IMUNOLOGIA - VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA E SUAS COMPLICAÇÕES IMUNOLÓGICAS

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IMUNOLOGIA 
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA E 
SUAS COMPLICAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
Objetivos 
Caracterizar o HIV, compreender o ciclo do vírus e 
as fases da infecção pelo HIV, relacionadas com o sistema 
imune e sua falência. 
 Segundo a UNAIS, a América Latina apresenta cerca 
de 1,8 milhão de pessoas contaminadas com HIV. 
 Paul Sharp (2002) identificou que o vírus HIV 
possui características muito semelhantes ao vírus da SIV 
(vírus da imunodeficiência em símios – macacos, 
chimpanzés, gorilas), tendo ambas um precursor inicial 
único. Isso foi determinado pela identificação de genes que 
são muito similares aos observados nos SIV. 
 Uma das observações que Paul traz no artigo é que 
populações africanas muitas vezes se alimentam de primatas 
não humanos e, muitas vezes, o contato com essas carnes mal 
preparadas – com relação ao cozimento – e sendo 
consumidas na forma crua, pode ter feito com que os vírus 
presentes nesses animais silvestres entrassem em contato com 
o organismo humano e, a partir daí, eles se adaptaram ao 
organismo e aos seus receptores, causando, assim, infecção 
em humanos. 
 Essa hipótese é fundamentada na observação de 
diversos vírus, como o coronavírus, que sofreram adaptações 
naturais. Dessa forma, esses vírus deixam de habitar somente 
organismos de animais silvestres e passe a causar infecção em 
humanos. 
Classificação do HIV 
 Basicamente, pode ser classificado de duas maneiras: 
 HIV-1 – possui quatro grupos. Esse tipo está 
presente nas Américas e na Europa Central, possui 
maior grau de virulência e, consequentemente, 
consegue realizar a infecção de forma mais fácil e 
levar a doença (síndrome da imunodeficiência 
adquirida) de forma mais rápida. Portanto, em 
comparação com o HIV-2, o HIV-1 possui um 
comportamento biológico mais agressivo. Os 
grupos são: 
 M (main) – grupo principal ou maior. 
Dentro desse grupo, observa-se clados que 
vai de A a K. Grupo mais prevalente no 
Brasil e também o mais agressivo 
(virulento) dentro do HIV-1. Evolui mais 
rapidamente para a SIDA – Síndrome da 
Imunodeficiência Adquirida. 
 O (outlier). 
 N (não M e não O, mas sim uma variância 
entre os dois). 
 P (variante recentemente descoberta; está 
relacionada com o gorila e tem a 
capacidade de infectar humanos). 
 HIV-2 – possui 8 grupos. Existe nas Américas em 
uma proporção muito inferior a do HIV-1, mas é 
principalmente encontrado na África e no Oriente. 
Esse HIV apresenta uma menor virulência e, 
consequentemente, uma menor patogenicidade, ou 
seja, possui uma menor capacidade de provocar 
infecção e menor capacidade de evoluir para SIDA, 
demorando mais tempo para atingir essa etapa, 
levando anos/décadas. Obs: o HIV-1 tem de no 2 a 
3 anos de evolução para atingir a SIDA, sendo a 
média 2 anos. Já o tempo para isso acontecer com o 
vírus HIV-2 pode ser muito superior, levando de 4 a 
8 anos para evoluir para SIDA. O HIV-2 possui 8 
grupos, de A a H. 
 Tanto HIV-1 quanto HIV-2, se não tratados, em 
100% dos casos, evoluem para a SIDA (AIDS). 
Estrutura do HIV 
 Esse vírus apresenta três regiões: gag, env e pol. A 
região env é de envelope. O HIV é um retrovírus de RNA de 
fita simples e de fita dupla (outro), que apresenta a enzima 
transcriptase reversa (por isso retrovírus), a qual é capaz de 
integrar ao DNA da célula infectada. 
