Mecanismo de resistencia a antibiotico

Prévia do material em texto

Mecanismos de resistência aos 
antibióticos 
Condições para ação dos antibióticos: 
existir o alvo (específico) 
 
Capacidade de atingir o local de ação (uso 
indiscriminado de antibióticos seleciona 
bactérias com bomba de efluxo: com 
proteínas de membrana que expulsa a 
molécula de antibiótico) (gram negativas: 
antibióticos precisam atravessar 
membrana externa, parede celular e 
membrana interna , porém algumas 
adquiriram capacidade de impedir a 
entrada desse antibiótico) 
 Não ser destruído (da entrada até 
molécula alvo)(algumas bactérias se 
adaptaram para destruir o antibiótico no 
percurso) 
Adquirir resistência acontece porque 
durante o ciclo rápido de multiplicação das 
bactérias, a probabilidade de acontecer 
mutações é grande, de modo aleatório: a 
resistência quer dizer que o ser foi 
selecionado por ser mais adaptado ao 
ambiente 
Conceitos: 
Sensibilidade: bactéria não apresenta 
oposição as condições da ação dos 
antibióticos (sensível quando apresenta o 
alvo, e não tem oposição à entrada do 
antibiótico, nem enzimas de destruição) 
Resistência: oposição a pelo menos uma 
condição da ação 
Bactéria é capaz de crescer e superar ação 
dos antibióticos nas concentrações usadas 
in vivo 
Resistência natural: todas as cepas da 
espécie apresentam o mecanismo 
(exemplo: bactéria não possuir o alvo para 
determinado antibiótico, não adianta 
ministrá-lo) 
Resistencia adquirida: só algumas cepas da 
espécie o apresentam 
Aquisição de resistência aos antibióticos 
Transformação: mecanismo 
Segmento de DNA livre no meio oriundo de 
célula lizada é implantado em uma célula 
receptora 
Bactérias gram positivas e gram negativas 
 
Ocorre mudanças no envelope 
 
 
Conjugação: mecanismo 
Transferência de DNA ocorre por um 
complexo multiproteico: Aparato de 
conjugação 
Bactérias gram positivas e gram negativas 
 
Transdução: mecanismo 
Transferência de DNA mediada por 
bacteriófago 
Vírus transcreve fragmentos bacterianos 
de uma célula para outra, veiculados pelo 
parasita 
RESISTENCIA BACTERIANA AOS 
ANTIBIÓTICOS 
Mecanismos: 
-Inativação por enzima 
-Alteração da molécula alvo 
-Bloqueio da entrada 
-Efluxo do antibiótico 
 
 
 
 
 
 
 
Antibióticos Beta-lactêmicos: 
fragilização da parede celular 
das bactérias (penicilinas, 
cefalosporinas, bacitracina, 
vancomicina) 
 
- Todos eles possuem o anel beta-
lactâmico 
PROTEÍNAS LIGANTES DE PENICILINA(PLP) 
Também designadas como transpeptidases 
Funções: conectar os peptídeos das 
peptideoglicanas estruturando a parede 
bacteriana 
 
 
 
Produção de beta lactamases: 
-Gram negativas: espaço periplasmático 
 Enterobactérias, hemófilus, anaeróbios 
-Gram positivas: secretam 
Estáfilos MSSA, enterococcus 
Resistência aos Beta lactamicos 
Alteração das proteínas ligantes de 
penicilina (PLP2a) 
Alteração genética de modo a diminuir 
afinidade aos Beta lactâmicos (MRSA – 
PLP2a) 
-Bacterias gram positiva 
 Pneumococo, estáfio MRSA 
-Bactérias gram negativa 
 Neissérieas 
-Estratégia: mudar para antibióticos com 
outra farmacodinâmica 
 
Produção de ESBL e Beta-lactamases 
Cromossomiais do tipo AmpC 
B-lactamases de espetro estendido (ESBL) é 
exclusivo de gram negativas 
Podem degradar o anel B-lactâmico e 
inibidores de lactamases 
Enterobactérias: 
-Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, 
Acinetobacter, Enterobacter, Proteus, 
Pseudomonas, Salmonella, Serratia e 
Shigella spp 
Estratégia: trocar por Carbapenêmicos 
Espectro de ação é amplo: gram positivos e 
negativos, porém, mais eficazes contra 
gram negativos 
-Imipenem+cilastatina 
-Ertapenem 
-Meropenem 
-Doripenem 
 
