Imunologia Básica - Pamps, Damps e Receptores Toll-like (TLRs) GT - TXIII - Faculdades Pequeno Príncipe

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Imunologia Básica - Pamps, Damps, PRRS, Receptores Toll-like (TLRs) e NODS
Tibúrcio - TXIII 
Contexto: 
>A resposta inflamatória pode ser benéfica ou prejudicial,
dependendo do tipo e da duração dos estímulos.
 
>A fonte, estrutura e abundância desses estímulos variam
 
>A categoria principal de estimulação inflamatória, ou "sinal 0s":
 
> a família de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e
padrões moleculares associados a danos (DAMPs).
 
>Esses padrões são encontrados nas paredes das células bacterianas,
DNA, lipoproteínas, carboidratos ou outras estruturas.
 
> Embora muitos DAMPs e PAMPs tenham sido identificados, eles
estimulam respostas inflamatórias de maneiras específicas ao
contexto, deixando espaço para muito mais pesquisas sobre seus
mecanismos de sinalização.
PAMPS (padrões moleculares associados a patógenos)
 
 >São glicopeptídeos e macromoléculas comuns nos microorganismos,
que se apresentam como padrões repeptitivos
 
>Essas substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são
frequentemente compartilhadas por diferentes classes de
microrganismos (e são justamente os pamps)
 
Diferentes tipos de microrganismos (p. ex.: vírus, bactérias Gram-
negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam PAMPs
diferentes
 
 >atuam como sinalizadores de um organismo invasor
 
*Motivo: não há pamps nas células humanas
 
-Os pamps são lidos/interpretados pelas células sentinelas, que
possuem receptores de reconhecimento e cada receptor de
reconhecimento padrão vai reconhecer uma estrutura específica de
diferentes patogenos
 
 >Com isso, os pamps podem ser lidos e reconhecidos pelo
hospedeiro que vai interpretar a sua presença como um risco
 
>Um PAMP bem conhecido é o lipopolissacarídeo (LPS), que é
encontrado na parede celular externa de bactérias gram-negativas.]
EXEMPLOS DE PAMPS
 
-Lipossacarideos da membrana externa de bacterias Gran negativas
 
-Flagelina dos flagelos de bactérias móveis
 
-peptideoglicano da parede celular de bactérias G+
 
-proteinas bacterianas
 
-DNA e RNA de vírus
 
DAMPS
Os damps são padrões moleculares associados ao dano
 
>DAMPs são derivados de células hospedeiras, incluindo:
 
-células tumorais
 
-células mortas ou moribundas
 
-produtos liberados das células em resposta a sinais como
hipóxia .
 
>Por serem derivados de materiais hospedeiros, os DAMPs
induzem o que é conhecido como respostas inflamatórias
estéreis.
 
 
> Os DAMPs são frequentemente criados ou expostos em
ambientes de:
 
- trauma, isquemia ou dano tecidual e não requerem
infecção patogênica. 
 
> Esses ambientes são criados em configurações como
infarto do miocárdio, câncer, doença autoimune e
aterosclerose. 
Porque funciona:
 
>O sistema imunologico inato também reconhece moléculas
endógenas que são produzidas ou liberadas de células
danificadas ou mortas
 
 
Em outras palavras, a nossa propria célula pode liberar
proteínas sinalizadoras de dano caso ela esteja sofrendo o
ataque de algum patógeno
 
>O damp vai ser percebido por um receptor das células
sentinelas (esses receptores não são altamente especificos,
pois, só precisam reconhecer o que é estranho e o que é
padrão)
PRRS (receptores de reconhecimento padrão)
 
>A maioria dos tipos celulares expressa receptores de
reconhecimento de padrão e, portanto, é capaz de participar
das respostas imunes inatas. 
 
 
>Esses receptores estão presentes nas células sentinelas
(fagócitas [leucócitos e macrófago] , nas células denditricas,
celulas nk, mastócitos)
 
 
>Tambem presentes em células não imunes, como células
epiteliais e fibroblastos.
 
 
 
 
 
Imunologia Básica - Pamps, Damps e Receptores Toll-like (TLRs)
tiburcio - TXIII 
 
>Os fagócitos, especialmente os macrófagos e as DCs expressam a
maior variedade e quantidade destes receptores:
 
Motivo:
 
>o papel fundamental dos fagócitos na detecção de microrganismos e
células danificadas
 
>a capacidade de fagocitar esses invasores
 
> e o papel das DCs na reação aos microrganismos de forma a
deflagrar inflamação e a imunidade adaptativa subsequente.
 
 
>Os receptores de reconhecimento de padrão estão ligados a vias de
transdução de sinal intracelulares que ativam várias respostas
celulares, incluindo a produção de moléculas promotoras de
inflamação e moléculas que destroem microrganismos.
 
