HERANÇA MONOGENICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA e ERROS INATOS DO METABOLISMO

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UNINOVE - MARIA MUNIZ AMANCIO
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
e ERROS INATOS DO METABOLISMO
- Genética médica. MARZZOCO
- Genética médica JORDE
- Genética médica. THOMPSON
RELEMBRANDO…
HERANÇA MONOGÊNICA OU MENDELIANA
1° LEI DE MENDEL : PRINCÍPIO DA SEGREGAÇÃO
Cada organismo diplóide tem dois alelos para uma característica em particular(materno e
paterno). Esses dois alelos se segregam (separam) durante a formação dos gametas e cada
um vai para um gameta em proporções iguais.
DOMINÂNCIA:
HERANÇA MONOGÊNICA:
LOCUS: local ocupado pelo gene no cromossomo
ALELO: genes que ocupam o mesmo locus em cromossomos homólogos
CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS: possuem genes para mesma características
PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICO: apenas 1 par de alelos envolvidos
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HETEROZIGOTO: indivíduo que apresenta alelos diferentes para um determinado par de genes
HOMOZIGOTO: indivíduo que apresenta alelos iguais para um determinado par de genes
HETEROZIGOTO COMPOSTO: 2 alelos diferentes recessivos
POLIGÊNICA: Mais de 1 par de alelos envolvidos
obs: Multifatorial: de fora(ambiente) para dentro
MUTAÇÕES NA HERANÇA MONOGÊNICA
- 1 gene alterado
- 1 base nitrogenada alterada
PADRÕES DE HERANÇA - HERANÇA MONOGÊNICA
1 par de alelos determina uma característica -> DOMINANTE(A) e RECESSIVO(aa)
GENÓTIPO: Constituição genética
FENÓTIPO: Manifestação da característica
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HOMOZIGOTO DOMINANTE
HOMOZIGOTO RECESSIVO
HETEROZIGOTO
GENES E FENÓTIPOS
GENE: uma unidade funcional hereditária, correspondente a um segmento do DNA que
codifica uma única proteína
GENOMA: toda a sequência de DNA do organismo
(aa) apenas uma alteração de um aminoácido em uma proteína não consegue suportar e se
transforma
QUADRO DE PUNNET
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HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
1. Em um ou mais irmãos, mas não nas gerações anteriores.
2. Homens e mulheres são afetados em proporções iguais.
3. Filhos de heterozigotos portadores terá 1⁄4 de chance de ser afetado pelo
distúrbio.
4. A consanguinidade está presente com mais frequência em heredogramas
envolvendo doenças autossômicas recessivas.
O QUE HERANÇA MONOGÊNICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA?
➔ Expressam Homozigose ou Heterozigose composta
➔ Indivíduo deve herdar um alelo mutante de cada genitor
Heterozigoto composto: dois alelos mutados, mas diferentes entre si serão multados
➔ Em Heterozigotos, a cópia selvagem remanescentes é capaz de compensar o alelo
mutado e evitar a doença
➔ Em geral as características são menos comuns e menos variáveis em sua expressão
se comparo as dominantes
DELTA F508: mutação mais comum no mesmo alelo
● Relativamente raras nas populações.
● Portadores heterozigotos de alelos de doenças recessivas são muito mais
comuns do que homozigotos afetados.
● Ambos os pais de indivíduos afetados por doenças autossômicas recessivas
são geralmente portadores heterozigotos.
obs: HETEROZIGOTOS: a cópia selvagem é capaz de compensar o alelo mutado e evitar a
doença(HIPOSSUFICIÊNCIA) -> “te salva de ter um problema”
gene selvagem(A): normal
gene mutado(a): alterado
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● MUTAÇÃO DE PERDA DE FUNÇÃO: 1 alelo mutado geralmente diminui ou extingue
a função de um determinado produto gênico
● Nas RECESSIVIDADES em HETEROZIGOTOS a cópia selvagem remanescente é
capaz de compensar o alelo mutado e evitar a doença.
