Antimicrobianos e Mecanismos de Resistência Bacteriana

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Letícia Santos – Medicina 
ANTIMICROBIANOS E MECANISMOS DE 
RESISTÊNCIA BACTERIANA 
 
ANTIMICROBIANOS 
 
Os antimicrobianos devem ser capazes de: 
 
1. Alcançar os alvos moleculares, que são 
primariamente intracelulares. Para isso, o 
antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa 
ultrapassar a membrana celular bacteriana; 
2. Interagir com uma molécula-alvo de modo a 
desencadear a morte da bactéria; 
3. Evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os 
antimicrobianos para fora da célula bacteriana; 
4. Evitar a inativação por enzimas capazes de modificar 
o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da 
célula bacteriana. 
 
Com frequência bactérias utilizam mais de uma 
estratégia para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, 
a ação conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir 
um acentuado aumento da resistência aos 
antimicrobianos. 
A resistência a determinado antimicrobiano pode 
constituir uma propriedade intrínseca de uma espécie 
bacteriana ou uma capacidade adquirida. Para adquirir 
resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, material 
genético, que ocorre de duas formas: 
 
1. Indução de mutação no DNA nativo; 
2. Introdução de um DNA estranho - genes de resistência 
- que podem ser transferidos entre gêneros ou 
espécies diferentes de bactérias. 
 
Os genes de resistência quase sempre fazem parte do 
DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser 
transferidos entre microrganismos. Alguns genes de 
resistência fazem parte de unidades de DNA 
denominadas transposons que se movem entre 
cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA 
estranho pode ser adquirido mediante transformação, 
resultando em trocas de DNA cromossômico entre 
espécies, com subsequente recombinação interespécies. 
 
Se uma bactéria sofre a ação de um antibiótico, esta diz-
se sensível; se pelo contrário, o antibiótico não exerce 
qualquer efeito sobre a bactéria esta diz-se resistente. A 
resistência pode ser natural ou adquirida (por exemplo, 
pela transferência de plasmídeos ou por ocorrência de 
mutações). Portanto, para cada bactéria há um conjunto 
de antibióticos que são eficazes e outros não eficazes. 
Ainda, de acordo com a faixa de bactérias sensíveis a 
determinado antibiótico, podemos classificá-los de largo 
espectro e de espectro estreito. 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA 
 
Os mecanismos de resistência bacteriana podem ser das 
seguintes formas: 
 Alteração de permeabilidade 
 Alteração do sítio de ação 
 Bomba de efluxo 
 Mecanismo enzimático 
 
 
 
1. Alteração de permeabilidade 
 
A permeabilidade limitada constitui uma propriedade da 
membrana celular externa de lipopolissacarídeo das 
bactérias Gram-negativas. 
A permeabilidade reduzida impede que o antibiótico 
penetre na célula bacteriana, diminuindo a concentração 
intracelular do antibiótico. 
A permeabilidade dessa membrana reside na presença 
de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem 
canais específicos pelos quais as substâncias podem 
passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para 
o interior da célula. 
A permeabilidade limitada é responsável pela resistência 
intrínseca dos bacilos Gram-negativos à penicilina, 
eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela 
resistência de Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim. 
As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de 
resistência. Assim, uma alteração na porina específica da 
membrana celular externa de P. aeruginosa, pela qual o 
imipenem geralmente se difunde, pode excluir o 
antimicrobiano de seu alvo, tornando P. aeruginosa 
resistente ao imipenem. 
 
2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano 
 
A alteração do local-alvo onde atua determinado 
antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de 
qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um dos 
mais importantes mecanismos de resistência. 
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Podem ocorrer alterações no local de destino, levando a 
uma eliminação ou modificação do local de atividade do 
antibiótico, de modo que ele não funcione. 
As bactérias podem adquirir um gene que codifica um 
novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo 
original. Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e 
estafilococos coagulase-negativos adquiriram o gene 
cromossômico Mec A e produzem uma proteína de 
ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-
lactâmicos, denominada 2a ou 2', que é suficiente para 
manter a integridade da parede celular durante o 
crescimento, quando outras PBPs essenciais são 
inativadas por antibimicrobianos β-lactâmicos. 
Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar 
para modificar um alvo, tomando-o menos vulnerável a 
determinado antimicrobiano. Assim, um gene 
transportado por plasmídeo ou por transposon codifica 
uma enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos 
antimicrobianos como ocorre com eritromicina e 
clindamicina. 
 