 O envelope é composto de proteínas estruturais 
(espículas – proteínas virais mais externas, geralmente 
ancoradas em estrutura proteica ou fosfolipídica, sendo essa 
última no caso do HIV). As proteínas ancoradas no envelope 
são: glicoproteína 120 (presente nos dois tipos de HIV) e 
glicoproteína 41 (no caso da HIV-1, no HIV-2 é a 
glicoproteína 36). No caso da gp41, ela está aconrada na 
membrana fosfolipídica e ela dá suporte à gp120. 
 Após a região env, está a região gag (logo a baixo da 
região env). Toda a estrutura subsequente é de proteção ao 
core do vírus (região mais central, onde está contido o 
material genético do vírus). Com isso, a região gag garante a 
forma do vírus e a proteção de seu material genético contra 
fatores externos. A região pol (ou core) é onde se encontra o 
material genético e as transcriptases reversas, além das 
proteases, integrases e outras proteínas virais. Obs: nem todo 
vírus que tem RNA é um retrovírus. 
 Assim, a região pol é a região central do vírus, 
protegida pela região gag, que está envolta por um envolucro 
de bicamada fosfolipidica e espículas (proteínas virais), 
também denominada de env. 
Genoma do HIV 
 Seu genoma é simples. Na porção 5’ 3’ a 
presença de vários componentes, dentre os quais, alguns são 
de fase inicial e outros são de fase final. 
 O gene nef codifica a proteína nef, a qual acarreta em 
várias implicâncias imunológicas. A mais importante delas é a 
capacidade de promover a diminuição da expressão de CD4 
e, principalmente, de MHC de classe I na superfície. Além 
disso, possui várias outras ações como: 
 Bloqueia a apoptose. 
 Estimula a infectividade do vírion. 
 Altera o estado de ativação celular, 
podendo deixar a célula ativa. 
 O avanço para a doença tornou-se muito 
mais lento na ausência do nef. 
 Com a diminuição da expressão de MHC de classe I, 
a célula está infectada por vírus se torna invisível a ação dos 
linfócitos T CD8+, os quais realizam a imunovigilância e 
citoxicidade – o linfócito T CD8+ 
 A imunovigilância é a pesquisa o MHC I de todas as 
células nucleadas, mas se não há a expressão de MHC I a 
célula se torna invisível ao linfócito T CD8+, mas não se 
tornam invisíveis para as células NK, que podem, por sua 
vez, gerar imunidade e citoxicidade. 
 Mesmo com a ação das NK, por ser um vírus de 
RNA, uma célula viral pode produzir milhões de novas 
cópias virais (vírions). Dessa forma, enquanto a NK consegue 
destruir algumas células infectadas, há inúmeros vírus no 
hospedeiro causando infecção, assim, o sistema imune, com o 
uso somente da NK, não é capaz de eliminar a 
virulência/infecção/viremia (partículas virais presentes no 
sangue). 
Tropismo celular do HIV 
 Para que ocorra a infecção por HIV, há a 
necessidade de o vírus atingir células específicas, as quais não 
estão no epitélio de forma aparente, mas sim estão protegidas 
pela queratina. Portanto, as células permissivas à infecção 
pelo HIV são as células que expressão CD4+, ou seja, o 
linfócito T CD4+ (linfócito que reconhece o MHC II). Além 
do linfócito, o CD4+ também pode ser expresso pelas 
seguintes células e, portanto, essas também podem ser 
colonizadas pelo vírus, são elas: macrófagos e células 
dendríticas. Sendo assim, as células permissivas para a 
infecção pelo HIV são os linfócitos T CD4+, os macrófagos e 
as células dendríticas. Todas as outras células do nosso 
organismo não são permissivas a infecção pelo HIV, pois não 
possuem o respetor CD4+. 
 A função do CD4+ é criar a afinidade entre o TCR 
e o MHC II. 
 Diante disso, podemos classificar o HIV de acordo 
com os seus receptores, sendo que o principal sempre será o 
CD4+ e o correptor. 
 Esses correceptores são receptores de quimiocina, 
que estão presentes em todas as células do sistema imune e 
em algumas células que não pertencem a esse sistema. Esses 
receptores de quimiocina são importantes para permitir a 
comunicação, por interleucinas, citocinas e quimiocinas, 
entre as células, através de sinalização autócrina, parácrina ou 
endócrina. 