● HOMOZIGOTOS RECESSIVOS e HETEROZIGOSE COMPOSTA(os dois mutados
diferentes entre si): doenças expressas SEM alelo normal presente para
compensar
CARACTERÍSTICAS DA HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
- São observados entre IRMÃOS, e não entre gerações
- Homens e Mulheres são afetados em proporções iguais
- Afetados de 1:4 de dois heterozigotos portadores será afetado
- Consanguinidade presente com mais frequência em heredogramas envolvendo
doenças autossômicas recessivas do que em outras que envolvem outros tipos de
herança
- Acontece quando os dois alelos do par estão alterados
CONSANGUINIDADE: o alelo mutante é herdado de um ancestral comum. Característica
encontrada em casos de indivíduos portadores de doenças raras.
● Taxa de incidência na comunidade: de 1/40 habitantes. EUA: 1/ 1.000.000
habitantes
● Parentes de 3o grau: risco de 3-5%
● Parentes de 2o grau: 5-15%
● Parentes de 1o grau: 10-40%
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CASAMENTO CONCORDANTE: ex: indivíduos com perda auditiva encontra parceria com
mesma mutação em rede social (não aparentados)
ALBINISMO
- mutações no gene que codifica a TIROSINASE que metaboliza a TIROSINA
- criando um bloqueio metabólico
- pessoa afetada tem pouco pigmento na pele
- Se for afetado tb a TIROSINA HIDROXILASE, pode desenvolver problemas
motores(tremor) causados pela falta de dopamina(neurotransmissor)
desenvolvido
- Alem problemas visuais
- Genes: OCA 1 (OCA1 e OCA 1 B) e OCA2 - mais comum
Câncer de Pele pode se desenvolver
Uso de protetor solar e óculos de sol são necessários
● O albinismo resulta de mutações no gene que codifica a tirosinase, enzima que
metaboliza a tirosina.
● A deficiência resultante da tirosinase cria um bloqueio na via metabólica que
normalmente leva à síntese do pigmento melanina.
● Consequentemente, a pessoa afetada tem pouco pigmento na pele, cabelos e
olhos.
(aa)
XERODERMA PIGMENTOSO
● Genes: XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4 e ERCC5
● Os dois alelos devem ser afetados em um par de genes
● Possuem VÁRIOS genes afetados
● Mesma doença causada em genes diferentes gerando FENOCÓPIAS
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● Caracterizada pela hipersensibilidade à radiação ultravioleta devido a falhas
na reparação do DNA, fator que predispõe o paciente a neoplasias cutâneas
severas e anormalidades oculares.
● Fisiopatologia: Na XP vários mecanismos de reparo estão comprometidos:
Ex.: excisões de nucleotídeos ou reparo pós-replicação.
● Resultado: Acúmulo de mutações oncogênicas
FIBROSE CÍSTICA
Gene: (CFTR 7q31.2)
● Não consegue eliminar o muco com excesso de sal acumulando infecções no
Sistema Respiratório
● Pâncreas necessita emulsificar, pois o suco gástrico não consegue digerir
corretamente, gerando Hemorreia Pancreático(diarreia gordurosa)
● Azoospermia obstrutiva, pois não tem deferente ligando a próstata
1. Teste IRT(teste do pezinho) -> teste de triagem
2. Coleta suor e faz a dosagem para resultado (paciente possui diferença entre sódio e
cloro -> suor “salgado”)
3. Teste de DNA
Mutações no CFTR: Acúmulo de Cl- intracelular: Acúmulo de muco e exsudato
● O gene CFTR (7q31.2 ), localizado no cromossomo 7, tem 27 éxons. A proteína
CFTR codifica uma grande proteína integral de membrana com cerca de 170 kDa
● CFTR: regulador de condutância transmembrana da fibrose cística é um canal
iônico de cloreto de membrana codificado pelo gene CFTR
● Foram descobertos mais de 1.900 alelos diferentes para o locus de CFTR pelo
mundo que podem provocar a FC;
● Distúrbio autossômico recessivo mais comum em crianças caucasianas.
Mutações no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR)
resultam no transporte anormal do sal pelas células epiteliais, resultando em secreções
espessas e pegajosas.
