Fármacos anti-inflamatórios

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1 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
FARMACOLOGIA DA DOR E INFLAMAÇÃO 
Inflamação: 
- O processo inflamatório pode ser desencadeado por agentes físicos, químicos, tecidos necróticos (danos teciduais 
com extravasamento do conteúdo citoplasmático), infecciosos, reações imunológicas 
- O processo inflamatório tem por objetivo limitar ou eliminar a disseminação do dano e reconstruir os tecidos afetados 
(cicatrização completa) 
 
- Na inflamação aguda ocorre aumento da permeabilidade vascular pelo aumento da vasodilatação → desencadeada 
por citocinas. Essa vasodilatação promove saída de líquidos e proteínas, rubor 
- A inflamação crônica está relacionada com uma resposta celular → Tratada com imunossupressor 
- A maioria dos sintomas da inflamação são desencadeados por respostas vasculares, principalmente na inflamação 
aguda. Por isso, anti-inflamatórios reduzem resposta vascular 
- Imunossupressor diminui resposta celular 
 
- pH sanguíneo: 7,35-7,45 
- Na inflamação aguda ocorre acidificação do tecido → Fármacos ácidos são melhor absorvidos em ambientes ácidos 
- Na inflamação crônica o pH está mais próximo da normalidade 
dor leve e moderada é tratada com os fármacos anti-inflamatórios não esteroides denominados como AINEs (por 
exemplo, cefaleia, dismenorreia, dor articular e/ou muscular). Ex.: Ibuprofeno, nimesulida, Dipirona 
dor aguda intensa (devido a queimaduras, pós-operatórias, fraturas ósseas, câncer, artrite grave) é tratada com 
derivados da morfina, denominados opióides. 
dor neuropática crônica (por exemplo, devido a amputação de extremidades) que não responde aos opióides é tratada 
com fármacos antidepressivos tricíclicos. Ex.: amitriptilina, anticonvulsivantes também 
→ Mediadores químicos da inflamação: 
- Aminas vasoativas 
- Eicosanóides 
- Neuropeptídeos 
 
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- Sistema de coagulação (fator de hageman) 
- Sistema complemento 
- Fator de Ativação plaquetária 
- Citocinas 
- Óxido Nítrico (NO) 
- Componentes lisossômicos dos leucócitos 
- Radicais livres derivados do oxigênio 
- Metaloproteinases: colagenase, estremolisinas 
a. CITOCINAS: 
- Mediadores proteicos ou polipeptídios sintetizados e liberados por células do sistema imunológico durante a 
inflamação. 
- Importantes para a coordenação geral da resposta inflamatória. 
- Mecanismos autócrinos ou parácrinos. 
- Receptores específicos de alta afinidade → atua sobre receptores ligados a quinases, regulando cascatas de 
fosforilação que afetam a expressão gênica, como, por exemplo, a via Jak/stat. 
b. QUIMIOCINAS: 
- Definidas como citocinas quimiotáxicas que controlam a migração de leucócitos. 
- Podem apresentam outras ações, como, desgranulação de mastócitos e angiogênese. 
- Atuam por receptores aclopados à proteína G. 
c. INTERFERONS: 
 
 
d. EICOSANOIDES: 
- Não são encontrados pré-formados nos tecidos, sendo produzidos de novo a partir de fosfolipídios. 
 
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- Controle de muitos processos fisiológicos, mas também são os mediadores e moduladores mais importantes da 
reação inflamatória. 
- Os principais são as prostaglandins, os tromboxanos e os leucotrienos, embora sejam também produzidos outros 
derivados do araquidonato, como, por exemplo, as lipoxinas 
O ácido araquidônico (AA) é o precursor eicosanoide mais abundante. Após a mobilização, o AA é oxigenado por quatro 
vias independentes: enzimaticamente, pelas vias da cicloxigenase (COX), da lipoxigenase e da epoxigenase P450; e não 
enzimaticamente, pela via dos isoeicosanoides. Entre os fatores que determinam o tipo de eicosanoide sintetizado 
estão (1) substrato das espécies de lipídeo, (2) tipo celular e (3) forma de estimulação da célula. 
 
