citocinas que exercem ações
quimioatraentes são coletivamente
designadas como quimiocinas. Os
subgrupos de leucócitos podem ser
estimulados a entrar em determinados
tecidos em momentos designados durante
uma resposta inflamatória, dependendo
do tipo de invasor e da resposta das
citocinas que ele induz.
Morte por fagocitose:
Assim que chegam ao local de uma
infecção, os neutrófilos e outros leucócitos
começam o processo de destruir os
patógenos invasores por fagocitose. A
etapa inicial na fagocitose consiste no
contato entre as superfícies do fagócito
e do patógeno. Um dos principais fatores
de deflagração da fagocitose durante esse
contato é a interação dos receptores de
superfície do fagócito com determinados
carboidratos ou lipídios nas paredes
celulares do patógeno ou micróbio.
Os fagócitos também liberam
substâncias antimicrobianas no líquido
extracelular, onde elas podem destruir os
patógenos sem fagocitose prévia. Quando
os fagócitos entram na área e encontram
patógenos, mecanismos de
retroalimentação positiva causam a
liberação de mediadores inflamatórios,
incluindo quimiocinas, que atraem mais
fagócitos.
Reparo Tecidual:
O estágio final da inflamação é o reparo
tecidual.
O sistema imune inato reconhece
estruturas moleculares que são
produzidas pelos patógenos
microbianos. As substâncias microbianas
que estimulam a imunidade inata
frequentemente são compartilhadas por
classes de microrganismos e são
chamadas de padrões moleculares
associados ao patógeno (PAMPs).
Diferentes tipos de microrganismos (p.
ex., vírus, bactérias Gram-negativas,
bactérias Gram-positivas, fungos)
expressam diferentes PAMPs.
O sistema imune inato reconhece
produtos microbianos que
frequentemente são essenciais para a
sobrevivência dos microrganismos. Essa
característica do reconhecimento imune
inato é importante porque garante que os
alvos da imunidade inata não possam
ser descartados pelos microrganismos
em um esforço para evadir o
reconhecimento pelo hospedeiro.
O sistema imune inato também
reconhece moléculas endógenas que
são produzidas e liberadas de células
danificadas ou mortas. Essas
substâncias são chamadas de padrões
moleculares associados ao dano
(DAMPs).
O sistema imune inato usa vários tipos de
receptores celulares, presentes em
diferentes localizações nas células para
reconhecer PAMPs e DAMPs.
Os receptores celulares para patógenos e
moléculas associadas a dano
frequentemente são chamados de
receptores de reconhecimento de
padrão.
Quando esses receptores de
reconhecimento de padrão associados a
célula se ligam aos PAMPs e DAMPs,
ativam vias de transdução de sinal que
promovem as funções antimicrobianas
e pró-inflamatórias das células nas quais
eles são expressos.
O sistema imune inato não reage
contra células e tecidos normais,
saudáveis. Essa característica é, claro,
essencial para a saúde do organismo. A
falha em reconhecer o próprio como
saudável é atribuída a três mecanismos
principais – células normais não
produzem ligantes para receptores
imunes inatos; esses receptores estão
localizados em compartimentos
celulares onde não encontram
moléculas do hospedeiro que eles
poderiam reconhecer; e proteínas
reguladoras expressas pelas células
normais previnem a ativação de vários
componentes da imunidade inata.
→ Adaptativa:
É estimulada pela exposição a agentes
infecciosos e aumenta em magnitude e
capacidade defensiva em cada
exposição subsequente a um
microrganismo particular. Pelo fato de esta
forma de imunidade se desenvolver como
uma resposta à infecção e se adaptar à
infecção, ela é chamada de imunidade
adaptativa (também denominada
imunidade adquirida ou específica).
O sistema imune adaptativo reconhece e
reage a um grande número de
substâncias microbianas e não
microbianas. As características que
definem a imunidade adaptativa são a
habilidade de distinguir entre
diferentes substâncias, chamada
especificidade, e a habilidade de
responder mais vigorosamente a
exposições repetidas ao mesmo
microrganismo, conhecida como
memória.
Os componentes exclusivos da imunidade
adaptativa são células denominadas
linfócitos e seus produtos secretados,
tais como anticorpos.
O sistema imunológico adquirido
apresenta um amplo repertório de
receptores de antígenos específicos
que podem reconhecer qualquer
componente de um invasor. Esse uso de
receptores de antígenos específicos
fornece as seguintes vantagens:
● Patógenos que não possuem
padrões moleculares comuns (que
podem evitar o reconhecimento
pelo sistema imune natural) podem
ser reconhecidos;
● As respostas são bastante
específicas para um determinado
patógeno;
● A especificidade da resposta
permite a formação da memória
imunológica – relacionada ao seu
uso de receptores de antígenos
altamente individualizados, o
sistema imune adquirido tem a
capacidade de “lembrar-se” de um
patógeno.