● Caracterizada principalmente por doença pulmonar progressiva, disfunção
pancreática exócrina e concentração elevada de eletrólitos no suor
ANEMIA FALCIFORME
● Vaso Oclusão -> Tromboembolismo periférico-> causa MUITA DOR
● Atenção especial para o resto da vida
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● Hemoglobinopatia
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ERROS INATOS DO METABOLISMO
(EIM)
São DOENÇAS METABÓLICAS CONGÊNITAS
defeito em ENZIMAS acarretando ALTERAÇÃO nas VIAS METABÓLICAS
quase sempres são de HERANÇA AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS, mas podem ser
Autossômicas Dominantes, ligados ao X ou mitocondrial
Podem se manifestar em qualquer faixa etária
ex: FENILCETONÚRIA(distúrbio do metabolismo da Fenilalanina)
ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)
Archibald Edward Garrod(1857-1936): Descreve aspectos genéticos da
ALCAPTONÚRIA(primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva)
ERROS INATOS DOMETABOLISMO: distúrbios genéticos por meio de defeito
enzimático(proteínas que podem ser enzimas ou não) acarretando interrupção da via
metabólica
Tipos de defeitos:
- Falha na síntese
- Degradação (não consegue destruir substância e fica retendo-a)
- Armazenamento de moléculas (não consegue retirar substâncias e a fica
constantemente a retendo, pois a enzima não está funcionando)
- Transporte de moléculas
Variabilidade
700 doenças diferentes com -> Incidência de 1:2500 casos nascidos vivos
● Brasil 1200 novos casos a cada ano
● Utiliza-se: Teste do pezinho
● Maioria dos diagnósticos são desconhecidos pelos médicos, pela ausência de
informação na faculdade e carência de centros de referência no país
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MCDA:Medium chain
VLCAD: Very long chain
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
- Hipercolesterolemia familiar(consanguinidade)
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- irmãos MAIS afetados
HERANÇA LIGADA AO X - Mulher portadora
- Adrenoleucodistrofia(olhos de lorenzo): doença do peroxissomo
- Mucopolissacaridose Tipo ll
- Doença de Fabry
- Homens MAIS afetados
HERANÇA MITOCONDRIAL
- Consome energia
- Herança FEMININA (mãe transmite)
- Se a Mãe já tiver sintomas a herança será 100%
A DOENÇA mitocondrial pode ser:
1. Nuclear recessiva(gene do pai e da mãe alterado): Gene no núcleo onde esta 99%
DNA de modo que os dois genes recessivos( pai e mãe) que vai mandar prote
alterada aos filhos.
ou
2. Vem do cromossomo mitocondrial(gene mitocondrial é exclusivamente de heran
materna), entre as duas membranas que fabrica algumas das 60 subunidade que
mitocôndria necessita para fazer o processo de respiração mitocondrial e o ciclo
krebs.
QUAIS AS DOENÇAS DOS EIM?
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GRUPO 1
DOENÇAS QUE CAUSAM
INTOXICAÇÃO
GRUPO 2
DOENÇAS QUE ENVOLVEM
METABOLISMO ENERGÉTICO
GRUPO 3
DOENÇAS QUE ENVOLVEM
ACÚMULO DE MOLÉCULAS
Defeitos no METABOLISMO
INTERMEDIÁRIO:
Distúrbios que causam
intoxicação pelo acúmulo de
metabólitos tóxicos da via
alterada. Sinais de
intoxicação com relação
evidente com alimentação.
Defeitos na PRODUÇÃO ou
UTILIZAÇÃO DE ENERGIA
Defeitos do metabolismo
energético, de origem
citoplasmática ou
mitocondrial, afetando a
produção e utilização de
energia do fígado, músculo,
miocárdio e cérebro.
Defeito na SÍNTESE ou
CATABOLISMO DE
MOLÉCULAS COMPLEXAS:
Sinais permanentes devido
ao acúmulo crônico de
metabólitos do catabolismo
defeituoso de moléculas
complexas em organelas
celulares. Não relacionados à
ingestão alimentar.