Mecanismo de ação dos eicosanóides: 
- Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs e Gi que agem através da via da adenilato ciclase 
 
EX. Receptores EP2, EP4, IP, DP1 → ativam AMPc via Gs → ativam a adenililciclase via Gs. Isso provoca aumento na 
concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que, por sua vez, ativa proteínas-cinase 
específicas 
Receptores EP1, FP, TP → DAG e IP3 via Gq → tivam o metabolismo de fosfatidilinositol, levando à formação de 
trifosfato de inositol, com subsequente mobilização dos esoques de Ca2+ e aumento do Ca2+ intracelular livre 
O receptor DP2 não relacionado com outros receptores prostanoides, é membro da superfamília dos receptores fMLP. 
Esse receptor é acoplado por uma proteína G do tipo Gi, levando à inibição da síntese de AMPc e ao aumento do Ca2+ 
em diversos tipos celulares. 
Prostanoides: 
COX-1: Constitutiva Expressa na maioria dos tecidos 
 
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- Inclusive plaquetas 
- Produz prostanoides para as funções de “arrumar a casa”, por exemplo, a citoproteção do epitélio gástrico 
COX-2: Induzida por estímulo inflamatório 
- Alguma atividade constitutiva 
 
Prostaglandinas, tromboxano e prostaciclina, cujo conjunto recebe a denominação prostanoides, são produzidos a 
partir da PGH2 por meio da ação a jusante de isomerases e sintases. Essas enzimas terminais são expressas nas células 
de forma relativamente específica, de modo que cada célula produz um ou dois prostanoides dominantes. 
A PGH2 é metabolizada pelas sintases de prostaciclina, tromboxano e PGF (PGIS, TXAS e PGFS) a, respectivamente, 
PGI2, TXA2 e PGF2α. 
A prostaciclina PGI2 é sintetizada sobretudo pelo endotélio vascular e é um potente vasodilatador e inibidor da 
agregação plaquetária 
O tromboxano TXA2 atua na agregação plaquetária e vasoconstrição 
Tromboxano 
Síntese de tromboxanos: 
A PGH2 originará, também, tromboxano (TXA2) através da tromboxano sintetase que está presente nas plaquetas e 
pulmão. A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica. 
Funções do tromboxano: 
Tromboxano A2 (TXA2) 
– Produzido primariamente pelas plaquetas; 
– Mobiliza o cálcio intracelular; 
 – Promove agregação plaquetária; 
– Vasoconstrição; 
– Contração do músculo liso 
Prostanoides e inflamação: 
- Resposta inflamatória sempre é acompanhada de liberação de prostanóide → predominante é a PGE2. 
- Nas áreas de inflamação aguda, a PGE2 e a PGI2 são produzidas pelos tecidos e vasos sangüíneos locais, enquanto os 
mastócitos liberam PGD2. 
 
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- Na presença de inflamação crônica, as células da série monócitos/macrófagos também liberam PGE2 e TXA2 
- A PGE2, a PGI2 e a PGD2 são poderosos vasodilatadores e atuam de modo sinérgico com outros vasodilatadores 
inflamatórios, como a histamina e a bradicinina. 
- As prostaglandinas da série E também estão implicadas na produção de febre. 
- Desempenham um importante papel modulador anti-inflamatório sobre as células inflamatórias. 
Em Ginecologia/obstetricia: 
- Interromper a gravidez: gemeprosta ou misoprostol 
- Induzir o parto: dinoprostona ou misoprostol 
- Na hemorragia pós-parto: carboprosta 
Gastrointestinal: 
- Para prevenir úlceras 
Cardiovascular: 
- Manter a permeabilidade do duto arterioso até a correção cirúrgica do defeito em recém-nascidos: alprostadil (PGE1) 
- Inibir a agregação plaquetária (p. ex., durante hemodiálise): epoprostenol 
- Hipertensão pulmonar primária: epoprostenol 
Oftálmico: 
- Para glaucoma de ângulo aberto: Iatanoprosta 
Leucotrienos 
- Sintetizados a partir do ácido araquidônico em vias catalisadas pela lipoxigenase. 
- Enzimas são encontradas principalmente nos pulmões, nas plaquetas, nos mastocitos e nos leucócitos. 
- A principal enzima desse grupo é a 5- lipoxigenase. 
Os leucotrienos estão presente em 
leucócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos e monócitos-macrófagos) e em outras células inflamatórias como 
mastócitos e células dendríticas. A estimulação dessas célulasaumenta o Ca2+ intracelular e libera araquidonato; a 
incorporação de oxigênio molecular pela 5-LOX, em associação com a proteína ativadora da 5-LOX (FLAP), produz 5(S)-
HPETE, que é, então, convertido pela 5-LOX no leucotrieno epóxido instável A4 (LTA4). Este intermediário é convertido 
a di-hidroxi leucotrieno B4 (LTB4), por meio da ação da LTA4 hidrolase, ou é conjugado com glutationa para formar 
 