As citocinas constituem um grande grupo
de proteínas secretadas com diversas
estruturas e funções, que regulam e
coordenam muitas atividades das células
da imunidade inata e adaptativa. Todas as
células do sistema imune secretam
algumas citocinas e expressam
receptores específicos de sinalização
para várias citocinas.
Existem dois tipos de respostas imunes
adaptativas, denominadas imunidade
humoral e imunidade celular, que são
mediadas por diferentes componentes do
sistema imune e atuam para eliminar
diferentes tipos de microrganismos.
As células B diferenciam-se em
plasmócitos, que secretam anticorpos.
Os anticorpos são proteínas que
percorrem todo o corpo para alcançar
antígenos idênticos aos que estimularam
a sua produção. Nos líquidos corporais,
fora das células, os anticorpos
combinam-se com esses antígenos e
dirigem um ataque que elimina os
antígenos ou as células que os
apresentam.
A imunidade humoral é o principal
mecanismo de defesa contra
microrganismos extracelulares e suas
toxinas, porque os anticorpos secretados
podem se ligar a esses microrganismos e
toxinas e auxiliar na sua eliminação. Os
próprios anticorpos são especializados e
podem ativar diferentes mecanismos para
combater os microrganismos
(mecanismos efetores).
Diferentes tipos de anticorpos promovem
a ingestão de microrganismos pelas
células do hospedeiro (fagocitose),
ligação e ativação da liberação de
mediadores inflamatórios das células e
são ativamente transportados para os
lumens de órgãos mucosos e através
da placenta para fornecer defesa contra
microrganismos ingeridos ou inalados e
contrainfecções do recém-nascido,
respectivamente.
As respostas das células T são respostas
mediadas por células. As células T
constituem uma família que apresenta
pelo menos dois subgrupos funcionais
importantes: as células T citotóxicas e
as células T auxiliares.
Outra maneira de classificar as células T
não é pela sua função, porém pela
presença de determinadas proteínas,
denominadas CD4 e CD8, em suas
membranas plasmáticas. As células T
citotóxicas apresentam CD8 e as
células T auxiliares e as células T
reguladoras expressam CD4.
As células T citotóxicas são células de
“ataque”. Após a sua ativação,
dirigem-se até o local de seus alvos aos
quais se ligam por meio de um antígeno,
matando diretamente os seus alvos por
meio de substâncias químicas secretadas.
As células T auxiliares, como o próprio
nome sugere, essas células não
funcionam por si sós como células de
ataque, mas ajudam na ativação e na
função das células B, dos macrófagos e
das células T citotóxicas.
● Combinam-se com o antígeno e, em
seguida, sofrem ativação e migram até
o local de ativação das células B. As
células B com o seu antígeno ligado o
apresentam às células auxiliares
ativadas. As células T auxiliares
específicas de antígeno estabelecem
contato direto com a célula B, e a
comunicação fornecida pelos
receptores de superfície – juntamente
com a secreção de citocinas – induz a
ativação das células B.
● Para ativar as células T citotóxicas, as
células T auxiliares ativadas ajudam
outras células, mais provavelmente
células dendríticas, a ativar as células
T citotóxicas.
* Com apenas algumas exceções, as células B
e as células T citotóxicas não podem funcionar
adequadamente, a não ser que sejam
estimuladas por citocinas provenientes das
células T auxiliares.
As células NK (natural killer) constituem
uma classe distinta de linfócitos. Essas
células exibem várias semelhanças
funcionais com as células T citotóxicas.
Por exemplo, seus principais alvos
consistem em células infectadas por vírus
e em células cancerosas, e elas atacam e
matam essas células-alvo diretamente
após a sua ligação a elas. Todavia,
diferentemente das células T citotóxicas,
as células NK não são específicas para
antígenos, isto é, cada célula NK pode
atacar células infectadas por vírus ou
células cancerosas sem reconhecer um
antígeno específico.
Respostas imunes mediadas por
anticorpos:
Esse processo começa da mesma
maneira que o processo envolvido nas
respostas inespecíficas, com a
penetração das bactérias através de um
dos revestimentos do corpo e a sua
entrada no líquido intersticial. Em seguida,
as bactérias passam para o sistema
linfático e/ou a corrente sanguínea e são
captadas pelos linfonodos e/ou pelo baço,
respectivamente. Nesses locais, uma
célula B, que utiliza o seu receptor de
imunoglobulinas, reconhece o antígeno
de superfície bacteriano e liga-se à
bactéria.
Em alguns casos (notavelmente, as
bactérias com cápsulas de polissacarídeo
na parede celular), essa ligação é tudo o
que é necessário para desencadear a
ativação das células B. Entretanto, para
a grande maioria dos antígenos, a ligação
do antígeno não é suficiente, e são
também necessários sinais na forma de
citocinas liberadas do líquido
intersticial pelas células T auxiliares
próximas às células B ligadas a antígenos.
