3 - Circulação de Leucócitos e Migração para os Tecidos

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Resumo de Imunologia – Circulação de Leucócitos e Migração para os Tecidos
Por: Vitor Luiz Teló
Circulação de Leucócitos e Migração para os Tecidos
· Uma das propriedades únicas do sistema imune é sua capacidade de movimento constante e altamente regulado com 3 objetivos principais, (1) distribuir leucócitos para locais de lesão ou infecção, (2) distribuir linfócitos para órgãos linfóides para serem ativados e (3) distribuir linfócitos efetores para os locais de infecção e lesão. 
· O processo de migração dos leucócitos é denominado homing leucocitário, sendo parte do grande processo de migração e recrutamento. Os processos que envolvem a entrada e saída dos linfócitos dos linfonodos e baço são chamados de recirculação. Ambos os processos ocorrem dentro do grande conjunto de etapas da inflamação, que será abordada adiante.
Visão Geral da Migração de Leucócitos
· A adesão e recrutamento são controlados por princípios comuns, entre eles:
· Os linfócitos virgens estão em constante migração para os tecidos linfóides e evitam os tecidos, independentemente da existência de lesão. Os linfócitos efetores por outro lado têm preferência por tecidos lesados ou infectados.
· A adesão e recrutamento necessitam de adesão temporária ao endotélio por meio de moléculas de adesão e quimiocinas
· As células endoteliais nos locais de infecção são ativadas pelas citocinas inflamatórias e outras substancias como histamina e concentram moléculas de adesão, o que aumenta a adesividade
Moléculas de Adesão Envolvidas no Recrutamento Leucocitário
· A adesão dos leucócitos é mediada por selectinas e integrinas cuja expressão é variada nos leucócitos e endotélio.
· Selectinas e seus Ligantes: são moléculas de adesão ligadas a carboidratos que medeiam a ligação inicial e de baixa afinidade do leucócito com o endotélio. Existem 3 tipos principais de selectinas
· E-Selectina: são selectinas endoteliais de mobilização mais lenta em resposta a citocinas inflamatórias como IL-1 e TNF. 
· P-Selectina: são selectinas endoteliais de rápida mobilização em resposta a histamina e trombina
· L-Selectina: são selectinas de leucócitos expressas por ativação em resposta a citocinas. A L-Selectina tem papel importante na imunidade adaptativa
· Integrinas e seus Ligantes: são proteínas heterodiméricas expressas na superfície de leucócitos com domínios intracelulares ligados ao citoesqueleto. As duas principais são a LFA-1 e a VLA-4. Elas se ligam a domínios endoteliais, sendo um importante o ICAM-1. Uma característica importante das integrinas é sua capacidade de aumento de afinidade. Durante o rolamento, algumas quimiocinas induzem o leucócito a desdobrar a integrina e aumentar sua afinidade através de alterações na sua conformação
Quimiocinas e Receptores de Quimiocinas
· As quimiocinas são citocinas com função quimiotáxica e quimioatraentes. 
· Estrutura, Produção e Receptores: as principais famílias de quimiocinas são as CC e as CXC. Elas são produzidas por leucócitos, pelo endotélio e por células da MEC em resposta aos MO. Elas podem ser produzidas também em resposta a citocinas inflamatórias. 
· Os receptores são acoplados a proteína-G e capazes de produzir alterações no citoesqueleto. 
· Os padrões de expressão tanto dos receptores quanto das quimiocinas variam entre as células, o que permite diferentes padrões de migração.
· Ação Biológicas: as quimiocinas tem basicamente duas funções, (1) aumento da adesão dos leucócitos com o endotélio e (2) estimulação direta do movimento leucocitário.
· Aumento da Adesão: as quimiocinas são apresentadas aos leucócitos e causam disparo de cascatas intracelulares que levam ao desdobramento das integrinas.
· Estimulação Direta: elas agem como quimioatrativos para os leucócitos que passam a se deslocar a favor do gradiente de concentração. 
· As quimiocinas são responsáveis pelo controle do tráfego de leucócitos e linfócitos através dos tecidos. Elas também atuam atraindo as células dendríticas e linfócitos para os linfonodos, aumentando as chances de ocorrer a apresentação de antígeno. Esse processo ocorre graças a quimiocina CCR7 e seu receptor.