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leucotrieno C4 (LTC4) pela LTC4 sintase. A degradação em sequência na porção glutationa por peptidases produz LTD4 
e LTE4 
- LTC4 e LTD4 são broncoconstritores potentes identificados como os principais componentes da substância de reação 
lenta da anafilaxia (SRS-A), secretada na asma e na anafilaxia 
Lipoxinas: 
- Formadas pela ação conjunta das enzimas 5- e 12- ou 15- lipoxigenase durante a inflamação. 
- Elas atuam em leucócitos polimorfonucleares, opondo-se a ação de estímulos pró-inflamatórios, fazendo o que 
poderia ser denominado "sinais de parada" para a inflamação 
 
RESUMO DOS EICOSANOIDES: 
 
 
 
 
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➢ Prostaglandinas (PG): 
• PGF2α → Broncoconstrição e contração uterina 
• PGD2 → Vasodilatação, inibe agregação plaquetária, relaxamento musculatura GI e uterina 
• PGE2 → Vasodilatação, citoproteção gástrica, mediador da febre, hiperalgesia, broncodilatação. 
• PGI2: vasodilatação inibição agregação plaquetária hiperalgesia 
➢ Tromboxanos: 
- Produzidos pelas plaquetas 
- Atuam na formação do coágulo 
➢ Leucotrienos: 
- Encontrados nos leucócitos 
- Induz contração da musculatura das vias aéreas 
- Está relacionado com ataques de asma e choque anafilático 
 
e. BRADICININA 
 
 
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Ações farmacológicas: 
- Vasodilatação; 
- Aumento da permeabilidade vascular; 
- Estimulação das terminações nervosas para a dor; 
- Estimulação do transporte epitelial de íons e secreção de líquidos nas vias aéreas e no trato gastrintestinal; 
- Contração do músculo liso intestinal e uterino. 
Existem dois subtipos principais de receptores de BK: 
B2, constitutivamente presente. 
B1, induzido na presença de inflamação 
Foram desenvolvidos antagonistas peptídicos e não peptídicos, e o mais bem conhecido é um análogo da bradicinina, 
o icatibanto para o tratamento de crises agudas em paciente com angioedema hereditária 
f. HISTAMINA 
-Primeiro mediador a ser caracterizado 
- Síntese: descarboxilação da Histidina 
-Armazenada em grânulos - mastócitos, basófilos e plaquetas 
- Liberada por degranulação – sob estímulo 
 
g. ÓXIDO NÍTRICO 
- Forma induzível da NO sintetase (iNOS) que está envolvida nas reações inflamatórias. 
O NO é uma molécula sinalizadora bastante reativa sintetizada por qualquer uma das três isoenzimas NO sintases → 
NOS neuronal (nNOS ou NOS-1), NOS macrofágica ou induzível (iNOS ou NOS-2) e NOS endotelial (eNOS ou NOS-3) 
- A iNOS também é encontrada no epitélio brônquico de indivíduos asmáticos, na mucosa do cólon de pacientes com 
colite ulcerativa e nos sinoviócitos na doença articular inflamatória. A iNOS não é regulada por cálcio, sendo 
constitutivamente ativa. Nos macrófagos e em diversos outros tipos celulares, mediadores de inflamação induzem a 
ativação transcricional do gene da iNOS, resultando em acúmulo de iNOS e aumento da síntese de NO 
 
- Possui ações principalmente pró-inflamatórias → O NO também estimula a síntese de prostaglandinas inflamatórias, 
ativando a isoenzima cicloxigenase 2 (COX-2). Por meio de seus efeitos sobre a COX-2, seu efeito vasodilatador direto 
 
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e outros mecanismos, o NO produzido durante a inflamação contribui para o eritema, para a permeabilidade vascular 
e para o edema subsequente associados à inflamação aguda. 
- O NO ou compostos dele derivados exercem ação citotóxica contra bactérias, fungos, vírus e parasitas metazoários; 
- Produzido em excesso, pode ser prejudicial para as células do hospedeiro → * Nos quadros inflamatórios agudos e 
crônicos, a produção prolongada ou excessiva de NO talvez agrave a lesão tecidual. 
- Algumas ações anti-inflamatórias → inibe a adesão dos neutrófilos e a agregação plaquetária (as células endoteliais 
e as plaquetas contêm eNOS, que atua por uma via NO-GMPc inibindo a ativação plaquetária. Portanto, nas doenças 
associadas à disfunção do endotélio, a redução associada na produção de NO leva a aumento da tendência de 
funcionamento anormal de plaquetas e de trombose.) 
 
