Leucemias Agudas, Crônicas e doenças mieloproliferativas

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1 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
Grupo heterogêneo de doenças que apresentam 
proliferação de um clone maligno das células-
tronco da medula óssea, sem capacidade de 
maturação (blastos – célula imatura). 
o Precursor mieloide: leucemia mieloide aguda 
o Precursor linfoide: leucemia linfoide 
(linfoblástica) aguda 
Doenças raras: 8-10 casos/100.000 
o LLA: mais comum a infância 
o LMA: mais comum a partir da 5ª década de vida. 
 
Diferenças – Agudas X Crônicas: 
Aguda: 
o Perde a capacidade de diferenciação 
o Ganha capacidade de autorrenovação 
o Liberação de células imaturas: blastos (não ficam 
só na MO, podem circular pelo sangue periférico) 
o Doença agressiva – paciente sintomático 
 
Crônica: 
o Mantém a capacidade de diferenciação – excesso 
de células praticamente normais. 
o Presença de células maduras 
o Doença clinicamente menos agressiva 
 
Hematopoiese: 
A medula óssea tem a célula tronco que tem: 
o Capacidade de se amadurecer e mudar sua 
característica (um precursor dá origem a várias 
células) 
o Capacidade de autorrenovação – capaz de 
dividir, proliferar células iguais ou mais maduras. 
 
 
Leucemogênese: 
O natural é que a célula tronco, que tem capacidade 
de autorrenovação e de produzir células maduras, 
faça a hematopoiese normal. 
Na leucemia, uma célula tronco perde a capacidade 
de amadurecer (devido a um oncogene), mas que 
permanece com a capacidade de autorrenovação – 
gerando os blastos. 
 
 
Fatores de r isco para leucemias agudas: 
Genéticos: 
o Anemia de Fanconi 
o Síndrome de Down 
o Imunodeficiências 
Ambientais: 
o Exposição a benzeno 
o Quimioterapia/radioterapia prévia 
Outras doenças – evolução 
o Mielodisplasia 
o Mielofibrose 
Anemia não vira leucemia. 
 
Quadro cl ín ico: 
Quatro mecanismos 
Falência hematopoiese 
A célula prolifera rápido e é imatura 
o Pancitopenia – anemia, plaqueta baixa, neutrófilo 
baixo etc 
o Presença de blastos circulantes (90% das 
leucemias agudas) – no sangue periférico 
(Cansaço, febre, sangramento fácil) 
• Pode ter sangramentos hemocutâneos e graves 
quando ocorre no SNC; 
• equimoses, hematomas 
• anemia – cansados, com febre e 
• casos infecciosos 
 
Inf il tração tecidual por b lastos 
Os blastos podem formar “tumores”, pode infiltrar 
pele e qualquer tecido. 
• Pele 
• Gengivas 
 
 
2 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
• Massas tumorais – principalmente em leucemia 
linfoide de células T causa grandes massas no 
timo 
 
Hiperleucocitose 
Excesso de blastos – leucostase (cefaleia, turvação 
visual – devido a corrente sanguínea lotada de células) 
>50.000-100.000 leuco/mm³ 
• Infiltração pulmão – paciente fica dispneico 
porque o excesso de blasto não consegue passar 
pelos capilares pulmonares 
• Retina – hemorragias, vasos ingurgitados 
Ocorre em especial em neoplasias com blastos de 
grande volume (M4, M5, LLA T) 
 
Produção de substâncias pelos blastos (CIVD) 
O blasto secreta substâncias que leva ao quadro de 
CIVD – sangramento, trombose. 
• Lise tumoral – relacionado ao tratamento. 
 