 Isso significa que, além do sistema chave-fechadura 
(proteínas CD4+), ele precisa de mais um auxílio para 
infectar a célula hospedeira (“maçaneta que ajuda adentrar na 
célula e causar a infecção = correceptor”). 
 Com isso, o HIV pode ser dividido de acordo com 
os receptores utilizados: 
 HIV-1 R5: utiliza o receptor CD4+ e o 
correptor CCR5. Sendo as células 
permissivas à infecção: macrófagos, células 
dendríticas e linfócitos T ativado. 
 HIV-1 X4: utiliza o receptor CD4+ e oscorreptores CCR5 e CXCR4. Por 
apresentar dois correptores, esse vírus 
apresenta maior virulência em relação ao 
HIV-1 R5. Infecta os linfócitos T naïve e 
células dendríticas. 
 Mesmo o HIV-1 R5 apresentando menor virulência, 
não se pode pensar que o seu prognóstico é melhor, pois um 
paciente pode ter mais de mil mutações virais por dia, 
podendo ocorrer a translocação de um R5 para um X4, 
passando a infecção a ter um grau de virulência e 
patogenicidade maior. 
Entrada viral 
 O HIV 1 possui aderida a sua glicoproteína 41 
(gp41) a gp120 (enovelada). Ao se aproximar das células, a 
espicula viral gp120 se encaixa na proteína CD4. Dois outros 
braços de gp120 se abrem para se encaixarem nos 
correptores CCR5 (braço proximal) e CXR4 (braço distal). 
O uso do receptor CXR4 é “facultativo”, não 
necessariamente irá utilizar os dos correceptores. 
 Com a ligação da gp120, a gp41 se volta para a 
célula hospedeira e se liga a proteína de fusão, que pode ser o 
glicocálice ou qualquer outra proteína de domínio de fusão. 
Quando isso acontece, ocorre abertura da membrana 
fosfolipídica, tanto da célula, quanto do vírus, resultando em 
um encaixe de ambas na forma de zíper. Sendo assim, o que 
adentra na célula efetivamente não é o vírus como um todo, 
mas sim a região GAG e POL (?). A região ENV com as suas 
espículas/proteínas virais fica externamente na membrana 
fosfolipídica da célula que está sendo infectada, com isso, 
pode ocorrer uma resposta imune humoral ou uma resposta 
imune celular (nas primeiras horas ou nos primeiros dias de 
infecção). 
 O RNA do HIV adentra a célula, junto com todas as 
proteínas virais, como a transcriptase e a integrase. Quando 
isso acontece, ocorre imediatamente a ativação da 
transcriptase reversa, que forma um transcriptoma, ou seja, a 
partir do RNA haverá a formação do DNA viral. Esse DNA, 
acompanhado de integrase e de outras proteínas virais, se 
aproxima do DNA celular. 
 As integrases agem cortando o DNA celular e 
permitindo a interação do DNA viral ao DNA da célula 
hospedeira. Com isso estabelecido, podemos afirmar que a 
infecção foi concluída com êxito. 
 A partir daí, o HIV estimula fatores promotores que 
começam a codificar o gene 5’-3’, tendo, por fim , todas as 
proteínas virais codificadas por meio da transcrição. Além 
disso, haverá a formação do RNAm antes de se transformar 
em proteína. O RNAm viral e as proteínas virais importantes 
para infecção são as duas partes necessárias para a formação 
de novos vírus. Assim, para a formação de novos vírus, 
ocorre a junção dessas duas partes/junção de todas as 
proteínas, que segue contra a membrana fosfolipídica, 
forçando-a e realizando o brotamento – nova partícula viral, 
denominada vírion. 
 A célula hospedeira deixa de exercer as suas funções 
para realizar somente a replicação do vírus. 