FÁRMACOS ANÁLOGOS ÀS PROSTAGLANDINAS 
1. Prostaglandina E1 (PGE1): 
• Alprostadil 
Usos: 
- Em bebês com defeitos cardíacos congênitos, é usado por injeção lenta em uma veia para abrir o canal arterial até 
que a cirurgia pode ser realizada → A PGE1 mantém a patência do dueto arterioso durante a gestação. O ducto se 
fecha logo após o parto para permitir a circulação normal do sangue entre os pulmões e o coração. A infusão do 
fármaco mantém o ducto aberto como ocorre naturalmente durante a gestação 
- Disfunção erétil (relaxamento da musculatura lisa). 
Mecanismo de ação: A administração local de alprostadil na uretra (supositório) ou no interior dos corpos cavernosos 
(injeção) pode provocar ereção útil para o intercurso. Esses efeitos são mediados pelo aumento do AMP e intracelular 
levando à ativação da proteína-quinase e ao relaxamento da musculatura lisa. O sangue é aprisionado pelo 
relaxamento dos músculos lisos trabeculares e por dilatação das artérias cavernosas 
- Efeitos colaterais: 
· Bebês: diminuição da respiração (apneia), febre, diminuição da pressão arterial, convulsões 
· Disfunção erétil: dor no pênis, sangramento no local da injeção, priapismo e ereção prolongada além de 
hipotensão sintomática, tontura e síncope 
• Misoprostol 
- Indução do parto → aumenta as contrações uterinas interagindo com receptores de PGs no útero 
- Prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto. 
- Tratamento de ulcerações gástricas ou duodenais → diminui a incidência de úlceras gástricas e duodenais causadas 
por AINEs. Acredita-se que o fármaco estimula a secreção de muco e de bicarbonato, além de aumentar o fluxo 
sanguíneo da mucosa 
- Tratamento de disfunção eretora (vasodilatador). 
 
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- Dilatação cervical 
- Efeitos colaterais: dor abdominal, diarreias, náusea, flatulência, cefaleia, dispepsia, vómitos, e prisão de ventre e 
febre. Pode induzir aborto, além de complicações maternas ou fetais, como morte, infecção, lesão uterina e 
bradicardia feta quando usado para indução do parto. 
- Devido aos seus muito efeitos colaterais, o misoprostol não é amplamente utilizado 
2. prostaglandinas E2 (PGE2) 
• Dinoprostona 
- Estimula a contração do miométrio do útero grávido, amadurece o colo do útero (afeta diretamente a colagenase do 
colo uterino, produzindo seu amolecimento) → tópica vaginal (administrada por via vaginal com objetivo oxitócico) 
- Usada para a indução do trabalho de parto 
- Efeitos colaterais: Diarreia, vômitos, diminuição da pressão sanguínea e aumento da temperatura corporal. 
3. Prostaglandina F2α (PGF2α) 
• Latanoprosta, Bimatoprosta e Travaprosta 
Usos: 
- Biotransformadas em prostaglandinas, incluindo a PGE2, com grande potencial para ativar o sistema adenilato 
ciclase, remodelando a matriz extracelular do músculo ciliar da íris. 
- Latanoprosta: indicado para tratamento de glaucoma e pressão intraocular elevada 
- Travoprosta: pró -fármaco que é biotransformado no ácido ativo livre. São usados como soluções oftálmicas uma vez 
ao dia e são tão eficazes como o timo/oi ou melhores na redução da pressão intraocular 
- Bimatoprosta: mimetiza as prostamidas endógenas (prostaglandinetanolamidas) resultando na mesma redução da 
pressão intraocular eficaz. Assim, o bimatoprostaaumenta a proeminência, o comprimento e a pigmentação dos cílios 
e, também, está aprovado para o tratamento da hipotricose dos cílios 
- Mecanismo de ação: Fixando-se aos receptores FP das PGs, latanoprosta e travoprosta aumentam o efluxo 
uveoescleral diminuindo a pressão intraocular. O efeito do bimatoprosta parece similar. 
- Efeitos adversos: hiperemia conjuntival decorrente da liberação de óxido nitroso endotelia, visão turva, alteração da 
coloração da íris, aumento do número e pigmentação dos cílios, irritação ocular e sensação de corpo estranho. 
AGONISTA PARCIAL DO RECEPTOR DA PROGESTERONA (antiprogestogênio) 
• Mifepristona (RU-486) 
- Um esteroide sintético antagonista de progesterona com atividade agonista parcial. (Nota: a mefipristona também 
tem potente atividade antiglicocorticoide.) A administração desse fármaco para mulheres no início da gestação 
geralmente resulta em aborto do feto devido à interferência na progesterona necessária para manter a gestação. A 
mifepristona em geral é combinada com misoprostol, um análogo de prostaglandina (administrado por via oral ou 
intravaginal), para induzir contrações uterinas. Esta associação aumenta as chances de interromper a gestação. 
- Combinação com o misoprostol para provocar um aborto durante a gravidez. Esta combinação é mais de 95% efetiva 
durante os primeiros 49 dias de gravidez. Também é eficaz no segundo trimestre da gravidez. 
- Efeitos adversos: dor abdominal, cansaço e sangramento vaginal, infecção bacteriana e malformação fetal, além de 
hemorragias e retenção tecidual. 
ANTI-INFLAMATÓRIOS 
Os anti-inflamatórios são classificados em: 
 