 
Diagnóstico De Leucemia Aguda: 
o Lâmina de sangue periférico – 90% dos pacientes 
têm blastos em sangue periférico, mas há 
situações de blastos circulantes que não é 
leucemia. 
o Mielograma: >20% de blastos (seja no sangue 
periférico ou medula óssea). É o que dá o 
diagnóstico, o restante é refinamento. 
o Imunofenotipagem – confirma diagnóstico e 
determina subtipos 
o Citogenética – informação prognóstica 
o Biologia molecular (PCR) – diagnóstico e 
monitorização molecular 
Mielograma: 
É um aspirado e esfregaço medula óssea para verificar 
a morfologia das células. 
Importância: 
o Leucemias agudas 
o Síndrome mielodisplásica 
o Mieloma múltiplo 
 
 
Imunofenotipagem: 
o Avaliação de marcadores de superfície celular 
o Citometria de fluxo 
Importância diagnóstica e prognóstica: 
o Leucemias agudas 
o Mieloma múltiplo 
o Doenças linfoproliferativas 
o Doença residual mínima 
 
Na superfície da célula tem várias proteínas expressas 
(CDs). Incubo a célula com anticorpos contra as 
proteínas expressas em sua superfície e depois passa 
na máquina para que cada uma delas passe uma por 
vez por um trajeto onde é jogado uma luz e caso o 
anticorpo esteja ligado nessa célula, ele emite um 
sinal. 
 
 
3 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
 
 
Citogenética: 
o Avaliação de alterações estruturais nos 
cromossomos 
o Clonalidade, diagnóstico, prognóstico 
Métodos: 
o Clássica/convencional/banda G – 20–30 dias, 
avalia 46 cromossomos em 20 metáfases 
o FISH (fluorescence in situ hibridization) – 2-3 dias, 
avalia alteração cromossômica única em 200 
metáfases/interfases 
 
 
No FISH, uma sonda se liga a um pedaço específico 
do DNA para ver se está expresso ou não. 
 
Biologia Molecular : 
o Detecção de mutações, translocações 
o Importância diagnóstica, prognóstica, 
monitoramento 
o Técnicas: PCR qualitativa, PCR quantitativo 
(tempo real), sequenciamento Sanger 
Mais importantes: 
o BCR-ABL1 - LMC, LLA 
o PML-RARA – LMA-M3 
o NPM1 – LMA 
o FLT3 – LMA 
 
Leucemia Mieloide Aguda: 
Tende a aumentar com a idade. 
Doença de pacientes mais idosos – a partir da 5ª 
década, mas pode ocorrer em qualquer idade. 
Caracterizada pela presença de blastos mieloides – 
são células imaturas, mas com grânulos. 
 
Algumas vezes os grânulos se organizam e ficam 
parecendo um bastão – bastão/bastonete de Auer 
 
 
Classif icação: 
 
 
 
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A leucemia mais curável é a promielocítica t(15;17) 
 
Citogenética/molecular: 
 
CLASSIFICAÇÃO OMS: 
LMA com anormalidades citogenéticas 
recorrentes: 
Este item engloba as leucemias com alterações 
cariotípicas clássicas, que vêm, assim, como 
definidoras de doença: 
o LMA com t(8;21); RUNX1-RUNX1T1 
o LMA com inv(16) ou t(16;16); CBFB-MYH11 
o LPA com t(15;17); PML-RARa 
o Outros: LMA com t(9;11), LMA com inv(3), LMA 
(megacarioblástica) com t(1;22), LMA com 
mutação gênica (NPM1, CBPA). 
LMA com displasia multilinhagem (secundária a 
síndrome mielodisplásica – SMD) – e leucemia 
mielomonocítica crônica: 
São as leucemias que derivam de mielodisplasia ou 
das chamadas síndromes 
mieloproliferativas/mielodisplásicas, em que se 
encontra a LMMC. 
Essas entidades merecem classificação à parte, por 
seu curso extremamente agressivo e pouco 
responsivo aos tratamentos convencionais. 
Neoplasias mieloides relacionadas à terapia: 
Aqui são englobadas as leucemias secundárias a 
químio ou radioterapia prévia de qualquer tipo; em 
especial, destacam-se os agentes alquilantes (como 
melfalano e ciclofosfamida) e inibidores da 
topoisomerase II (etoposídeo, daunorrubicina). Tal 
qual a LMA com displasia multilinhagem, essas 
neoplasias têm curso agressivo e prognóstico 
reservado. 
Sarcoma mieloide: 
Corresponde ao exclusivo aparecimento de massa 
tumoral com predomínio de blastos em outros locais 
que não na medula óssea; excluem-se aqui os 
tumores mieloides em pacientes com LMA. 
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome 
de Down: 
Como a síndrome de Down confere risco aumentado 
para LMA na faixa etária infantil (em que 
classicamente predomina a LLA), a OMS optou por 
classificação à parte dessa entidade. Existe aumento 
de incidência de leucemia megacarioblástica nesse 
grupo. 
LMA não especificada: 
Este termo engloba a LMA que não apresenta 
alteração cariotípica recorrente e tradicional; é 
basicamente a descrição da classificação FAB antiga; 
por exemplo, LMA com mínima maturação (antiga 
M0), LMA sem maturação (antiga M1) e assim por 
diante. 
 