Endosporos (permite que a bactéria 
sobreviva em aridez, difícil 
sobrevivência)(encapsulamento do seu 
material genético) 
-Clostridium perfrigens (gangrene gasosa) 
-Clostridium tetane 
-Clostridium botulinum 
-Bacillus antraz 
Sobrevivência em: temperaturas extremas, 
desidratação, radiação e químicos 
Realizado por bactérias Gram-positivas 
Podem ficar latentes por milhares de anos 
Componentes de parede celular que 
facilitam a adesão 
Adesinas 
Proteína M (Streptococcus pyogenes) 
Proteínas Opa (Neisseria gonorrhoeae) 
Ceras (Mycobacterium tuberculosis) 
Enzimas que facilitam a disseminação e 
sobrevivência 
-Sequestro de ferro 
-Coagulases (Staphylococcus) 
 
Perturbação de membranas, produz 
toxinas ( Hemolisinas, Leucocidinas) na 
superfície de macroficos e neutrófilos 
 
Algumas destroem o IgA, como a Neisseria 
gonorrhoeae 
 
Variação antigênica 
-Obriga o sistema imunológico a produzir 
inúmeras respostas imunológicas 
adaptaticas, uma para cada cobertura 
antigênica 
Produção de toxinas 
-endotoxinas (constituem a estrutura da 
bactéria) e exotoxinas (são secretadas 
como produto do metabolismo) 
-febre, alterações cardiovasculares, 
diarréia e choque 
-220 toxinas bacterianas 
ENDOTOXINAS, constituem a estruturação 
das bactérias 
Bactericidas fazem liberar endotoxinas 
(PAMPs) 
Formação de coágulos:
 
 
Mecanismos EXOTOCINAS 
Perturbadoras de membrana 
 AB (dímero) 
Porção B apresenta afinidade com 
receptores de células específicas 
São especificas para tecidos 
G+ e G- 
Exotoxinas: neurotoxinas botulínica 
(bloqueia a liberação de acetilcolina, 
inibindo a contração) 
Neurotoxina tetânica(se liga a 
interneurônios inibitórios, impedidno a 
liberação de G e o relaxamento muscular) 
Opistótono, riso sardônico 
Enterotoxina colérica 
Superantígenos 
-Síndrome do choque tóxico (SCT) 
-Staphylococcus aureus 
-Streptococcus pyogenes 
INFECÇÕES ESTREPTÓCICAS 
Patógeno estreptocócico mais significativo: 
Streptococcus pyogenes 
Bacteria gram positiva, arranjo em dímero 
ou em cadeia 
Anaeróbio facultativo, encapsulado, Beta-
hemolítico, catabolizam glicose, 
desenvolvem a 37º, colônias discoides de 1 
a 2 mm 
EPIDEMIOLOGIA 
Colonização das vias aéreas superiores do 
himem 
FATORES DE VIRULÊNCIA 
Aderência a superfícies: fímbrias, ptn M e F 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO MECANISMOS DE 
RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS 
 