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• Anti-inflamatórios não-esteroides (AINES) 
• Anti-inflamatório esteroidais. 
→ AINES 
- Inibidores da ciclo-coxigenase 
- Ainda que haja diferenças entre AINEs individuais, sua ação farmacológica primária está relacionada com sua 
habilidade compartilhada de inibir a enzima COX de ácidos graxos, inibindo desse modo a produção de prostaglandinas 
e tromboxanos 
- A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Ela 
desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na homeostase dos tecidos, e é 
responsável, por exemplo, pela produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica, agregação 
plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e no início do parto. 
- A COX-2 é induzida principalmente nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas 
inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. Deste modo, a isoforma COX-2 é a principal 
responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação. Contudo, existem algumas exceções 
significativas. A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase 
renal e no sistema nervoso central (SNC), onde a sua função não está clara. 
- Acredita-se que a ação anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das ações analgésicas e antipiréticas) dos AINEs 
esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto seus efeitos indesejáveis – particularmente os que afetam o trato 
gastrointestinal – resultem sobretudo de sua inibição de COX-1 
 
Mecanismo de ação: 
- A atividade anti-inflamatória dos AINEs é mediada principalmente pela inibição da biossíntese de prostaglandinas 
- Maioria dos AINEs são inibidores competitivos reversíveis rápidos de COX1 
- Inibem COX-1 rapidamente (inibição de COX-2 é mais demorada e geralmente irreversível) 
- Fármacos com grupos laterais grandes são específicos para a COX-2, devido ao seu bolso lateral 
- Aspirina é capaz de acetilar a serina 530 e inativar a COX irreversivelmente → O ácido acetilsalicílico acetila e bloqueia 
irreversivelmente a COX das plaquetas, ao passo que os AINEs não seletivos da COX são inibidores reversíveis. 
- Aspirina também inibe o fator de transcrição NFκB, que tem papel-chave na transcrição dos genes de mediadores 
inflamatórios. 
 
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- Vários AINEs apresentam possíveis mecanismos adicionais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, a 
infrarregulação da produção de interleucina-1 (IL-1), a produção diminuída de radicais livres e superóxido e a 
interferência nos eventos intracelulares mediados pelo cálcio. 
- Os AINEs diminuem a sensibilidade dos vasos sanguíneos à bradicinina e à histamina, afetam a produção de linfocinas 
pelos linfócitos T e revertem a vasodilatação da inflamação. 
- Todos os AINEs mais recentes são, em graus variáveis, analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos, e todos (à 
exceção dos agentes seletivos da COX-2 e dos salicilatos não acetilados) inibem a agregação plaquetária. 
 