Leucemia Promie locít ica: 
LMA M3 
o T(15;17) – leva ao gene de fusão PML-RARa 
o Bastonetes de Auer 
o CIVD – pcts com sangramento 
o Alta mortalidade precoce, porém altas taxas de 
cura 
o ATRA + QT 
o Complicações de tratamento – síndrome de 
diferenciação 
 
Leucemia Linfoide Aguda LLA: 
LLA: neoplasia maligna de linfócitos imaturos (blastos 
característicos de linfoides)Corresponde a: 
o 12% de todas as leucemias 
o 0,3% de todas as neoplasias malignas 
Incidência (EUA): 
o 1,6 casos/100.000 pessoas 
 
Apesar de ser muito comum na infância, a 
mortalidade é baixa – pacientes são curados na 
grande maioria das vezes. Mas em pacientes idosos, a 
mortalidade é maior por não tolerar a terapia. 
 
Apresentação cl ín ica: 
o Falência medular 
o Dor óssea 
o Organomegalia – hepatoesplenomegalia 
o Infiltração - Doença em sistema nervoso central 
o Raramente: eosinofilia, insuficiência respiratória, 
nódulos pulmonares, derrame pericárdio, 
nódulos cutâneos, neutropenia cíclica. 
 
Classif icação OMS 2008: 
 
5 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
 
 
Morfologia – l infoblastos: 
 
Geralmente é um blasto menor, com relação núcleo-
citoplasma bem pequena (muito núcleo p/ pouco 
citoplasma). 
Quando tem grânulos – LLA L3. 
 
Tratamento Das Leucemias Agudas: 
2 etapas: 
Indução de remissão – objetivo é atingir o estágio de 
remissão completa. 
Terapia pós-remissão: 
o Intensificação: quimioterapia ou transplante de 
medula óssea 
o Manutenção: comum na LLA e LPA; evitar o 
retorno do clone. 
 
Pacientes que recaem, tem risco maior. 
 
Compl icação Principal: Neutropenia Febril 
Febre + neutro < 500/mm³ ou < 1.000/mm³ em queda 
Patógenos do próprio individuo 
o Pele 
o Translocação bacteriana (intestino) 
Evolução catastrófica – urgência médica 
Conduta: 
Paciente chegou, tem história de tratamento 
oncológico e está com febre! 
Exame físico: 
o Cateter – como está a inserção 
o Mucosite 
o Lesões ungueais/perianais 
Culturas 
Antibioticoterapia empírica – imediatamente 
o Cobertura G-: cefepima, meropeném, 
piperacilina-tazobactam 
o Foco cutâneo ou instabilidade: cobertura G+ 
o Neutropenia prolongada: fungos 
 
Risco de neutropenia febril: 
 
Se o risco for baixo, pode-se fazer tratamento com 
medicação oral. 
 