1) Quais os mecanismos bacterianos 
conhecidos que desenvolvem resistência 
aos antibióticos? 
Os principais mecanismos de resistência aos 
antibióticos são: 
1. produção de enzimas que degradam ou 
modificam antibióticos: 
Enzimas que degradam antibióticos 
inativam esses antimicrobianos pela 
catálise hidrolítica das moléculas dessas 
drogas. 
As principais enzimas que degradam 
antibióticos são denominadas beta-
lactamases, e como o próprio nome diz, 
atuam catalisando a hidrólise do anel beta- 
lactâmico, levando à perda da ação do 
antimicrobiano sobre a bactéria que 
continua fazendo a biossíntese de sua 
parede celular. 
Existem enzimas que modificam 
antibióticos por transferência de grupo(s) 
químico(s) (acil, fosfato, nucleotidil ou 
ribitoil) para a molécula da droga, 
inativando aminoglicosídeos (amicacina, 
gentamicina), fenicóis (cloranfenicol) e 
macrolídeos (eritromicina, azitromicina e 
claritromicina). 
As principais enzimas que modificam 
antibióticos são as enzimas modificadoras 
de aminoglicosídeos (AME), que alteram a 
estrutura química destes antibióticos, 
inativando a sua ligação com as 
subunidades do ribossomo, que são o alvo 
deste antimicrobiano na bactéria. Existem 
diferentes AMEs que conferem resistência 
aos principais aminoglicosídeos: amicacina, 
gentamicina, tobramicina e kanamicina. 
2. redução da permeabilidade da 
membrana externa: 
As bactérias gram-negativas são 
intrinsecamente menos permeáveis a 
muitos antibióticos por possuírem 
membrana externa na constituição de sua 
parede celular, o que não existe na parede 
celular de bactérias gram-positivas. Dessa 
forma, a redução da permeabilidade da 
membrana externa é um mecanismo deresistência exclusivo de bactérias gram-
negativas. 
Para atingir o alvo e agir no meio 
intracelular (periplasma ou citoplasma), os 
antibióticos devem ultrapassar a membrana 
externa ou toda a parede celular. 
Antibióticos hidrofílicos (geralmente 
moléculas pequenas) devem atravessar a 
membrana externa por difusão passiva 
através de proteínas de membrana externa 
denominadas porinas. 
A redução da permeabilidade da membrana 
externa pode ocorre por alterações na 
estrutura das porinas ou mesmo pela perda 
da porina, respectivamente, resultando em 
permeabilidade mais seletiva ou até mesmo 
impermeabilidade às drogas. Este 
mecanismo pode afetar principalmente a 
entrada de antibióticos beta-lactâmicos e 
de fluoroquinolonas. 
3. sistemas de efluxo hiperexpressos: 
São mecanismos naturais de excreção de 
substâncias tóxicas resultantes do 
metabolismo bacteriano, que se localizam 
na parede celular das bactérias e, 
geralmente, são codificados por genes no 
cromossomo. 
Nas bactérias gram-negativas, por conta da 
presença de membrana externa, o sistema 
de efluxo é geralmente composto por uma 
proteína transmembrana interna (que é 
uma bomba de efluxo), uma proteína 
transmembrana externa (que é uma porina) 
e uma proteína que faz a ligação dessas 
duas proteínas transmembrana e que 
compõe o sistema de efluxo da bactéria 
gram-negativa, geralmente chamado 
sistema tripartido ou multicomponente. 
Em bactérias gram-positivas, que não têm a 
membrana externa, o sistema de efluxo é a 
própria bomba de efluxo, sistema de 
componente simples. 
A atividade dos sistemas de efluxo pode ser 
inespecífica e excretar diferentes 
antibióticos, de diferentes classes ou 
subclasses, ou pode ser uma atividade 
específica para uma droga, classe e 
subclasse de antibiótico. Existem também 
mecanismos de efluxo adquiridos por 
plasmídeos, que geralmente não dependem 
de hiperexpressão. 
4. alteração do sítio alvo (de ligação) do 
antibiótico: 
Um dos principais exemplos são as 
mutações cromossômicas em regiões 
determinantes de resistência às quinolonas. 
Mutações nos genes gyrA e/ou parC (mais 
comuns) alteram as enzimas topoisomerase 
IV e/ou DNA gyrase que atuam na 
duplicação do DNA bacteriano e são os alvos 
das quinolonas. Com estas alterações as 
bactérias escapam da ação das quinolonas, 
já que a duplicação do DNA ocorre 
normalmente.Alterações de sítio alvo 
podem também ter origem na aquisição de 
um elemento genético denominado 
SCCmec (do inglês Staphylococcal Cassette 
Chromosome mec), que carrega o gene 
mecA que codifica uma PBP alterada (PBP 
2A), que está presente no S. aureus 
resistente à meticilina (MRSA). 
5. bloqueio ou proteção do sítio alvo do 
antibiótico: 
A proteção ou bloqueio pode funcionar pela 
produção de enzimas ou presença de 
estruturas celulares bacterianas que 
impedem a ligação do antibiótico ao sítio 
alvo. 
 
