REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Respostas imunes também capazes de causar lesão tecidual e doença, imunes lesivas ou patológicas são chamadas reações de hipersensibilidade. 
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em duas situações.
· Primeiro, as respostas a antígenos estranhos (microrganismos e antígenos ambientais não infecciosos) podem causar lesão tecidual, especialmente se as reações forem repetitivas ou precariamente controladas. 
· Segundo, as respostas imunes podem ser dirigidas contra antígenos próprios (autólogos), como resultado de falha da autotolerância. As respostas contra autoantígenos denominam-se autoimunidade, e os distúrbios causados por tais respostas são chamados doenças autoimunes.
As reações de hipersensibilidade são classificadas com base no principal mecanismo imunológico responsável pela lesão tecidual e doença:
· Hipersensibilidade imediata, ou hipersensibilidade tipo I, é um tipo de reação patológica causada pela liberação de mediadores dos mastócitos. Esta reação mais frequentemente depende da produção de anticorpo imunoglobulina E (IgE) contra antígenos ambientais, além da ligação da IgE aos mastócitos em diversos tecidos; pode ser produzida por analgésicos, aminopirina, penicilinas, soros etc.
· Anticorpos dirigidos contra antígenos celulares ou teciduais podem danificar essas células ou tecidos, ou prejudicar sua função. Estas doenças são ditas mediadas por anticorpos ou hipersensibilidade tipo II
· Anticorpos contra antígenos solúveis no sangue podem formar complexos com os antígenos, e os imunocomplexos podem se depositar nos vasos sanguíneos em vários tecidos, causando inflamação e lesão tecidual. Tais distúrbios são chamados doenças por imunocomplexos ou hipersensibilidade tipo III; tem sido relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela penicilina
· Algumas doenças resultam de reações de linfócitos T específicos para autoantígenos ou microrganismos nos tecidos. Estas são as doenças mediadas por células T ou hipersensibilidade tipo IV; é dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczema de contato (sulfas, irgasan etc.)
Entretanto, em muitas doenças imunológicas humanas, o dano pode resultar da combinação de reações mediadas por anticorpos e mediadas por células T, de maneira que é normalmente difícil classificar estas doenças estritamente em um único tipo de hipersensibilidade.
· Imediata até 1 hora
· Tipo A: efeitos indesejáveis mas previsíveis 80% dos casos, tira o fármaco melhora; efeitos tóxicos 
· Tipo B imprevisíveis
hiperssensibilidade imediata
A hipersensibilidade imediata é uma reação mediada por anticorpos IgE e mastócitos contra certos antígenos, que causa rápido extravasamento vascular e secreções mucosas, geralmente seguida de inflamação. Distúrbios nos quais a hipersensibilidade imediata mediada por IgE é proeminente são também chamados alergia ou atopia, e os indivíduos com propensão a desenvolver estas reações são ditos “atópicos”. Ocorre em indivíduos suscetíveis a reações fortes a antígenos ambientais. 
A sequência de eventos que participam do desenvolvimento das reações de hipersensibilidade imediata inclui: ativação de células Th2 e células T auxiliares foliculares (Tfh; do inglês, follicular helper T cells) secretoras de IL-4 que estimulam a produção de anticorpos IgE em resposta a um antígeno; ligação de IgE a receptores Fc específicos para IgE nos mastócitos; subsequente exposição ao antígeno e ligação cruzada das IgE ligadas (causada pelo antígeno), levando à ativação de mastócitos e à liberação de vários mediadores. 
Alguns mediadores dos mastócitos causam rápido aumento na permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa, resultando em muitos dos sintomas destas reações. Esta reação vascular e da musculatura lisa pode ocorrer dentro de minutos da reintrodução do antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado, daí o nome hipersensibilidade imediata. Os outros mediadores dos mastócitos são as citocinas que recrutam neutrófilos e eosinófilos para o local da reação por um período de várias horas. Este componente inflamatório é chamado reação de fase tardia, e é responsável principalmente pela lesão tecidual que resulta de repetidas crises de hipersensibilidade imediata.
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS ESPECÍFICOS PARA ANTÍGENOS CELULARES E TECIDUAIS - citotóxica
Os anticorpos, tipicamente da classe IgG, podem causar doenças chamadas distúrbios de hipersensibilidade tipo II, por meio da ligação aos seus antígenos-alvo em diferentes tecidos. Os anticorpos contra células ou componentes da matriz extracelular podem se depositar em qualquer tecido que expressa o antígeno-alvo relevante; dessa forma, as doenças causadas por tais anticorpos são normalmente específicas para um tecido em particular. 
Mecanismos de lesão tecidual e doença mediados por anticorpos
Anticorpos específicos para antígenos celulares e tecidos podem se depositar em tecidos e causar lesão por induzir inflamação local, induzir fagocitose e destruição de células, ou interferir nas funções celulares normais.