Principais eventos na transmissão do HIV 
 A história natural da infecção ocorre da seguinte 
forma: 
 As partículas virais, adquiridas durante o sexo 
desprotegido, entram em contato com o epitélio, 
penetrando-o caso haja uma lesão – no entanto, se não 
houver uma lesão, ele não conseguirá adentrar. Entretanto, 
sabemos que, durante o ato sexual, microlesões ocorrem no 
epitélio devido ao movimento de tração. Com isso, as 
partículas virais adentram por essa solução de continuidade 
(microlesões) e alcançam macrófagos e células dendríticas. 
 O objetivo dos macrófagos e das células dendríticas 
é fagocitar o antígeno. Entretanto, nesse caso, essas células 
podem (1) realizar a fagocitose ou (2) carrear o vírus em 
direção ao linfonodo, sendo que o objetivo é estimular uma 
resposta imune adaptativa por meio dos linfócitos T, mas ao 
contrário disso, leva o HIV exatamente ao local onde ele 
conseguirá perpetuar a infecção no hospedeiro. Resumindo: 
as células dendríticas e os macrófagos tentam desempenhar a 
sua função, mas, por fim, favorecem ainda mais a infecção. 
 Em torno de uma semana após o contato, já haverá 
vírus o suficiente para circular por todo o paciente, tendo, 
portanto, o vírus em todo o organismo em torno de 
duas/três semanas. O problema disso, é que o vírus HIV 
consegue penetrar em várias regiões, como a 
hematoencefálica, e muitas terapias antirretrovirais não 
conseguem as alcançar de forma efetiva. Dessa forma, o 
sistema nervoso central funciona como uma espécie de 
reduto para o HIV, fazendo com que o vírus não seja 
destruído de forma efetiva por ação dos antirretrovirais. 
Fases de infecção do HIV 
 São três fases: 
 Aguda. 
 Crônica. 
 Sintomática (imunodeficiência - AIDS). 
Fase aguda 
 Ocorre infecção do linfócito T CD4+, 
principalmente os de memória, que estão majoritariamente 
presentes no linfonodo e órgãos linfoides. Em torno de duas 
semanas, já ocorreu a destruição da maioria dos linfócitos T 
de memória, deixando a imunidade do paciente 
comprometida devido a redução na quantidade de linfócitos 
T. 
 Com isso, a viremia está estabelecida, o que 
estimula a resposta imune, tanto a inata quanto a adaptativa. 
 As células dendríticas podem realizar a fagocitose ou 
podem capturar o HIV, por meio de estruturas presentes na 
membrana fosfolipídica externa, como o DC-SIGN 
(estrutura lipoproteica) + ENV que captura o HIV e o leva 
para o linfonodo, com a pretensão de que ele seja destruído, 
o que não ocorre. 
 Há uma resposta imune celular mediada por 
linfócitos T CD4+ (alvo da infecção) e uma resposta imune 
humoral, com a produção de IgM e IgG. Essas duas respostas 
tem a capacidade de debelar/limpar a viremia em até 12 
semanas. Nesse caso, o paciente quase não terá partículas 
virais no sangue, ou seja, será próximo de zero. No entanto, 
esse paciente não estará curado, mas sim passando pelo 
estágio de viremia limpa. Assim, mesmo que não haja a 
viremia, haverá células remanescentes infectadas, as quais, 
muitas vezes, os fármacos antirretrovirais não conseguem 
eliminar. 
 Nesse caso, o paciente não apresentará 
sintomatologia patognomônica, sendo assim, apresentará 
cefaleia, dor muscular, sudorese noturna, diarreia, mal estar 
geral, febre e linfonodomegalia. Ou seja, o paciente terá 
achados clínicos com característica de virose. 
Fase crônica 
 Essa fase depende do Turn over, que é uma 
“balança” entre a produção de novas partículas virais (vírions) 
e a resposta imune capaz de destruir essas novas partículas, 
ou seja, é o equilíbrio entre a replicação e a morte dos 
vírions. Quando o Turn over estiver equilibrado, o paciente 
se encontrará na fase crônica. Os fatores determinantes em 
relação ao Turn over são as características idiossincráticas do 
paciente, como: idade, comorbidades, fatores genéticos, 
fatores relacionados a imunidade (como os antígenos 
leucocitários humanos – HLA). 