2) O que é resistência natural ou inerente e 
o que é resistência adquirida? 
 
As bactérias podem expressar resistência 
intrínseca (inerente), ou seja, mecanismos 
de resistência naturais de um gênero ou 
espécie bacteriana, ou podem expressar 
resistência adquirida, ou seja, aquela 
originada a partir de mutações nos próprios 
genes ou pela aquisição dos genes de 
resistência de outras bactérias (conjugação: 
plasmideo, transposon), via bacteriófago 
(transdução) ou via ambiente 
(transformação). 
 
3) Quais os mecanismos de transferência 
de DNA entre as bacterias? Explique. 
 
Na transformação, um segmento de DNA 
livre no meio oriundo de célula lizada é 
implantado em uma célula receptora, 
ocorrendo transferência de material 
genético. Ocorre em bactérias gram 
positivas e gram negativas. Haverá 
mudanças no envelope e aparecimento de 
moléculas de transporte de membrana. 
Algumas bactérias assimilam apenas da 
mesma espécie, porém outras de origem 
diferente. Então, a bactéria adquire um 
fragmento de DNA de uma bactéria que 
morreu, o DNA fita dupla é clivado em fita 
simples e incorporado ao seu DNA 
cromossomal. 
Na conjugação, uma célula adquire material 
genético plasmidial de uma outra bactéria 
viva. O mecanismo consiste na 
transferência de DNA por meio de um 
complexo multiproteico: Aparato de 
conjugação. Ocorre em bactérias gram 
positivas e gram negativas. As bactérias 
duplicam o material plasmidial e formam a 
pili sexual, que se conecta com outras, 
tocando membrana com membrana. Assim, 
elas trocam material genético plasmidial. 
A transdução ocorre por meio da 
transferência de DNA mediada por 
bacteriófago. Nela, o vírus transcreve 
fragmentos bacterianos de uma célula para 
outra, veiculados pelo parasita. 
 
Obs: Conjugação é mais comum de 
acontecer por ser o mecanismo mais fácil. 
 