3. Bomba de efluxo 
 
O efluxo ativo ocorre quando bombas de efluxo nas 
bactérias bombeiam antibióticos, diminuindo as 
concentrações intracelulares. 
O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio 
intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, 
produz resistência bacteriana a determinados 
antimicrobianos. A resistência às tetraciclinas codificada 
por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo 
ativo. 
 
4. Mecanismo enzimático 
 
A modificação enzimática devido a uma enzima 
produzida pela bactéria destrói o antibiótico antes que ele 
tenha a chance de atingir seu local de atividade ou até 
mesmo entrar na célula. 
É o mecanismo de resistência bacteriano mais 
importante e frequente é a degradação do 
antimicrobiano por enzimas. 
As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-
lactâmico, destruindo, assim, o local onde os 
antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às PBPs 
bacterianas e através do qual exercem seu efeito 
antibacteriano. 
 
Produção de β-lactamase e 
resistência aos β -lactâmicos 
 
Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos 
são descritos: alteração do sítio de ligação, que no caso 
seriam as proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); 
alteração da permeabilidade da membrana externa 
bacteriana (a impermeabilidade da membrana externa 
ocorre quando bactérias mutantes passam a não 
produzir os habituais canais da membrana externa 
bacteriana, porinas, locais por onde penetram os ß-
lactâmicos, este mecanismo de resistência é mais 
comumente observado entre amostras de P. aeruginosa); 
e degradação da droga através da produção de b-
lactamases. 
As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros 
Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados 
de Proteus vulgaris são reconhecidamente produtores de 
ß-lactamases AmpC. Estas enzimas são codificadas pelo 
gene ampC, e sua produção pode ser induzida quando 
estes isolados clínicos são expostos a agentes ß-
lactâmicos. A hiperprodução desta enzima pode 
acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e 
ceftriaxona, ocasionando falência terapêutica durante 
tratamento com estes agentes. As cefalosporinas de 
quarta geração e os carbapenens são mais estáveis à 
hidrólise pela AmpC. 
 
Resistência aos aminoglicosídeos 
 
A modificação enzimática é o mecanismo mais comum 
de resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de 
mecanismo pode resultar em alto grau de resistência a 
estes agentes antimicrobianos. Os genes responsáveis 
por esta resistência encontram-se geralmente em 
plasmídeos ou transposons. Os aminoglicosídeos contêm 
em sua estrutura grupos amino ou hidroxila, os quais 
podem ser modificados pelas enzimas acima, produzidas 
por isolados bacterianos. Os aminoglicosídeos 
modificados nestes grupamentos perdem a habilidade 
de se ligar ao ribossomo e, consequentemente, de inibir a 
síntese proteica bacteriana. 
Outros mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos 
como alteração no sítio de ação (subunidade 30S do RNA 
ribossomal) e alterações na permeabilidade da 
membrana celular externa também são descritos. 
 
Resistência a sulfametoxazol-
trimetoprimaOs enterococos frequentemente exibem suscetibilidade a 
sulfametoxazol-trimetoprima em testes in vitro, mas 
esses fármacos não são eficazes no tratamento de 
infecções. Tal discrepância decorre da capacidade dos 
enterococos de utilizarem folatos exógenos disponíveis in 
vivo, escapando, assim, da inibição pelos fármacos. 
 
Resistência às quinolonas 
 
Está associada a alguns mecanismos de resistência, 
como: alteração de permeabilidade e hiperexpressão de 
bombas de efluxo; alterações do sítio de ação 
(topoisomerases); resistência mediada por plasmídeos; 
alteração enzimática da molécula do antimicrobiano.