Erros inatos do metabolismo - Genética

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Erros inatos do metabolismo
Metabolismo celular - conjunto de reações químicas de um organismo que
objetivam a produção de energia para o funcionamento das células.
Série de reações químicas conectadas que alimentam uma à outra;
A via começa com uma molécula e, através de uma série de intermediários,
converte-as em produtos.
Células normais: sintetizam e degradam algumas substâncias através de
enzimas, codificadas por genes.
Funcionamento do organismo:
- metabolismo de carboidratos;
- metabolismo de aminoácidos;
- metabolismo de proteínas.
Erros inatos do metabolismo → Os erros inatos do metabolismo são
distúrbios de natureza genética que correspondem a um defeito enzimático
capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica.
Tais erros resultam em:
- ausência de um produto esperado - (provoca a parada da via
metabólica);
- acúmulo de um substrato da etapa anterior interrompida;
- surgimento de uma rota metabólica alternativa (produção de um
produto alterado que pode ser tóxico à célula e ao organismo).
99% dos Erros inatos do metabolismo são de herança recessiva (autossômica
ou ligada ao X); *geralmente filhos de um casal heterozigoto.
Mais de 500 erros inatos do metabolismo são conhecidos, geralmente
associados a danos neurológicos.
Doenças genéticas tratáveis (não possuem cura)
Elementos individuais que podem ser sintetizados endogenamente ou obtidas
pelo ambiente;
Casamentos consanguíneos;
Classificação dos EIM, por Saudubray em 3 grupos:
Grupo I - Moléculas pequenas: lactose, galactose, fenilalanina e tirosina.
- o próprio substrato acumulado é prejudicial;
- o acúmulo do precursor, ocorre rotas metabólicas alternativas, com
superprodução de metabólitos tóxicos;
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Galactosemia (grupo I)
- síntese de lactose;
- mutação da enzima galactoquinase ou galactose 1-P-uridiltransferase;
- acúmulo de galactose no sangue, rins, fígado e cérebro;
- herança autossômica recessiva;
- frequência 1:40.000
- características: normalidade ao nascimento ***, 2ª semana: vômitos,
diarreia, desnutrição e atraso no desenvolvimento**; se não houver
tratamento: cirrose, hepatoesplenomegalia, galactosemia, deficiência
mental, catarata;
- criança normal - começa a ter sintomas após o nascimento;
- tratamento: substituição permanente do leite da dieta por produtos
que não contenham galactose e lactose.
Albinismo cutâneo (grupo I)
- 1:20.000
- herança autossômica recessiva;
- melanina: substância que protege a pele das radiações solares e da
pigmentação da pele, cabelo e iris.
- via metabólica: tirosina
- falta tirosinase no melanócito - bloqueia a produção de melanina;
- pele branco-leitosa - eritemas por exposição solar;
- cabelo branco amarelado;
- olhos com ausência de pigmento na retina - íris azul acinzentada.
- fotofobia;
- astigmatismo: diminuição da acuidade visual;
- suscetibilidade ao câncer de pele.
Alcaptonúria (Grupo I)
- síntese da fenilalanina;
- deficiência da enzima oxidase ácido homogentísico;
- acúmulo de ácido homogentísico nos fluidos e tecidos;
- urina escura e alcalina*** principal característica;
- herança autossômica recessiva;
- tratamento: dieta com restrição de alimentos ricos em fenilalanina e
tirosina;
Fenilcetonúria (Grupo I)
- odor de mofo***
- distúrbio autossômico recessivo;
- 1:2900 nascidos vivos;
- mutações no gene codificador da PAH(fenilalanina hidroxilase);
- local cromossômico: 12q23.2
- mutações no genes codificadores de PAH (alta fenilalanina e baixa
tirosina).