4) Explique o mecanismo de ação da 
betalactâmicos, aminoglicosídeos, 
macrolídeos, quinolonas e sulfonamidas. 
Os antibióticos β-lactâmicos 
corresponderam a 50% do total de vendas 
de antibióticos em 2004. São agentes 
antibacterianos que inibem 
irreversivelmente a enzima transpeptidase, 
que catalisa a reação de transpeptidação 
entre as cadeias de peptideoglicana da 
parede celular bacteriana. A atividade desta 
enzima leva à formação de ligações 
cruzadas entre as cadeias peptídicas da 
estrutura peptideoglicana, que conferem à 
parede celular uma estrutura rígida 
importante para a proteção da célula 
bacteriana contra as variações osmóticas do 
meio. Constituem a primeira classe de 
derivados de produtos naturais utilizados 
no tratamento terapêutico de infecções 
bacterianas. Hoje, várias décadas após a 
descoberta da penicilina, este grupo ainda 
contém os agentes mais comumente 
utilizados. Possuem amplo espectro de 
atividade antibacteriana, eficácia clínica e 
excelente perfil de segurança, uma vez que 
atuam na enzima transpeptidase, única em 
bactérias. 
Os aminoglicosídeos são agentes que 
possuem um grupo amino básico e uma 
unidade de açúcar. A estreptomicina, 
principal representante da classe, foi 
isolada em 1944 de Streptomyces griseus, 
um micro-organismo de solo. Os 
aminoglicosídeos apresentam atividade 
melhorada em pH levemente alcalino, em 
torno de 7,4, onde estão positivamente 
carregados, facilitando a penetração em 
bactérias Gram negativo. Os antibióticos 
aminoglicosídicos apresentam efeito 
bactericida por ligarem-se especificamente 
à subunidade 30S dos ribossomos 
bacterianos, impedindo o movimento do 
ribossomo ao longo do mRNA e, 
consequentemente, interrompendo a 
síntese de proteínas. O uso contínuo de 
antibióticos aminoglicosídeos deve ser 
cuidadosamente controlado, devido aos 
efeitos ototóxicos e nefrotóxicos. Esses 
agentes são efetivos contra bactérias Gram 
negativo aeróbicas, como P. aeruginosa, e 
apresentam efeito sinérgico com β-
lactâmicos 
Os macrolídeos representaram cerca de 
18% do total de vendas de antibióticos em 
2004. Os macrolídeos naturais 
caracterizam-se pela presença de lactonas 
macrocíclicas de origem policetídica de 14 
ou 16 membros, ligadas a um açúcar e um 
amino-açúcar. Derivados semi-sintéticos 
podem apresentar anel macrocíclico de 15 
membros (azitromicina). A eritromicina 
(10), isolada pela primeira vez em 1952 de 
Streptomyces erythreus, é um dos mais 
seguros antibióticos em uso clínico. Os 
macrolídeos são agentes bacteriostáticos, 
que atuam pela ligação com o RNA 
ribossomal 23S da subunidade 50S, 
interferindo na elongação da cadeia 
peptídica durante a translação e 
bloqueando a biossíntese de proteínas 
bacterianas. São usados em infecções 
respiratórias como pneumonia, 
exacerbação bacteriana aguda de bronquite 
crônica, sinusite aguda, otites médias, 
tonsilites e faringites. Streptococcus 
pneumoniae, Streptococcus pyogenes, 
Haemophilus influenzae e Moraxella 
catarrhalis são os patógenos 
predominantes envolvidos nestas doenças. 
As quinolonas e fluoroquinolonas são 
fármacos bactericidas muito utilizados no 
tratamento de infecções do trato urinário e 
também no tratamento de infecções 
causadas por micro-organismos resistentes 
aos agentes antibacterianosmais usuais. 
Esta classe representou 19% das vendas de 
antibióticos em 2004. O ácido nalidíxico, 
sintetizado em 1962, foi o protótipo desta 
classe de antibióticos. É ativo frente a 
bactérias Gram negativo e utilizado no 
tratamento de infecções do trato urinário, 
porém, os micro-organismos podem 
adquirir rápida resistência a esse 
antibiótico. Vários outros análogos têm sido 
sintetizados, com propriedades similares ao 
ácido nalidíxico. A enoxacina, desenvolvida 
em 1980, é um fármaco que apresenta 
elevado espectro de atividade frente a 
bactérias Gram positivo e Gram negativo. É 
também ativo frente à Pseudomonas 
aeruginosa, bactéria altamente resistente a 
antibióticos. O desenvolvimento da 
enoxacina foi baseado na descoberta de 
que um átomo de flúor na posição 6 
aumenta a atividade, bem como facilita a 
entrada na célula bacteriana. Um anel 
piperazínico básico na posição 7 levou ao 
aumento na absorção por via oral, 
distribuição tecidual e estabilidade 
metabólica. Foi observado também um 
aumento no nível e espectro de atividade, 
particularmente frente a bactérias Gram 
negativo como Pseudomonas aeruginosa. 
Muitos desses benefícios são devidos ao 
substituinte básico ligado à posição 7 
formar um zwitterion com o ácido 
carboxílico da posição 3. A introdução de 
um substituinte ciclopropílico na posição 1 
incrementou o amplo espectro de ação, 
enquanto a substituição do nitrogênio da 
posição 8 por um carbono reduziu as 
reações adversas e aumentou a atividade 
frente a S. aureus. Estas modificações 
originaram a ciprofloxacina, o antibiótico 
mais ativo da classe das fluoroquinolonas 
frente a bactérias Gram negativo. Esse 
fármaco é amplamente utilizado em 
infecções do trato urinário, respiratório e 
gastrointestinal, além de infecções de pele, 
ossos e articulações. 
As sulfonamidas, também conhecidas 
como sulfas, foram testadas pela primeira 
vez nos anos 1930 como fármacos 
antibacterianos. Um exemplo de sulfa ainda 
utilizada na terapêutica é o sulfametoxazol, 
em associação com o trimetoprim, para o 
tratamento de pacientes com infecções no 
trato urinário e também para pacientes 
portadores do vírus HIV que apresentam 
infecções por Pneumocystis carinii. Cada um 
desses fármacos bloqueia uma etapa no 
metabolismo do ácido fólico O 
sulfametoxazol bloqueia a enzima di-
hidropteroato sintetase, presente apenas 
nas bactérias, enquanto o trimetoprim inibe 
a di-hidrofolato redutase. Ambas as 
enzimas atuam na via de biossíntese do 
N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato, 
importante cofator que fornece uma 
unidade de carbono na biossíntese de bases 
pirimidínicas constituintes dos ácidos 
nucleicos. A atuação destes fármacos é 
sinérgica no bloqueio de dois diferentes 
passos na via bioquímica de formação deste 
cofator essencial. As sulfonamidas são, 
portanto, agentes bacteriostáticos que 
atuam como antimetabólitos do ácido p-
aminobenzoico, substrato para a di-
hidropteroato sintetase bacteriana, 
impedindo a formação do di-hidropteroato 
e, consequentemente, do N5,N10-metileno-
tetra-hidrofolato. 
 