• Doenças do metabolismo
de aminoácidos;
• Acidemias orgânicas;
• Defeitos do ciclo da ureia;
• Doenças do metabolismo
dos carboidratos.
•Defeitos da oxidação de
ácidos graxos;
• Desordens mitocondriais;
• Distúrbios do
armazenamento de
glicogênio.
•Distúrbios lisossômicos;
•Distúrbios peroxissômicos;
•Defeitos no transporte
intracelular.
DISTÚRBIOS DO
METABOLISMO
DISTÚRBIOS DA
BIOSSÍNTESE E
DISTÚRBIOS DO
METABOLISMO DE
INTERMEDIÁRIO:
* Metabolismo e transporte
de aminoácidos
* Oxidação de ácidos graxos
e cetogênese
* Metabolismo e transporte
de carboidratos
* Metabolismo de peptídeos
* Metabolismo de minerais
* Metabolismo da energia
mitocondrial
* Vitaminas relacionadas
(cobalaminas, folato)
DECOMPOSIÇÃO DE
MOLÉCULAS COMPLEXAS:
* Metabolismos de purinas e
pirimidinas
* Armazenamento
lisossômico
* Peroxissomos
* Metabolismo de
isoprenóides e esteróis
* Metabolismo de ácido biliar
e do heme
* Glicosilação
* Metabolismo de
lipoproteínas
NEUROTRANSMISSORES:
* Metabolismo da glicina e
da serina
* Metabolismo de aminas
biogênicas
* Metabolismo de gama
aminobutirato
* Outros (crises dependentes
de piridoxina ou ácido
folínico, deficiência de sulfito
oxidase.
VIAS METABÓLICAS
"Série de reações químicas conectadas que alimentam uma à outra. A via começa
com uma ou mais moléculas e, através de uma série de intermediários,
converte-as em produtos."
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CONSEQUÊNCIAS DO BLOQUEIO ENZIMÁTICO EM UMA VIA METABÓLICA
DESORDENS DO METABOLISMO
FENILCETONÚRIA: doença do metabolismo de aminoácidos
- Gene (PAH) que codifica a enzima fenilalanina-hidroxilase está localizado no
cromossomo 12 na região q23.2 (12q23.2) <-região afetada
ou
- genes que codificam enzimas do metabolismo da BH4 (tetra-hidropterina):
tetra-hidrobiopterina ou di-hidropteridina redutase
obs: primeiro aparece sintomas para tratar com terapia dietético
A DEFICIÊNCIA da enzima FENILALANINA-HIDROXILASE, causa acúmulo de
metabólitos prejudiciais incluindo FENILCETONAS
Deficiência nos genes que codificam enzimas do metabolismo da
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BH4(tetra-hidropterina): tetra-hidrobiopterina ou di-hidropterina redutase
- Acúmulo de Fenilalanina e Fenilpiruvato no sangue
Enzimas que utilizam mesmo Cofator (Di-Hidrobiopteridina-redutase):
- FENILALANINA HIDROXILASE
- TIROSINA HIDROXILASE
- TRIPTOFANO HIDROXILASE
SÍNDROME DE FENILCETONÚRIA MATERNA
Dano cerebral de um bebê que NÃO TEM FENILCETONÚRIA,mas foi exposto a
níveis muito elevados de fenilalanina no SANGUE MATERNO se a mãe com
FENILALANINA NÃO SEGUIR A DIETA durante a gestação!
Para pacientes femininas, talvez manter a dieta sempre, porque muitas (mais de
60%) gestações não são planejadas!
Não utilizar adoçantes à base de aspartame! ex: refrigerante zero
Terapia de RESTRIÇÃO DIETÉTICA - padrão ouro em muitos países.
● Mais a FÓRMULA METABÓLICA para suplementar alguns aminoácidos.
● Variação de tolerância individual, com necessidade de monitorização
nutricional e dosagens constantes, individualmente.
● Varia conforme a idade e o peso, para necessidades energéticas e de vitaminas
e minerais (estes se estão na fórmula, não há necessidade de reposição).