 
>PAMPs e DAMPs ligam-se a receptores de reconhecimento de padrão
 
 
Tipos:
 
1-receptores Toll-like ( TLRs ) *os mais estudados e conhecidos*
 
2-receptores citoplasmáticos semelhantes a NOD ( NLRs )
 
3-receptores intracelulares do tipo gene-I indutíveis por ácido
retinóico ( RLR )
 
4- receptores transmembrana de lectina tipo C
 
5- em receptores semelhantes ao melanoma 2 ( AIM2 )
 
O QUE OCORRE COM A LIGAÇÃO
 
> quando o PAMP ou DAMP se une a um receptor PRR , temos a
ativação da resposta imune inata
 
>quando um Pamp se liga a um receptor TLR, temos como resposta a
secreção de citocinas pró-inflamatórias pelas células sentinela
 
De modo geral:
>A ligação receptor-ligante de reconhecimento de padrões e suas
alterações conformacionais levam a uma cascata de sinalização
 
>resulta em alterações transcricionais, bem como modificações pós-
tradução. 
 
De modo geral, o engajamento do receptor de reconhecimento de
padrões resulta em sinais que estimulam o recrutamento de
leucócitos.
 
As respostas do receptor de reconhecimento de padrões são
dependentes do contexto:
 >Um único receptor de reconhecimento de padrão pode
reconhecer vários PAMPs e DAMPs 
 
-os mecanismos estruturais e moleculares que mediam como isso
acontece ainda estão sendo estudados. 
>a sinalização simultânea dentro da mesma célula
pode modular as diferentes respostas 
 
Por exemplo:
> as citocinas podem estimular a sinalização que pode
ser complementar, amplificadora ou inibidora das vias
de sinalização do receptor de reconhecimento de
padrões.
 
Receptores Toll-like (TLRs): são uma classe de proteínas
receptoras de reconhecimento de padrões e reconhecem
moléculas que são amplamente compartilhadas por
patógenos, mas distinguíveis das moléculas do hospedeiro
 
>expressos em muitos tipos celulares, que reconhecem
produtos de uma ampla gama de microrganismos, bem
como moléculas expressas ou liberadas por células
estressadas e em processo de morte.
 
> Existem nove TLRs funcionais diferentes em seres
humanos, denominados TLR1 a TLR9
 
Ex: TLR1-TRL2: reconhecem lipopetideos e peptídeos
bacterianos e TLR3: reconhece rna
 
 >Os TLRs são encontrados na superfície celular e em
membranas intracelulares,/endossomos sendo assim
capazes de reconhecer microrganismos em diferentes
localizações celulares
 
>Os TLRs abrangem a membrana, não são catalíticos e
geralmente são expressos em células sentinela, como
macrófagos e células dendríticas.
 
>A base estrutural das especificidades do TLR reside nos
múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina desses
receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a
moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs
 
O reconhecimento de ligantes microbianos pelo TLR resulta
na ativação de diversas vias de sinalização ede fatores de
transcrição
Como consequencia: induzindo a expressão de genes cujos
produtos são importantes para as respostas inflamatória e
antiviral
 
Receptores do Tipo NOD
constituem uma família de mais de 20 proteínas citosólicas
diferentes
 
>estão no citoplasma
 
>reconhecem PAMPs e DAMPs
 
>tambem recrutam outras proteínas para formar complexos
de sinalização promotores de inflamação. 
 
>Existem três subfamílias NLR que atuam como
receptores imunes inatos
 
>cada familia usa um domínio efetor diferente para iniciar a
sinalização.
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tiburcio - TXIII 
 
 >São elas: 
 
1-NLRB, que usa o domínio efetor BIR (do inglês, baculovirus inhibition
of apoptosis protein repeat);
 
2-NLRC, que usa CARDs (do inglês, caspase recruitment and activation
domains);
 
3-NLRP, que usa domínios pirina (assim chamados por serem
encontrados em proteínas envolvidas na causa da febre)
 
> Os NLRs são encontrados emuma ampla variedade de tipos
celulares,
 
>alguns possuem expressão celular restrita.
 
>os estudados são encontrados em células imunes e inflamatórias e
em células de barreira epitelial.
 
Exemplo:
 
>NLR sensores de PAMPs bacterianos, denominados NOD1 e NOD2:
 
>NOD1 e NOD2 são membros expressos no citosol de vários tipos
celulares, incluindo células epiteliais de mucosa e fagócitos
 
>respondem a peptidoglicanas da parede celular bacteriana.
 
>NOD2 é altamente expresso nas células de Paneth intestinais, no
intestino delgado, onde estimula a expressão de substâncias
antimicrobianas chamadas defensinas em resposta aos patógenos.
 
>NOD1 reconhece um tripeptídeo glicosilado chamado DAP (ácido
diaminopimélico) derivado principalmente de peptidoglicana de
bactérias Gram-negativas
 
>NOD2 reconhece uma molécula distinta chamada MDP (muramil
dipeptídeo) derivada de peptidoglicanas de bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas.
 
>Esses peptídeos são liberados de bactérias intra ou extracelulares e,
neste último caso, sua presença no citosol requer mecanismos
bacterianos especializados de distribuição dos peptídeos nas células
hospedeiras.
Referências
Abbas, Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew
H. Lichtman, Shiv Pillai ; ilustração David L. Baker ; [tradução Anderson
de Sá Nunes, Soraya Imon de Oliveira]. - 9. ed. - Rio de Janeiro :
Elsevier, 2019.
 
 
PAMPs and DAMPs: What is the same and what is different about
these molecules? Novus Biologicals.