SOP E HIPERANDROGENISMO

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SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO (Sop) E hiperandrogenismO
Lara Camila – Medicina – 5º Semestre
Considerações gerais
· Alta prevalência (8% a 13%); 10% das mulheres em idade reprodutiva
· Complexidade nas características reprodutivas, metabólicas e psicológicas; 
· Inconsistência no diagnóstico e no tratamento de SOP;
· Diretrizes limitadas e ultrapassadas;
· Insatisfação das mulheres com seu cuidado;
· Evitar as consequências negativas na qualidade de vida; 
CONCEITO
1- Caracteriza-se, clinicamente, por disfunção ovulatória ou oligoanoluvação e hiperandrogenismo;
Hiperandrogenismo clínico: hirsutismo + acne + alopecia
Hiperandrogenismo laboratorial: a paciente não apresenta sinais clínicos, mas laboratorialmente os androgênios estão aumentados. 
2- Disfunção menstrual em aproximadamente 75% dos casos: ciclos espaniomenorreicos, ou seja, alongados em torno de 30 a 60 dias;
3- Múltiplos pequenos cistos ovarianos;
4- Níveis elevados de androgênios acontece em 60 a 80% dos casos.
A SOP é a causa mais comum de hiperandrogenismo, infertilidade por fator ovulatório, anovulação crônica e hirsutismo.
ETIOLOGIA: desconhecida; doença multifatorial e multigênica. 
FISIOPATOLOGIA: muito complexa, sendo que muitos mecanismos ainda precisam ser esclarecidos;
Pacientes com SOP têm uma alteração da liberação de GnRH, o que irá alterar a relação LH/FSH. Por isso, normalmente, as pacientes com SOP costumam ter um aumento de LH e uma diminuição relativa do FSH. 
Nas células da teca, o LH tem a função de estimular a produção de androgênio, assim, pacientes com SOP terão um maior estímulo à produção de androgênios. || Dica: “Telha” = teca + LH + androgênio.
Nas células da granulosa, o FSH estimula a produção da aromatase – enzima responsável pela conversão de androgênios em estrogênios). Assim, pacientes com SOP têm redução relativa de FSH, e portanto, terá menos aromatase e menor conversão do androgênio em estrogênio. Por isso, essas pacientes cursam com hiperandrogenismo.
· O ovário de uma paciente com SOP têm dificuldade de transformar o microambiente dele de androgênico para estrogênico. 
O aumento nos níveis de androgênios ovarianos irá impedir o desenvolvimento folicular normal, assim, essas pacientes terão atresia folicular que não conseguem atingir um grau de maturação – por isso, têm múltiplos pequenos folículos na periferia do ovário. Assim, essa paciente terá anovulação crônica e, clinicamente, a paciente pode se apresentar com oligomenorreia ou amenorreia secundária. 
Se a paciente não ovula, não há o corpo lúteo e, consequentemente, não há produção de progesterona. Ou seja, o endométrio da paciente é estimulado apenas pelo estrogênio, sem oposição da progesterona. Assim, esse endométrio irá se proliferar, até que fica instável. Por esse motivo, essas pacientes podem ter um sangramento uterino anormal (intervalos mais alargados entre as menstruações, que são imprevisíveis no tempo e no fluxo). 
Além disso, esse endométrio que está sendo estimulado apenas pelo estrogênio é risco de hiperplasia de endométrio e câncer de endométrio. 
No fígado, a testosterona reduz a produção de SHBG (molécula/globulina carreadora de hormônios sexuais). Em um quadro de SOP, devido ao aumento de androgênios o fígado reduz a produção de SHBG e, assim, haverá mais testosterona livre. O estrogênio tem o efeito contrário ao do androgênio, ou seja, estimula a produção de SHBG. 
Na periferia, a testosterona livre irá ser convertida pela di-hidrotestosterona (+ potente) que será responsável pelos efeitos colaterais como o hirsutismo. 
Resistência insulínica e hiperinsulinemia: piora a atresia folicular; pode estimular o aumento de androgênios; reduz a secreção de SHBG pelo fígado e, assim, haverá mais testosterona livre.
Fatores de risco que aumentam a suspeita diagnóstica para SOP 
· Baixo peso ao nascer;
· Histórico de pubarca precoce (aparecimento dos pelos axilares antes dos 8 anos); 
· Histórico de puberdade precoce central idiopática (telarca, pubarca e menarca antes dos 8 anos);
Critérios diagnósticos 
Os critérios de Rotterdam são os mais utilizados, pois as queixas das pacientes coincidem mais com estes critérios: 
1- Ciclos espaniomenorréicos ou amenorréia (anovulação crônica); 
2- Sinais clínicos ou bioquímicos de hiperandrogenismo;
3- Ovários policísticos ao USG; 
Para o diagnóstico, é necessário ter 2/3 critérios e excluir outras causas para que possa ser dado o diagnóstico de SOP; o diagnóstico de SOP é por exclusão. 