5) Qual a finalidade em se associar 
antibióticos com os compostos ácido 
clavulânico, tazobactam e sulbactam? 
Duas estratégias bacterianas têm sido 
utilizadas para superar a resistência dos 
beta-lactâmicos à β-lactamase. A primeira é 
a modificação da estrutura do antibiótico de 
forma que não haja mais substrato para a 
enzima hidrolisar, e a segunda pela inibição 
da enzima por um composto que seja 
estruturalmente relacionado ao substrato 
beta-lactâmico. Os inibidores de β-
lactamase são estruturalmente 
semelhantes às penicilinas, retendo a 
ligação amida do grupo beta-lactâmico, mas 
possuem uma cadeia lateral modificada. 
Tais aspectos estruturais permitem aos 
inibidores ligar-se irreversivelmente às β-
lactamases como substratos suicidas, 
mantendo-as inativas. Atualmente, três 
inibidores de β-lactamase são 
frequentemente usadas na clínica médica, 
sulbactam, tazobactam e ácido clavulânico. 
A combinação de um agente β-lactâmico e 
um inibidor de β-lactamase tem mostrado 
ser uma boa opção de tratamento, já que o 
inibidor inativará a ação da enzima 
permitindo que as penicilinas, as quais são 
eficientes e bem toleradas continuem a 
tratar as mais variadas infecções. 
 
6) Explique o mecanismo de resistência 
intitulados KPC. 
 
A KPC é uma enzima produzida pela bactéria 
Klebsiella pneumoniae Carbapenemase, 
que confere alto grau de resistência a várias 
classes de importantes antimicrobianos, 
como betalactâmicos e carbapenêmicos, 
amplamente utilizados para tratamento de 
pacientes com variadas infecções graves. A 
bactéria KPC tem um gene chamado SHV-1 
que a torna resistente a quase todos os 
tipos de antimicrobianos, inclusive os 
carbapenêmicos, específicos para 
emergências e tratamento de infecções por 
bactérias multiresistentes. A bactéria pode 
já ter no seu código genético a informação 
necessária para o desenvolvimento da 
resistência, mas este mecanismo não se 
expressa a não ser que a bactéria entre em 
contato com o antibacteriano, 
desencadeando todo o processo, nos casos 
de resistência induzida, comuns em KPC. 
Outro mecanismo de resistência surge, 
ocasionalmente, da combinação de 
impermeabilidade da membrana com β-
lactamase cromossômicas (AmpC) ou de 
amplo espectro (ESBL). Entre as bactérias 
Gram-negativas, a produção de β-
lactamases é o principal mecanismo de 
resistência a antibióticos β-lactamâmicos. 
Essas enzimas são capazes de hidrolisar tais 
antibióticos, gerando compostos sem 
atividade antimicrobiana. 
 
7) Explique o mecanismo de resistência 
desenvolvido pelas bactérias que 
produzem ESBL. 
 
