Simpatomiméticos e Simpatolíticos

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Simpatomiméticos e Simpatolíticos:
Via de sinalização do SNAS:
aa. tirosina → DOPA → Dopamina
VMAT: transportador 
tirosina hidroxilase: conversão de aa. tirosina em DOPA.
enzima L-aminoácidos aromáticos descarboxilase: conversão de DOPA em dopamina.
1- Cocaína e antidepressivos tricíclicos:
Inibição da proteína NET e DAT → ↓recaptação do NE.
2- Metil-tirosina:
Inibição da tirosina hidroxilase → ↓formação de DOPA.
3- Reserpina:
Inibição da proteína VMAT → ↓entrada da Dopamina na vesícula sináptica.
4- Cardidopa:
Inibição da enzima L-aminoácidos aromáticos descarboxilase.
Simpatomiméticos:
Classificação Fármacos simpatomiméticos:
1) Ação direta: mimetizam os efeitos das catecolaminas, noradrenalina e adrenalina.
2) Ação indireta: aumentam a concentração de catecolaminas endógenas na fenda sináptica (ex. antidepressivos tricíclicos, tiraminas, anfetaminas, inibidores da MAO).
3) Ação mista: ação direta e indireta (ex. efedrina).
Ação direta: seletivos e não seletivos.
Seletivos: atuam em receptores específicos.
Não seletivos: não atuam em receptores específicos.
Ação indireta: agentes de liberação, inibidores da recaptação, da MAO e COMT.
Características:
1) Relação estrutura-atividade.
2) Seletividade.
3) Catecolaminas e não catecolaminas.
Relação estrutura-atividade:
1) Introdução de radicais no grupo amino: ↑Atividade em receptores beta.
2) OH em Carbono beta:
Determinante para o reconhecimento do NE pelo receptor adrenérgico.
Isoprenalina → maior afinidade pelos receptores beta.
Adrenalina → afinidade igual pelos receptores adrenérgicos.
Noradrenalina → maior afinidade pelos receptores alfa.
3) Ausência de -OH no anel aromático:
↑ Biodisponibilidade e ↑ lipofilicidade.
Determina a passagem pelas membranas.
4) Catecol:
Sujeito a ação da COMT.
Seletividade:
Afinidade pelo Receptor alfa: 
↑adrenalina, noradrenalina e isoproterenol.
Afinidade pelo Receptor beta: ↑isoproterenol, adrenalina e noradrenalina
Adrenalina: a1, a2, b1, b2, ação fraca em b3.
Noradrenalina: a1, a2, b1, b3, sem ação em b2.
Isoproteronol: b1, b2 e b3, sem ação em a.
Fármacos simpatomiméticos de ação direta não seletiva:
Adrenalina: Agonista a e b.
Coração b1: ↑FC e ↑ Contratilidade.
Vasos:
a1: Vasoconstrição → ↑RVP e ↑PA.
b2: Vasodilatação → ↓RVP e ↓PA.
Concentração:
Baixa concentração: ativação de b2.
Via de administração: injeção subcutânea.
Alta concentração: ativação de a1 → predomínio do seu efeito.
Via de administração: infusão IV.
Localização: 
Pele, mucosas, mesentério → Vasoconstrição a1.
Musculatura esquelética → Vasoconstrição (a1) e Vasodilatação (b2).
Efeitos cardiovasculares relacionados com o efeito simpático:
Coração B1: ↑FC → ↑DC → ↑PA.
Rim B1: ↑renina → ↑PA.
Usos terapêuticos:
1) Choque anafilático:
broncodilatação (b2).
vasoconstrição (a1).
↑PA, ↓edema da glote, ↓ liberação de histamina pelos mastócitos.
2) Parada cardíaca (b1).
3) Prolonga ação de anestésicos locais: vasoconstrição (a1).
Noradrenalina:
Principal efeito: SCV.
Vasos: ↑↑RVP, ↑PA.
Coração: ↑FC, ↑Contratilidade → bradicardia reflexa → reflexo baroreceptor.
Uso terapêutico: choque anafilático.
Fármacos simpatomiméticos de ação direta seletivos:
Fenilefrina, metoxamina, metaraminol, midodrine:
Seletivos para a1.
Principal efeito SCV:
Vasos a1: ↑RVP, ↑PA.
Sem efeito no coração:
Usos terapêuticos: descongestionante nasal, crises hipotensivas, choque midriático.
Efeitos adversos: relacionados ao aumento da PA.
Farmacocinética: não-catecolaminas, maioria via oral, T1/2 maior.
Pseudoefedrina, xilometazolina, oximetazolina:
Seletivos agonistas para a1 ou a2 adrenérgicos
Isoproterenol:
Seletivos para Beta.
Coração B1 → ↑FC, ↑Contratilidade → estímulo cardíaco → taquicardia reflexa.