LNAA large neutral aminoacids (aminoácidos grandes neutros)
● Necessidade de suplementar (entupir, saturar) com esses aminoácidos, para
competir no transportador pela entrada na barreira hemato-encefálica,
diminuindo a concentração de fenilalanina cerebral.
● Não diminui a concentração de fenilalanina sanguínea.
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GMP GLICOMACROPEPTÍDEO
● Proteína que não contém fenilalanina
● Subproduto líquido da fabricação de queijo.
● Proteína, não só aminoácidos
● Em parte alguns aminoácidos tem de ser acrescentados, repostos, mas por ser
uma proteína mesmo, teria suas vantagens sobre as fórmulas.
● Autorizado para adultos na França.
● Há algo (pequena quantidade) de fenilalanina, mas é seguro para adultos.
Sabor, cheiro melhor, mais palatável na opinião dos pacientes.
PEGVALIASE
● Terapia de substituição enzimática (não reposição, porque é uma enzima
vegetal - de plantas).
● Fenilalanina-amônia-liase... não é a fenilalanina hidroxilase.
● Tem que ser administrada lentamente, por uma questão de tolerância (para não
criar resistência e anticorpos, por ser um produto estranho), mas a fenilalanina
vai diminuindo.
● Não transforma fenilalanina em tirosina, mas em ácido transcinâmico e
amônia, mas em pequena quantidade, sem serem tóxicos.
● Não liberado na França ainda. Injeção diária.
Diagnóstico: PKU é uma doença diagnosticável na infância, e é importante que o
diagnóstico
seja estabelecido o quanto antes para melhor qualidade de vida do paciente - Teste do
pezinho: dosagem da quantidade de fenilalanina presente no sangue (cromatografia de
aminoácidos - HPLC ou espectrometria de massas em tandem).
GALACTOSEMIA: doença do metabolismo de carboidratos
O gene (GALT) que codifica a enzima galactose 1-fosfato uridiltransferase está
localizado no cromossomo 9 na região p13.3 (9p13.3);
● Existem mais de 150 mutações no gene GALT.
Acúmulo de Galactose-1-fosfato e metabólicos alternativos: Galactonato e
Galactitol→ lesão tecidual, falência de órgãos e retardo mental
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GALACTOSEMIA CLÁSSICA
●Acúmulo de Galactose-1-fosfato → lesão tecidual, falência de órgãos e retardo
mental
● Síntomas clínicos:
- hepatoesplenomegalia,
- insuficiência hepatocelular,
- cirrose,
- catarata,
- retardo físico e mental,
- disfunção tubular renal,
- aminoacidúria.MUCOPOLISSACARIDOSES: doença de armazenamento lisossômico
obs: nasce de aparência normal e começa a ter sinais e sintomas ao longo do tempo
- baixa estatura
- nanismo
- alterações esqueléticas
- problemas visuais, auditivos, pulmonar, gengival
● Mutações em hidrolases
● Acúmulo de quantidades anormais de lipídios ou de carboidratos devido,
principalmente, a redução em suas degradações lisossômicas
● Mais de 50 doenças, maioria autossômica recessiva
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●Mucopolissacaridoses (MPS) são doenças de depósito lisossômico (DL),
caracterizadas pelo acúmulo intralisossomal de glicosaminoglicanos (GAGs), os
mucopolissacarídeos;
● Causa: Deficiência na atividade de uma enzima envolvida na degradação dessas
moléculas (ex.: hidrolases lisossomais).
● Os GAGs não degradados acumulam-se nas células e sua quantidade em excesso é
excretada na urina do paciente com MPS.
● O acúmulo anormal compromete a função celular e orgânica, levando a um grande
número de manifestações clínicas, as quais são progressivas e afetam múltiplos órgãos.
Existem 11 tipos diferentes de MPS:
HOMOCISTINÚRIA
● Doença deve-se a uma deficiência na enzima cistationina-sintase (CBS).
● Gene CBS está localizado em 21q22.3;
● Ocorre acúmulo de homocisteína na urina.
● Metionina e seus metabólitos encontram-se elevados no sangue;
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● Ocorrem deficiência intelectual, osteoporose, infarto do miocárdio e deslocamento
característico do cristalino.