Síndrome de l ise tumoral: 
Destruição maciça de células neoplásicas e o material 
proteico dessas células não consegue ser 
metabolizado gerando alterações renais e eletrolíticas 
o Espontânea ou induzida por QT 
o Aumento de DHL, ácido úrico, U, Cr, fósforo e K 
o Queda do cálcio – quelado pelo K 
Tratamento: 
o Hidratação 
o Agentes hipouricemiantes 
o Rasburicase – enzima presente em algumas 
bactérias que é capaz de transformar o ácido úrico 
em amônia. 
o Diálise 
 
Leucostase: 
Leucócitos acima de 200/300 mil. 
Hidratação rigorosa. 
Evitar Tx (transfusão) de concentrado de hemácias – 
pois piora a viscosidade sanguínea. 
Citorredução: 
o Física: leucoaférese 
o Química: hidroxiureia (LMA), corticosteroides 
o Quimioterapia 
 
CASO CLÍNICO: 
Um paciente traz um hemograma mostrando 45% de 
blastos. Você sabe como conduzir este caso? 
Suporte clínico em relação a transfusão. Se tiver febre, 
tratar como neutropenico febril. 
Importante saber o subtipo para tratar. 
Principalmente a promielocitica que o pct precisa de 
tratamento rápido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
Leucemia Mieloide Crônica: 
Doença neoplásica com proliferação clonal do 
precursor mieloide. 
Grande parte das células são maduras. 
Mantém capacidade de diferenciação. 
o 15% das leucemias 
o 1,6/100.000 casos 
o 5ª a 6ª década de vida 
 
Fisiopatologia: 
Primeira doença demonstrada que alteração genética 
causava o câncer. 
Translocação (9;22) – o cromossomo 22 é menor, pois 
sua parte migra para o 9. 
Uma parte do cromossomo 22, chamada BCR, se 
funde ao cromossomo 9, chamado ABL criando um 
gene de fusão chamado BCRABL. – Formação do 
cromossomo Filadélfia. 
O gene BCRABL está envolvido em várias vias 
intracelulares, todas levando a proliferação celular e 
perda da apoptose. 
 
Manifestações clín icas: 
Evolução lenta. 
Assintomáticos – achado de hemograma. 
Sintomáticos: 
o Fraqueza 
o Plenitude prandial precoce – porque o baço 
aumentado comprime o estomago 
o Dor óssea – em fases mais avançadas. 
 
Quadro clínico: 
o Fase crônica – durava de 3 a 5 anos antes de ter 
tratamento efetivo 
o Fase acelerada 
o Fase de crise blástica – transformação para uma 
leucemia aguda - > 20% de blastos 
 
 
Diagnóstico: 
Sangue periférico 
 
Linfócitos segmentados, bastões, promielocitos – 
desde células normais até um pouco mais imaturas. 
 
 
Para identificar o cromossomo Filadélfia. 
O hemograma não faz o diagnóstico – é necessário 
demonstrar alteração genética. 
 
Outros achados que podem ajudar no diagnóstico: 
o Esplenomegalia 
o Aumento de vitamina B12 – mostra a massa 
eritrocitária aumentada na LMC. 
 
Tratamento: 
Imatinib – inibidor de tirosina-quinase – terapia alvo. 
A tirosina-quinase é uma enzima que fosforila 
proteínas tornando-a ativadas e fosforila a da frente 
até chegar ao núcleo da célula. 
Pesquisadores desenvolveram uma molécula capaz 
de tampar o sítio de ligação das proteínas BCRABL – 
cortando as fosforilações seguintes e a célula não 
prolifera mais. 
 