As ESBLs (do inglês Extended Spectrum 
Beta-Lactamases) são enzimas que 
possuem potencial para degradar todas as 
penicilinas, todas as cefalosporinas e 
monobactâmico (aztreonam), porém a 
sensibilidade às cefamicinas (ex.: cefoxitina) 
e carbapenêmicos geralmente é 
preservada. Podem degradar o anel B-
lactâmico e inibidor lactamases. 
De certa forma essas enzimas são 
“cefalosporinases”, no entanto, elas têm 
um “espectro estendido” de degradação. A 
característica primária de degradar 
cefamicinas (ex.: cefoxitina) pertence às 
cefamicinases (ex.: AmpC). Contemplam o 
grupo de betalactamases robustas. 
 
8) Explique o mecanismo de resistência 
desenvolvido pelas bactérias MRSA. 
 
As bactérias Staphylococcus aureus 
Meticilina resistente (MRSA) é um grupo de 
bactérias Staphylococcus aureus que 
ficaram resistentes à meticilina (oxacilina). 
Esse mecanismo de resistência foi 
desenvolvido através da mudança da 
molécula alvo, representada pela 
codificação de uma PLP (proteína ligante de 
penicilina) alterada, a PLP2a, que apresenta 
redução da afinidade não somente à 
meticilina, mas para todos os outros 
betalactâmicos, com exceção das 
cefalosporinas com atividade contra cepas 
MRSA, ceftarolina e ceftobirol. Esta PLP 
modificada é codificada pelo gene 
cromossômico mecA. O gene mecA faz 
parte de um elemento genômico designado 
cassete cromossômico estafilocócico mec 
(SCCmec), integrado ao cromossomo de 
Staphylococcus aureus. Este elemento 
genômico é composto do complexo do gene 
mec, que codifica resistência à meticilina 
(oxacilina), e do complexo do gene ccr, que 
codifica recombinases responsáveis pela 
sua mobilidade. 
 
9) Explique os mecanismos de resistência 
desenvolvidos pelas bactérias que 
produzem betalactamases cromossomiais 
do tipo AmpC. 
 
Determinadas espécies de bactérias Gram-
negativas apresentam em seu cromossomo 
bacteriano o gene ampC, responsável por 
codificar as betalactamases do tipo AmpC. 
Estas ocorrem em Enterobacter spp., 
Citrobacter freundii, Serratia spp., 
Morganella morganii, Providencia stuartii, 
Providencia rettgeri e Pseudomonas 
aeruginosa. Estas betalactamases 
hidrolisam penicilinas e cefalosporinas de 
primeira, segunda, terceira e quarta 
gerações. A atividade destas enzimas não é 
inibida pelos inibidores de betalactamases. 
A produção das betalactamasesAmpC pode 
ser induzida durante a exposição aos 
betalactâmicos. Nesta situação, a bactéria 
que era sensível a uma cefalosporina de 
terceira geração, por exemplo, passa a 
produzir maior quantidade de enzima que 
pode levar ao surgimento de resistência a 
esta cefalosporina durante o tratamento. A 
produção de enzimas pode retornar a níveis 
basais caso a exposição ao betalactâmico 
seja suspensa, ou manter altos níveis de 
produção destas enzimas se houver 
ocorrido mutações nos genes reguladores 
de ampC. Nesta última situação, a bactéria 
passará a produzir quantidades 
aumentadas da enzima AmpC, mesmo sem 
ter sido previamente exposta aos 
betalactâmicos. Os betalactâmicos 
apresentam diferentes potenciais de 
indução de expressão destas 
betalactamases, sendo que a cefoxitina e o 
imipeném estão entre os mais fortes 
indutores, enquanto o aztreonam e a 
ceftazidima estão entre os indutores mais 
fracos. Isolados de Escherichia coli e 
Acinetobacter spp. também apresentam o 
gene ampC em seus genomas. Contudo, 
nestas espécies, a hiperprodução de AmpC 
não pode ser induzida se houver 
betalactâmicos, pois os promotores que 
regulam a expressão do gene ampC são 
considerados fracos em ambas as espécies.