Uma vez ativadas, as células T auxiliares
migram para os linfonodos, onde
interagem com células B apresentadoras
de antígeno. A célula T auxiliar estimula a
ativação das células B por meio de
contato direto e liberação de citocinas.
Uma vez ativada, a célula B diferencia-se
em um plasmócito, que secretam
anticorpos que reconhecem o antígeno
específico.
Todavia, conforme assinalado
anteriormente, parte da progênie de
células B não se diferencia em
plasmócitos, porém em células de
memória de vida longa, cujas
características permitem uma resposta
mais rápida e mais vigorosa caso o
antígeno apareça em algum momento
futuro.
Os anticorpos ligados ao antígeno sobre
a superfície microbiana não matam
diretamente o micróbio, porém ligam
fisicamente o micróbio aos mecanismos
efetivos que levam à sua morte –
fagócitos (neutrófilos e macrófagos),
complemento ou células NK. A ligação a
anticorpos específicos ajuda a proteger as
estruturas normais adjacentes dos efeitos
tóxicos das substâncias químicas
empregadas pelos mecanismos que
levam à morte dos patógenos.
As respostas imunes são reguladas por
um sistema de alças de retroalimentação
positivas que amplificam a reação e por
mecanismos de controle que previnem
reações inapropriadas ou patológicas.
Quando os linfócitos são ativados, eles
disparam mecanismos que aumentam a
magnitude da resposta. Esta
retroalimentação positiva é importante
para permitir que um pequeno número de
linfócitos que são específicos para
qualquer microrganismo produza a
resposta necessária para erradicar aquela
infecção. Muitos mecanismos de controle
se tornam ativos nas respostas imunes
para prevenir a ativação excessiva dos
linfócitos, o que pode causar dano
colateral aos tecidos normais, e, para
evitar respostas contra os autoantígenos.
Macrófagos:
● Fagocitose
● Morte extracelular por meio da
secreção de substâncias químicas
tóxicas
● Processam e apresentam antígenos
às células T auxiliares
● Secretam citocinas envolvidas na
inflamação, ativação e diferenciação
das células T auxiliares e respostas
sistêmicas a infecção ou lesão (a
resposta de fase aguda)
Neutrófilos:
● Fagocitose
● Liberação de substâncias químicas
envolvidas na inflamação
(vasodilatadores, quimiotaxinas etc.)
Basófilos:
● Desempenham funções no sangue
semelhantes às dos mastócitos nos
tecidos
Eosinófilos:
● Destroem os parasitas multicelulares
Participam nas reações de
hipersensibilidade imediata
Linfócitos B:
● Iniciam as respostas imunes mediadas
por anticorpos por meio da ligação de
antígenos específicos aos receptores
de membrana plasmática das células
B, que são imunoglobulinas
Linfócitos T citotóxicas:
● Ligam-se a antígenos na membrana
plasmática das células-alvo (células
infectadas por vírus, células
cancerosas e transplantes de tecido) e
destroem diretamente as células
Linfócitos T auxiliares:
● Secretam citocinas que ajudam a
ativar as células B, as células T
citotóxicas, as células NK e os
macrófagos
Células NK:
● Ligam-se diretamente e de modo
inespecífico a células infectadas por
vírus e a células cancerosas e as
matam
● Atuam como células killer na
citotoxicidade celular dependente de
anticorpos (CCDA)
Plasmócitos:
● Secretam anticorpos
Células Dendríticas:
● Fagocitose, apresentação de antígeno
Mastócitos:
● Liberam histamina e outras
substâncias químicas envolvidas na
inflamação
Após a sua diferenciação a partir das
células B, os plasmócitos produzem
milhares de moléculas de anticorpos por
segundo antes de morrer dentro de 1 dia
ou mais. Anteriormente, mencionamos
que existem cinco classes principais de
anticorpos.
Os mais abundantes são os anticorpos
IgG, comumente denominados
gamaglobulina, e os anticorpos IgM.
Esses dois grupos em conjunto são
responsáveis pela maior parte da
imunidade específica contra bactérias e
vírus no líquido extracelular. O IgG é
produzido de acordo com o microrganismo
invasor, sendo considerado mais
específico, além de permanecer circulante
no sangue, protegendo a pessoa contra
possíveis infecções futuras pelo mesmo
microrganismo.
Os anticorpos IgE participam nas defesas
contra parasitas multicelulares e
também medeiam as respostas
alérgicas. Os anticorpos IgA são
secretados por plasmócitos no
revestimento dos tratos gastrintestinal,
respiratório e geniturinário; em geral,
esses anticorpos atuam localmente nos
revestimentos ou em suas superfícies.
Além disso, são secretados pelas
glândulas mamárias e, portanto,
constituem os principais anticorpos
presentes no leite. As funções da IgD
ainda não estão bem esclarecidas.