Critérios de resposta: 
o 3 meses após o diagnóstico: resposta 
hematológica – hemograma normal – BCL-ABL 
<10% e/ou Ph < 35%. 
o 6 meses após o diagnóstico: resposta 
citogenética, sumiu cromossomo Filadélfia - BCR-
ALB1 <1% e/ou Ph 0% 
o 12 meses após o diagnóstico: resposta molecular, 
não detecta gene BCR-ABL – BCR-ABL1 <0,1% 
Se em qualquer momento da evolução houver 
anormalidade citogenética nova ou perda da resposta 
hematológica, provavelmente o paciente está 
perdendo resposta. 
 
Inibidores de tirosina-quinase (TKis) de 2ª geração: 
o Dasatinibe 
o Nilotinibe 
Transplante de medula óssea – reservada para 
poucos pacientes, com mutações de resistência ou 
intolerantes. 
 
 
7 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
Leucemia Linfoide Crônica: 
Leucemia mais comum do mundo, mas entre as outras 
neoplasias é rara. 
o 3-6/100.000 
o Mediana de idade é de 70 anos 
o Sexo: M 2:1 F 
o Mais comum em brancos. 
Maioria dos pacientes é assintomática 
o Linfocitose no sangue periférico 
o Esplenomegalia, linfonodomegalias também são 
comuns 
Até 3% podem sofrer da transformação de Richter – 
transformação para um linfoma agressivo (DGCB). 
 
Achados Laborator iais: 
o > 5.000 linfócitos persistentes (leucocitose) 
o Manchas de Gumprecht ou sombras nucleares 
(linfócitos que estouraram) 
 
Anemia 
o Infiltração medular 
o Autoimune (Coombs D+) 
Plaquetopenia 
o Infiltração medular 
o Autoimune 
o Esplenomegalia 
 
Critér ios Diagnósticos: 
Aumento de linfócitos de aspecto maduro no sangue 
periférico, presente por pelo menos 3 meses, > 
5.000/μL. 
Características imunofenotípicas importantes: 
o Positividade para marcadores de células B: 
CD19, CD20, CD23 
o Presença anômala de marcador para célula T: 
CD5 
o Presença fraca de imunoglobulina de superfície: 
IgM ou IgD com cadeia leve kappa ou lambda 
(nunca ambas) – marcação fraca ou negativa para: 
FMC7, CD22 e CD79b. 
 
Diagnóstico diferencial: 
 
Estadiamento da LLC – RAI: 
 
Estadiamento de LLC – BINENT: 
 
 
Indicações de tratamento: 
Situações para as quais a terapêutica está indicada: 
o Na presença de sintomas B, fraqueza e 
adenomegalia dolorosa ou com sintoma 
compressivo 
o Presença de anemia hemolítica ou plaquetopenia 
autoimune não responsivas a corticoide 
o Sinal de progressão de doença: aumento de 2 
vezes na contagem de linfócitos num período 
menor que 12 meses e aumento importante do 
tamanho dos linfonodos, baço ou fígado (Binet B) 
o Quadros infecciosos de repetição 
 
 
1/3 em algum momento 
1/3 nunca precisam tratar 
1/3 tratam já ao diagnóstico 
 
Imunoterapia – ritoximabe 
 
Prognóstico: 
 
 
8 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
 
Leucemia De Célu las Pilosas: 
 
Células cabeludas. 
o Esplenomegalia 
o Monocitopenia 
o Linfócitos com projeções 
Doença rara. 
 
São 4: descritas por William Dameshek 
o LMC 
o Policitemia vera 
o Trombocitemia essencial 
o Mielofibrose 
Todas, exceto LMC, são BCR-ABL negativas 
Um mecanismo para as mieloproliferativas? 
Mutaçãoda proteína JAK2 que leva a célula 
proliferação. 
Pol ic itemia Vera: 
o Aumento da massa de eritrócitos de origem 
clonal 
o Pode se observar aumento de outras linhagens 
(granulócitos e plaquetas) 
o Poliglobulia primária 
Incidência: 
o 2,8/100.000 homens 
o 1,3/100.000 mulheres 
 