Vasos B2 → Vasodilatação, ↓RVP, ↓PA
Pulmão B2 → Broncodilatação.
Usos terapêuticos: emergências cardíacas para estimular o coração.
Terbutalina, Albuterol, Metaproterenol, Fenoterol, Ritodrine:
Seletivos para B2.
Estrutura favorece ação em B2.
Não são metabolizados pela MAO e COMT → maior T1/2.
Principais efeitos:
Brônquios → broncodilatação.
Útero → relaxamento.
SCV:
Vasos → vasodilatação.
Coração: altas doses → ação em B1.
Usos terapêuticos: asma, bronquite, evitar parto prematuro.
Dobutamina:
Seletivo para B1.
Doses mais baixas:
↑Contratilidade, ↑DC, sem alteração relevante de PA.
Doses mais altas:
↑FC, pode alterar a PA.
Uso terapêutico: problemas cardíacos com o objetivo de aumentar a contratilidade sem alterar a FC - ICC, IAM, descompensação cardíaca cirúrgica.
Fármacos simpatomiméticos de ação mista (indireta): aumentam a concentração de neurotransmissor na fenda sináptica.
Efedrina, anfetamina, pseudoefedrina, tiramina:
Outras drogas: cocaína, antidepressivos, inibidores da MAO.
Ação: terminal central ou sistema efetor.
Anfetamina: 
Atua na NET → ↓recaptação da NE → ↑Concentração na fenda sináptica.
Tiramina: advém de alimentos (abacate, cerveja, etc).
Atuam na COMT → ↓degradação do NE → ↑Concentração na fenda sináptica.
Usos terapêuticos:
Efeitos periféricos:
Efedrina/Pseudoefedrina: descongestionante nasal.
Efeitos centrais:
Anfetamina: atravessa a BHE, aumentam humor e estado de alerta.
Fármacos simpatolíticos: diminuição da transmissão da sinapse adrenérgica.
Classificação:
São antagonista alfa e antagonista beta.
Antagonista alfa: não seletivos, a1-seletivos, a2-seletivos.
Antagonista beta: não seletivo de 1ª geração, b1-seletivos de 1ª geração, não seletivos de 2ª geração, b1-seletivos de 2ª geração. 
Outra classificação:
1- Bloqueadores dos receptores adrenérgicos: 
antagonista a-adrenérgico e antagonista b-adrenérgico.
2- Fármacos que atuam no neurônio adrenérgico.
Antagonista dos receptores adrenérgicos:
Maior quantidade de noradrenalina na fenda sináptica.
Antagonistas alfa-adrenérgicos:
a1-seletivos (ex. prazozim):
Uma vez que o receptor a1 está inibido, a noradrenalina atua em a2 e beta.
a1 e a2-não seletivos (fentolamina):
Uma vez que o receptores a estão bloqueados, a noradrenalina atua em beta.
Usos terapêuticos:
Vasos 
bloqueio de a1 → redução da vasoconstricção → ↓RVP, ↓PA.
Coração b1: taquicardia reflexa acentuada pelo bloqueio de a2.
Consequência cardiovascular: hipotensão ortostática, congestão nasal.
Genitais: próstata, ducto deferente (a1) → vasoconstrição.
Olho:
a1: contração do m. radial (midríase).
b2: relaxamento do m. ciliar → visão para longe.
Antagonistas beta-adrenérgicos:
Antagonista não seletivo: propanol.
Antagonista seletivo para beta: metoprolol.
Usos terapêuticos:
Coração:
Bloqueio de b1 → redução da FC e contratilidade cardíaca.
Tratamento para arritmia, hipertensão e IAM.
Vasos:
Bloqueio de b2 → diminuição da vasodilatação - vasoconstricção reflexa ↑RVP
Ocorre aumento da PA para tratar hipotensão.
Rins:
Bloqueio de b1 → diminuição da secreção de renina.
Tratamento da hipertensão.
Terminais nervosos adrenérgicos:
Há receptores b2 que aumentam a neuroliberação.
Bloqueio de b2 → menor neuroliberação.
Fármacos simpatolíticos que atuam no neurônio adrenérgico:
Há o bloqueio de alguma etapa da síntese e secreção da noradrenalina.
1- Metiltirosina.
2- Carbidopa.
3- Reserpina.
Ou redução da exocitose do neurotransmissor:
1- Metildopa
Metiltirosina:
Inibição da enzima tirosina hidroxilase (responsável pela conversão de tirosina em DOPA).
Carbidopa:
Inibição da enzima L-aminoácidos aromáticos descarboxilase (responsável pela conversão de DOPA em Dopamina).
Reserpina:
Inibição da VMAT (transportador vesicular para estocagem do neurotransmissor).
Metildopa:
Ligação ao receptor a2 do neurônio pré-sináptico → inibição da exocitose do neurotransmissor.