Fenótipos
1- Anovulação crônica + hiperandrogenismo
2- Hiperandrogenismo + imagens de ovários policísticos
3- Anovulação crônica + imagens de ovários policísticos
4- Anovulação crônica + hiperandrogenismo clínico ou laboratorial + imagens de ovários policísticos: SOP clássica
Apesar de ser chamada de síndrome dos ovários policísticos, a presença de ovários policísticos não é indispensável para o diagnóstico.
USG com ovários policísticos aparecem em 20-30% das mulheres normais. Ou seja, o fato de ter ovários policísticos ao USG isoladamente também não faz o diagnóstico. 
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Anamnese
a) Alteração menstrual (amenorreia secundária, oligomenorreia, sangramento uterino anormal). 
b) Hiperandrogenismo cutâneo (acne, alopecia, seborreia, hirsutismo: forma mais comum de hiperandrogenismo)
c) Infertilidade (anovulação crônica)
OBS: cerca de 80% dos quadros de infertilidade por anovulação são causadas em pacientes com SOP. 
Exame físico
a) Avaliação do hirsutismo (Índice de Ferriman-Gallwey): hirsutismo é excesso de pelos de padrão masc.
Esse índice observa nove partes do corpo e, a cada concentração de pelos nessas partes, há uma pontuação que varia de 0 a 4. A soma normal varia de 0 a 6, sendo que a partir de 6 é considerada hirsutismo. 
b) Acantose nigricans: principal marcador cutâneo de resistência à insulina. 
c) Obesidade: IMC > 30; 50% das mulheres com SOP são obesas; padrão androide; aumento da relação cintura-quadril relacionada com risco cardiovascular. 
d) Estrias 
OBS: 2/3 das pacientes com SOP têm dislipidemia: aumento de LDL, redução de HDL, aumento de triglicérides. 
Exame ginecológico 
a) Distribuição da pilificação da genitália, sendo que a ginecoide é mais comum (triangular). Pacientes com SOP têm distribuição androide, ou seja, distribuição losangular. 
ATENÇÃO: DEFINIÇÃO DE IRREGULARIDADE MENSTRUAL 
1- Normal: primeiro ano após a menarca;
2- Anormal: primeiro ao terceiro ano pós menarca com ciclo < 21 ou > 45 dias; 
3- Anormal: > terceiro ano após mecarna até a perimenopausa com ciclos < 21 ou > 35 dias ou < 8 ciclos/ano;
4- Anormal em qualquer idade se após o primeiro ano da menarca o ciclo for > 90 dias pelo menos um ciclo; 
5- Amenorreia primária após os 15 anos ou por mais três anos após a telarca.
Estabelecido a irregularidade menstrual -> diagnóstico de SOP -> tratamento
Recomendações para hiperandrogenemia
A- Cálculo, índice ou biodisponibilidade da testosteorona livre; 
B- Dosagem de testosterona por espectrometria de massa, extração ou cromatografia;
C- Androstenediona e/ou sulfato de deidroepiandrosterona; 
D- Não dosar diretamente a testosterona livre;
E- Dosagem hormonal quando o hirsutismo não é bem definido;
F- Não dosar em uso de contraceptivo;
G- Cuidados com altos níveis ou história sugestiva de neoplasia produtora de androgênios. 
Obs: A SOP é um diagnóstico de exclusão
Diagnóstico clínico de hiperandrogenismo
1- Sinais: acne, alopecia e hirsutismo;
2- Adolescência: quadro intenso de acne e hirsutismo; 
3- Índice de Ferriman-Gallwey: 4-6 (depende da etnicidade); 
4- Escala visual de Ludwig para alopecia;
5- Acne não há uma definição clara;
6- Hirsutismo: pelo terminal com comprimento maior que 0,5cm e pigmentado, podendo variar a forma e a textura; 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: com o objetivo de afastar patologias que cursam com irregularidade menstrual e hiperandrogenismo m
Determinações hormonais: 
· LH/FSH (relação LH/FSH > 2)
· Prolactina (excluir hiperprolactinemia)
· Alteração da tireoide (TSH e T4 livre) – excluir hiper/hipotireoidismo. 
· BHCG – excluirgestação.
· Perfil androgênico (testosterona);
· Deficiência enzimática da suprarrenal (17- OH progesterona e teste estímulo com ACTH); ´
· SDHEA e androstenediona = aumentados. 
· SBHG = normal ou diminuído.
· Síndrome de Cushing – solicitar cortisol basal 
OBS: o hormônio antimulleriano não é ainda considerado critério de diagnóstico. 
Pacientes com SOP têm risco de desenvolver Síndrome Metabólica
1- Obesidade abdominal (circunferência > ou = 88cm em mulheres);
2- Triglicérides ( > ou = 150mg/dL);
3- HDL (< 50 mg/dL);
4- Pressão arterial > ou = 130x85 mmHg;
5- Glicemia de jejum > ou = a 100mg/dL; 
Com 3/5 critérios acima, consideramos que a paciente tem síndrome metabólica.
Pacientes com SOP têm risco aumentado de resistência insulínica, ou seja, desenvolver DM 2. O mecanismo de redução da sensibilidade à insulina ainda não é bem estabelecido, mas o que se sabe é que há uma anormalidade no receptor insulínico, ou seja, na transdução do sinal mediado pelo receptor. 