 De acordo com o Turn over, o equilíbrio será 
mantido. No entanto, quando houver o seu desequilíbrio, o 
paciente irá evoluir para a fase aguda sintomática. 
 Se durante o Turn over houver a produção de 1 
bilhão de vírions, significa que o sistema imunológico do 
hospedeiro consegue combater 1 bilhão de novos vírions, 
mantendo o equilíbrio e o controle da doença. 
 Nesse caso, 10% dos linfócitos T CD4+ dos 
linfonodos e do baço já estão infectados; há uma quantidade 
muito pequena de linfócitos T CD4+ circulante (0,1%); e, 
por muitas vezes, o paciente permanece assintomático 
(depende do paciente). 
Fase sintomática (imunodeficiência) 
 Nela, se é observado uma deficiência na resposta 
imune celular, ou seja, ocorre uma baixa significativa de 
linfócitos T CD4+. Então, ocorre tanto uma deficiência na 
resposta imune adaptativa quanto na inata, pois ocorre uma 
anergia nas respostas mediadas pelas NK (a célula deixa de 
funcionar, geralmente, pela ação de citocinas 
imunossupressoras). 
 Os linfócitos T infectados se fundem e geram o 
sincício – células gigante multinucleadas –, que ocorre 
devido a perda da membranafosfolipídica decorrente do 
brotamento. Com isso, conforme os vírions brotam, ocorre a 
perda da membrana fosfolipídica e a fusão entre uma célula e 
outra, gerando as células multinucleadas – sincício, 
característico de HIV. 
 A citotoxicidade provocada pelas células T CD8+ 
destroem linfócitos T CD4+ infectados que continuam a 
produzir o MHC I. Com isso, há o reconhecimento de 
epítopos virais dentro da fenda de MHC I pelos linfócitos T 
CD8+ que agem destruindo a célula. 
 Além disso, os anticorpos agem opsonizando as 
células infectadas e, consequentemente, ocorre a 
neutralização do vírus. 
 Há um momento em que o sistema imune decide a 
não mais responder ao vírus HIV. Isso ocorre por vários 
estímulos proteicos produzidos pelo HIV. Dessa forma, o 
sistema imunológico deixa de gerar uma imunidade e passa a 
exercer a imunidade Treg. 
 O linfócito Treg produz a IL-10, que bloqueia a 
resposta imune celular, causa anergia dos linfócitos T CD4+ 
e inibem os plasmócitos a produzirem anticorpos. Assim, de 
forma abrupta, rápida e repentina, há uma queda importante 
da resposta imune ao HIV – seja essa resposta a celular ou a 
humoral. 
 Por fim, os linfócitos T CD4+ que não foram 
infectados, devido a ação de Treg (grande produção de IL-
10), entram em apoptose. 
 
AIDS 
Diagnóstico laboratorial: 
 Linfócitos T CD4+ inferior a 200 células/mm3 de 
sague e altos nível de carga viral – HIV-1 ou HIV-2. 
Manifestações clínicas: 
 As manifestações clinicas são: 
 Moníliase oral (candidíase oral). 
 Aftas ou afecções na boca – sendo elas 
extensas e duradouras, geralmente não são 
tratáveis e nem autolimitadas, como é 
observado frequentemente. 
 Expressão por infecção de Herpes Zoster 
(se ocorrer em nervos cranianos, o 
paciente pode perder a visão, a audição, 
entre outros). 
 Sarcoma de Kaposi – neoplasia maligna de 
vasos sanguíneos, ocasionada pela infecção 
pelo HHV8, que é frequente coinfecção 
com o HIV. 
 Erupção papulopruriginosa – provocada 
pelas citocinas inflamatórias. 
 As manifestações clínicas mais 
recorrentes/frequentes no HIV, que podem resultar em sua 
morte, são: 
 Pneumonias bacterianas. 
 Neurotoxoplasmose. 
 Pneumonia fúngica - Pneumocytis carinii. 
 Sinusite. 
 Diarreia. 
 Neurocriptococose – fungo Cryptococcus 
neoformans. 
 Ou seja, doenças que, geralmente, não acometem 
pacientes imunocompetente.