Interações Leucócito-Endotélio e Recrutamento de Leucócitos
· Selectinas, integrinas e quimiocinas agem em conjunto para promoverem a migração dos leucócitos para os tecidos lesados ou infectados. O recrutamento dos leucócitos segue uma sequência de eventos.
· Rolamento: em resposta aos MO, o endotélio expressa E e P-Selectinas. Os mediadores inflamatórios como histamina geram vasodilatação o que reduz a velocidade do fluxo. Como os leucócitos são maiores e mais pesados eles tendem a se acumular na periferia (marginalização). Ocorre então ligações rápidas e frágeis entre os leucócitos e as selectinas, o que gera a lentificação dessas células.
· Adesão Estável: a adesão as selectinas são frágeis. As quimiocinas induzem a maior expressão e afinidade das integrinas. Esses fatores somados permitem uma adesão firme e estável do leucócito ao endotélio
· Transmigração ou Diapedese: em seguida a adesão estável, as integrinas induzem mudanças no citoesqueleto do leucócito e promovem sua migração por entre as células do endotélio (migração paracelular) ou por dentro da célula do endotélio (transcelular). 
Migração de Neutrófilos e Monócitos
· Neutrófilos e monócitos seguem os mesmos padrões de recrutamento discutidos anteriormente. Numa situação de infecção, os macrófagos teciduais residentes que tem o primeiro contato com os MO liberam quimiocinas que atraem primeiramente os neutrófilos e posteriormente os monócitos. Embora sejam os primeiros, logo o recrutamento de neutrófilos cessa e os monócitos passam a dominar o sítio de infecção. 
Migração e Recirculação de Linfócitos T
· Os linfócitos estão em continuo movimento do sangue para a linfa e órgãos linfáticos. Quando elas saem do timo, elas entram nesses locais e caso não reconheçam o antígeno elas voltam ao sangue. Esse ciclo é denominado recirculação de linfócitos e serve para maximizar a chance de contato com o antígeno. Outro fator de auxilio é a retenção do linfócito no linfonodo por redução da circulação
· Recirculação de Linfócitos entre o Sangue e os Órgãos Linfóides Secundários: são os mecanismos de controle da entrada e saída do linfonodo
· Migração para o Linfonodo: os mecanismos de entrada e saída são eficientes e permitem um bom fluxo de linfócitos. A adesão e entrada ocorrem através das vênulas endoteliais altas ou HEVs. As HEVs são vênulas especializadas que expressam certas moléculas que permitem a entrada e saída do linfonodo. A migração depende dos mesmos passos que qualquer leucócito
· Rolamento: o rolamento é mediado pela L-Selectina
· Adesão Temporária: as selectinas e seus ligantes reduzem a velocidade
· Adesão Estável: a integrina LFA-1 medeia a adesão estável
· Migração e Diapedese: a movimentação é mediada pela LFA-1 e por quimiocinas como CCL19 e CCL21.
· Saída do Linfonodo: o mecanismo de saída é regulado pelo SIP e seu receptor. O SIP é uma molécula produzida pela degradação de lipídios, em maior concentração no sangue. Quando circulantes no sangue os receptores estão ocultos. Ao entrar no linfonodo eles se tornam expressos caso não haja reconhecimento de antígeno. Se não houver eles são reexpressos e a células T segue o gradiente de concentração e se move para fora do linfonodo. 
· Recirculação de Linfócitos Através de outros Tecidos Linfóides: a chegada dos linfócitos aos sistemas imunes regionais é semelhante ao dos linfonodos, com interações mediadas por integrinas, selectinas e quimiocinas. Ressalta-se o papel das moléculas MadCAM-1. 
· Migração de Linfócitos Efetores para Sítios de Infecção: as células T efetoras saem dos nodos e retornam para o sangue para poderem chegar aos pontos de infecção. Cada subpopulação de linfócitos T efetores tem um padrão próprio de migração dependente do MO de destino. Essa migração depende das integrinas, selectinas e quimiocinas produzidas pelo endotélio ativo pelo MO. 
· Migração de Células T de Memória: as células de memória são heterogêneas emsuas respostas e migração. Há basicamente 2 tipos, as (1) centrais que se concentram nos nodos para rápida produção de outras células e as (2) periféricas que se concentram na periferia para responderem ao antígeno. 
Migração de Células B
· As células B usam os mesmos mecanismos que as T para movimentarem-se pelo corpo. A migração passa pelo baço e são usadas quimiocinas distintas. O SIP, usado pelas células T para migração para fora do linfonodo também são usados pelas células B.