· Inflamação. Anticorpos contra antígenos teciduais induzem inflamação por meio da atração e ativação de leucócitos. Anticorpos IgG, das subclasses IgG1 e IgG3, ligam-se a receptores Fc de neutrófilos e macrófagos, e ativam essas células, resultando em inflamação. Esses mesmos anticorpos, bem como a IgM, ativam o sistema complemento pela via clássica, resultando na produção de subprodutos do complemento que recrutam leucócitos e induzem inflamação. Quando leucócitos são ativados, nos locais de deposição dos anticorpos, liberam espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais que danificam os tecidos adjacentes
· Opsonização e fagocitose. Quando anticorpos se ligam a células, tais como hemácias, neutrófilos e plaquetas, as células se tornam opsonizadas e podem ser ingeridas e destruídas pelos fagócitos do hospedeiro
· Respostas celulares anormais. Em alguns casos de miastenia gravis, anticorpos contra o receptor de acetilcolina inibem a transmissão neuromuscular, causando paralisia. Outros anticorpos podem ativar receptores diretamente, mimetizando seus ligantes fisiológicos. O único exemplo conhecido é uma forma de hipertireoidismo chamado doença de Graves, na qual anticorpos contra o receptor do hormônio estimulador da tireoide ativam células da tireoide, mesmo na ausência do hormônio.
DOENÇAS CAUSADAS POR COMPLEXOS ANTÍGENO-ANTICORPO
 Os anticorpos podem causar doença formando imunocomplexos que se depositam nos vasos sanguíneos. Muitos distúrbios de hipersensibilidade, aguda e crônica, são causados ou estão associados a imunocomplexos; estes distúrbios são chamados hipersensibilidade tipo III. Os imunocomplexos normalmente se depositam nos vasos sanguíneos, em especial os vasos através dos quais o plasma é filtrado a uma alta pressão (p. ex., nos glomérulos renais ou sinóvia das articulações). Portanto, em contraste com as doenças causadas por anticorpos específicos para antígenos teciduais, as doenças causadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas e com frequência se manifestam na forma de vasculite generalizada, envolvendo sítios particularmente suscetíveis à deposição de imunocomplexos, como os rins e as articulações. 1-3 semanas após a ultima adm do medicamento.
DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T
As principais causas das reações de hipersensibilidade mediadas por células T são autoimunidade e respostas exageradas ou persistentes a microrganismos ou outros antígenos ambientais. As reações autoimunes são normalmente dirigidas contra antígenos celulares com distribuição tecidual restrita. Portanto, as doenças autoimunes mediadas por células T tendem a ser limitadas a poucos órgãos, e normalmente não são sistêmicas. Os exemplos das reações de hipersensibilidade mediadas por células T contra antígenos ambientais incluem a sensibilidade de contato a agentes químicos (p. ex., vários fármacos terapêuticos e substâncias encontradas em plantas, como a hera venenosa). Lesão tecidual pode também acompanhar respostasde células T a microrganismos, por exemplo, na tuberculose.
A ativação policlonal excessiva de células T por certas toxinas microbianas, produzidas por algumas bactérias e vírus, pode levar à produção de grandes quantidades de citocinas inflamatórias, chamadas superantígenos porque estimulam grandes quantidades de células T. Os superantígenos ligam-se a porções invariantes dos receptores de células T em muitos clones diferentes de células T, ativando assim estas células.
As células T CD4+ podem reagir contra antígenos celulares ou teciduais, e secretar citocinas que induzem inflamação local e ativam macrófagos. Diferentes doenças podem estar associadas à ativação de células Th1 e Th17. As células Th1 são a fonte de interferona-γ (IFN-γ), a principal citocina ativadora de macrófagos, e as células Th17 são responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos. Na verdade, a lesão tecidual nessas doenças é causada principalmente pelos macrófagos e neutrófilos.
A reação típica mediada por citocinas derivadas de células T é a hipersensibilidade tardia (HT), assim chamada porque ocorre 24 a 48 horas depois que um indivíduo previamente exposto a um antígeno proteico é desafiado com o antígeno (i. e., a reação é retardada). O atraso ocorre porque os linfócitos T efetores circulantes levam várias horas para se dirigir ao sítio do desafio antigênico e secretar citocinas que induzem uma reação detectável. 
As reações de HT manifestam-se como infiltrados de células T e monócitos sanguíneos nos tecidos, edema e deposição de fibrina, causados por aumento da permeabilidade vascular em resposta a citocinas produzidas por células T CD4+, além de lesão tecidual induzida por produtos dos leucócitos, principalmente de macrófagos ativados pelas células T. As reações de HT costumam ser usadas para determinar se os indivíduos foram previamente expostos e se respondem a um antígeno. Por exemplo, a reação de HT ao antígeno micobacteriano PPD (do inglês, purified protein derivative) aplicado na pele é um indicador de infecção micobateriana prévia ou ativa.
As células T CD8+ específicas para antígenos nas células do hospedeiro podem matar diretamente estas células. As células T CD8+ também produzem citocinas, incluindo IFN-γ, que pode induzir inflamação em algumas doenças de hipersensibilidade. Em muitas doenças autoimunes mediadas por células T, tanto células T CD4+ quanto células T CD8+ específicas para antígenos próprios estão presentes, e ambas contribuem para a lesão tecidual.