 
 
 
Quadro cl ín ico: 
o Engurgitamento periférico – paciente vermelho. 
o Baço palpável. 
o Trombose (síndrome de Budd-Chiari) 
o Sangramentos em trato gastrointestinal 
o Prurido aquagênico – água quente aumenta 
vasodilatação e leva a prurido 
o Eritromelalgia 
 
Critér ios Diagnósticos: 
 
Diagnóstico requer: 3 critérios maiores ou critérios 
maiores 1-2 + critério menor. 
Epo = eritropoetina 
 
Tratamento: 
Classificação de risco – trombose: 
o Alto risco: idade > 60 anos ou episódio 
trombótico anterior 
o Baixo risco: nenhum dos fatores anteriores 
Para todos: 
o Flebotomia: alvo Hb< 45% em homens e 42% em 
mulheres 
o AAS 100mg/dia – diminui risco trombótico 
o Alto risco: hidroxiureia 
o Situações especiais: alfainterferon 
 
Prognóstico: 
o Prognóstico é bom. 
o Expectativa de vida > 15 anos 
o Risco de transformação para mielofibrose 
o Risco de transformação para LMA 
 
Trombocitemia Essencial : 
Elevação do número de plaquetas. 
Incidência: 
2x mais comum em mulheres. 
0,59 a 2,5 casos/100.000 hab. 
o Assintomáticos 
o Esplenomegalia 
o Trombose 
o Sangramento 
Causas De Trombocitose Reativa: 
o Doenças infecciosas ou inflamatórias (podendo 
corresponder a 20 até 30% dos casos) 
o Neoplasias 
 
9 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
o Anemia ferropriva, anemia hemolítica, 
sangramentos agudos 
o Esplenectomia 
 
Critér ios Diagnósticos: 
 
Diagnóstico requer: 4 critérios maiores ou critérios 
maiores 1-3 + critério menor. 
 
Tratamento: 
Classificação de risco: 
o Alto risco: idade > 60 anos ou episódio 
trombótico anterior 
o baixo risco: nenhum dos fatores anteriores 
Para todos: 
o AAS 100mg/dia 
Alto risco: hidroxiureia: 
o Alvo: PLQ < 400.000 
o Situações especiais: alfainterferon 
 
Risco De Trombose Ou Sangramento? 
o Excesso de plaquetas 
o Desproporção com fator de von Willebrand 
o Plaquetas acima de 1.000.000 – risco hemorrágico 
o Atividade do cofator da ristocetina 
 
Mielof ibrose: 
Incidência: 0,5/100.000 – mais rara e mais grave 
Fase hipercelular: 
o Poliglobulia 
o Leucocitose 
o Plaquetose 
Fase fibrótica: 
o Anemia 
o Sintomas B 
o Reação leucoeritroblástica – quando há no sangue 
periférico formas jovens exclusivas da MO. 
o Dacriócitos – hemácia em lagrima 
 
 
Critér ios diagnósticos: 
 
Diagnóstico requer: 3 critérios maiores com pelo 
menos 1 menor. 
 
Quadro cl ín ico: 
o Astenia 
o Perda de peso 
o Febre vespertina 
o Dores ósseas 
o Esplenomegalia 
 
Prognóstico: 
É o pior. 
Maior risco de transformação para leucemia aguda. 
 
 
Tratamento: 
Inibidores do JAK2 – melhora os sintomas dos pcts. 
Transplante de medula óssea 
Terapia sintomática: 
o Hidroxiureia 
o Talidomida 
o Esplenectomia 
o Terapia de suporte 
 
Mastocitose: 
Cutânea 
Urticária pigmentosa 
Proliferação de mastócitos 
 
Mastocitose sistêmica: 
o Indolente 
 
10 Laís Flauzino | MEDCEL HEMATOLOGIA | MEDICINA 
o Formas agressivas 
Risco de reação anafilática devido a carga maior de 
mastócitos.