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Grupo II: ácidos orgânicos
Síndrome de Lesch-Nyhan
- herança recessiva ligada ao X;
- não ocorre controle retro inibitório na via de síntese do ácido úrico;
- início das manifestações a partir do 3º mês de vida;
- atraso no desenvolvimento, vômitos e hipotonia;
- a partir dos 2 anos: alterações comportamentais; comportamento
agressivo e auto destrutivo compulsivo - necessária a extração dos
dentes e imobilização dos braços;
- afeta neurônios - desenvolvimento comportamental;
- perda do controle motor;
- dores articulares;
- incidência 1/300.000;
- tratamento: medicação (alopurinol) - reduz os níveis de ácido úrico e os
sintomas decorrentes do seu excesso;
- NENHUMA droga é capaz de reverter os efeitos no SNC.
Grupo II: Armazenamento lisossômico
- Ocorre pelo acúmulo de substratos em quantidades anormais dentro
dos lisossomos (organelas citoplasmáticas que contêm enzimas
hidrolíticas envolvidas na degradação de macromoléculas);
- defeitos nessas hidrolases levam ao acúmulo de seus substratos dentro
dos lisossomos;
Síndrome de Hunter
- Distúrbio recessivo ligado ao X;
- Mutações em genes codificadores de enzimas lisossomais que
degradam mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos;
- Mutação do gene IDUA → deficiência da enzima 𝞪-L-idunonidase →
aumento dos mucopolissacarídeos nos lisossomos;
- Sintomas: evolução crônica e progressiva; hepatoesplenomegalia;
hérnia umbilical; baixa estatura com deformidades ósseas;
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- tratamento: reposição enzimática (impedindo o acúmulo dos
mucopolissacarídeos no organismo); terapia multidisciplinar;
Grupo III - Hipercolesterolemia Familiar
- Falta de um produto final ou o excesso de um substrato podem
interferir nos mecanismos reguladores;
- causa de vários tipos de doença;
- hipercolesterolemia familiar;
- aumento do colesterol nos níveis plasmáticos;
- herança autossômica dominante;
- colesterol → insolúvel: transportado como complexo lipoproteico (LDL);
obtido de forma endógena (síntese hepática) ou exógena (alimentação);
- Indivíduos doentes: mutação no gene estrutural que codifica os
receptores de LDL → LDL não se liga aos receptores → excesso de
colesterol no citoplasma;
- Indivíduos homozigotos (AA): frequência 1:250.000 RN (raros casos; níveis
sanguíneos podem atingir até 1200 mg/dL; morte por doença coronária
na 1ª infância; poucos sobrevivem por mais de 30 anos);
- Indivíduos heterozigotos (Aa): risco aumentado de doença coronariana;
xantomas (tumor benigno, composto por lipídios) encontrados em
várias partes do corpo; xantelasmas (tumor benigno, composto de
lipídios encontrados nas pálpebras).
- tratamento: medicação para diminuir o índice de colesterol
(sinvastatina); dieta.
Quando suspeitar de erros inatos do metabolismo??
- antecedentes familiares de morte neonatal inexplicáveis, aborto de
repetição;
- intervalo neonatal livre de sintomas;
- nos primeiros meses de vida: letargia, recusa alimentar, vômito, diarreia,
visceromegalia, retardo no crescimento, convulsão e coma.
- Hipotonia, irritabilidade, odores peculiares;
- deterioração progressiva sem causa aparente e que não responde à
terapia sintomática;
- casamento consanguíneo;
Diagnóstico Pré-natal
- análise bioquímica de aminoácidos;
- amniocentese;
- vilosidades coriônicas (biópsia onde circunda o sangue do
embrião);
- análise do DNA - sequenciamento genômico:
- líquido amniótico;
- vilosidade coriônica;
- sangue fetal (cordocentese);
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Diagnóstico Pós- natal
- Teste do pezinho
- diagnóstico precoce (evita ou minimiza a severidade da doença);
- o teste do pezinho está disponível no Brasil todo, com 21.446
pontos de coleta distribuídos na atenção básica, hospitais e
maternidades;
- entre o 3º e 5º dia de vida;
- SUS garante tratamento por toda a vida;
- no SUS são diagnosticadas 6 doenças de origem genética.