Os métodos para dosagem da insulina são indiretos:
1- Insulina = 1/3 glicose 
2- Relação glicose/insulina < ou = 4,5
3- Método de Quicki < 0,33 
4- Método de HOMA-IR > 2,7
5- Sobrecarga glicêmica: mais utilizado; resultado + rápido. 
Pacientes com SOP têm risco aumentado para apresentar distúrbio dos carboidratos; 
A- SOP é um fator de risco para DM gestacional;
B- Avaliação anual se houver outros riscos para DM;
C- Curva glicêmica, glicemia de jejum e hemoglobina glicada;
D- TOTG com 75g deve ser oferecido à gestante antes de 20 semanas gestacionais e repetido entre 24-28 semanas; 
OBS -> apneia do sono: avaliar quando houver roncos, fadiga durante dia, sonolência diurna. 
Pacientes com SOP têm maior risco cardiovascular
A- Todas as mulheres com SOP devem ser avaliadas (fatores de risco independente para DCV);
B- PA, IMC, CA em cada visita anual nas mulheres de alto risco; 
C- ALTO RISCO: obesidade, tabagismo, dislipidemia, HAS, intolerância à glicose, sedentarismo; 
D- Perfil lipídico: sobrepeso e obesas. 
MÉTODOS DE IMAGEM 
USG
1- Não deve ser medida de diagnóstico em mulheres antes de oito anos da menarca;
2- Preferencial a transvaginal; 
3- Tecnologia nova - sondas de 8MHz: 20 folículos (< 1cm) e/ou volume acima de 10mL, sem corpo lúteo, cistos ou folículo dominante; 
4- Tecnologia antiga (sondas de 6MHz): apenas o volume deve ser considerado;
5- Empregar apenas para avaliar o fenótipo nos casos de anovulação com hiperandrogenismo. 
OBS: só solicitamos a USG transvaginal se ela não tiver dois dos outros critérios de SOP, como a anovulação e hirsutismo. 
Consequências de longo prazo: risco de doenças cardiovasculares (devido à associação com síndrome metabólica), hiperplasia de endométrio e câncer de endométrio. 
TRATAMENTO: como tratar a irregularidade menstrual? 
1- Quando investigar?
a) Adolescentes com irregularidade menstrual: discutir o momento apropriado (oportuno);
>> Imaturidade do eixo HHG (80% - 2 anos após a menarca) 
>> Uso de ACO precoce pelas adolescentes
Estabelecida a irregularidade menstrual, o diagnóstico de SOP pode ser considerado. 
O tratamento deve ser direcionado para a queixa: 
· Anticoncepção + irregularidade menstrual; 
· Irregularidade menstrual sem desejo de contracepção; 
· Tratamento do hiperandrogenismo;
· Prevenção de lesões proliferativas: pacientes com SOP tem mais probabilidade de desenvolver carcinoma de endométrio devido ao hiperandrogenismo sem oposição de progesterona (pois são anovulatórias devido ao hiperandrogenismo);
· Tratamento da infertilidade;
Antes do tratamento, orientar as pacientes em relação à intervenção do estilo de vida: reeducação alimentar, restrição de carboidratos, exercícios físicos regulares, 5-10% da perda de peso já pode melhorar a função menstrual. 
Contraceptivos orais combinados (ACO)
· ACO com baixa dose de etinil estradiol (risco de TVP); 
· Progestogênios isolados; a progesterona suprime o LH e, assim, diminui a produção de androgênios nos ovários. Além disso, atua no endométrio proliferativo (que estava sendo estimulado apenas pelo androgênio, sem oposição da progesterona) e, assim, reduz risco de hiperplasia/câncer de endométrio. 
Atenção especial com índice de massa corpórea, dislipidemias e HAS. 
Pacientes com irregularidade menstrual + contracepção + hiperandrogenismo: ACO
· De preferência, escolher ACO com atividade anti-androgênica, mas qualquer ACO aumenta o SHBG e diminui os androgênios. O estrogênio aumenta a secreção de SHBG pelo fígado, reduzindo a quantidade de testosterona livre. 
ACO de 3ª geração que contenham: progesterona com ação neutra ou atividade anti-androgênica. 
OBS: pacientes com SOP tem menos proteína carreadora de testosterona (SHBG). Assim, há maior quantidade de testosterona livre. 
Pacientes com irregularidade menstrual + proteção endometrial (hiperplasia de endométrio e câncer endometrial):
a) Risco relativo é 2 a 6x maior do que a população geral;
b) USG e avaliação histopatológica de endométrio são recomendados quando há fatores de risco associados, como amenorreia prolongada, sangramento uterino excessivo e/ou aumento excessivo do peso. 
c) Ciclos com frequência maior que 90 dias, recomenda-se progestagênio isolado ou combinação estrogênio e progesterona. 
Paciente com SOP + desejo de engravidar:
a) Avaliação tubárea (HSG) e parâmetros seminais (espermograma);
b) Excluir gestação antes do início da indução da ovulação (Letrozole e citrato de clomifeno, que pode ser associado com metformina, para melhorar a resistência à insulina).