· Efeitos terapêuticos: 
Efeitos Anti-inflamatórios: 
- Vasodilatação: por redução da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras 
- Edema: por ação indireta, uma vez que a vasodilatação facilita e potencializa a ação de mediadores como histamina, 
que aumentam a permeabilidade das vênulas 
- Possuem pouco efeito na doença crônica de base 
- Não atuam em outros aspectos da inflamação como a liberação de citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, 
liberação de enzimas lisossômicas e produção de radicais tóxicos de oxigênio, todos contribuindo para o dano tecidual 
de condições inflamatórias crônicas como artrite reumatoide, vasculite e nefrite. 
Efeitos Antipirético: 
- Temperatura é regulada por um centro no hipotálamo. A febre ocorre quando há um desequilíbrio deste 
“termostato” hipotalâmico que aumenta a temperatura corporal. 
- AINEs “reajustam” o termostato 
 
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- Não afeta a temperatura normal 
- Inibe a síntese de PGE2 no hipotálamo → Inibição do efeito da IL-1 no hipotálamo (esta citocina estimula a geração 
de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da temperatura. A COX-2 pode ter participação no processo, 
porque a IL-1 induz esta enzima no endotélio vascular no hipotálamo) 
Efeitos Analgésico: 
- Eficaz contra dor leve a moderada originadas de inflamação ou lesão tecidual 
- Efeitos: 
- Reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam nociceptores para mediadores da inflamação (ex.: 
bradicinina) 
- Eficaz na artrite, bursite, dores musculares, odontalgias, dismenorreias, dor do parto e metástase óssea → afecções 
associadas ao aumento da síntese local de prostaglandinas como resultado de indução da COX-2 
- Alivia cefaleia (provavelmente devido a redução do efeito vasodilatador das prostaglandinas na vasculatura cerebral 
* As lesões inflamatórias periféricas aumentam a expressão da COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, 
facilitando a transmissão das fibras de dor aferentes para os interneurônios no corno posterior, assim, os AINES ainda 
possuem um efeito analgésico na medula espinhal 
· Efeitos adversos: 
Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular 
renal e indução de trabalho de parto, todos os AINEs compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais 
indesejados nesses processos, dependentes de seus mecanismos de ação. 
Distúrbios Gastrintestinais: 
- São principalmente devido a inibição e COX-1 gástrica, que sintetiza as prostaglandinas que normalmente inibem a 
secreção de ácido e protegem a mucosa 
- Podem surgir desconforto gástrico (dispepsia), diarreia, constipação, náuseas, vômitos, ulcerações gástricas e 
hemorragia em 34- 46% dos pacientes 
- A administração de alguns análogos de prostaglandinas (como misoprostol) pode diminuir a agressão gástrica → 
podem ser coprescritos ou combinados 
 
 
14 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
 
Reações Cutâneas: 
- Comuns, especialmente com o ácido mefenâmico e sulindaco 
- Os efeitos vãodesde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves e 
potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (um rash bolhoso que se estende para o intestino), e 
a necrólise epidérmica tóxica 
Efeitos Adversos Renais: 
- Pode causar insuficiência renal em pacientes susceptíveis (reversível por suspensão da terapia) 
- Ocorre por inibição da biossíntese de prostanoides (PGE2, PGI2 - prostaciclina) envolvidas na manutenção do fluxo 
renal (vasodilatação compensatória mediada por PGE2 que ocorre em resposta a norepinefrina ou angiotensina II 
- O risco é maior em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais 
ou com redução do volume de sangue circulante 
- O uso crônico de AINES pode causar nefropatia analgésica (nefrite crônica e necrose papilar renal) → prncipalmnete 
por fenacetina 
Reações Adversas Cardiovasculares: 
- Podem ocorrer com muitos AINEs e coxibes 
- Contrapõem-se aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando, portanto, a pressão arterial em 
pacientes que não estão sob medicação anti-hipertensiva e levando a eventos cardiovasculares adversos, como AVC 
e infarto do miocárdio 
- Relacionado com a inibição da COX-2 na mácula densa, uma vez que as prostaglandinas são importantes no controle 
da função renal, incluindo a regulação através das células dessa região no controle da liberação da renina e, 
consequentemente, da pressão sanguínea 
- Com a exceção da aspirina de baixa dose, os efeitos cardiovasculares adversos são comuns a todos os AINEs, 
especialmente no seguimento de uso prolongado (mesesanos), ou em pacientes com risco cardiovascular 
preexistente. 
Outros Efeitos Adversos: 
- Asma sensível à aspirina 
- Efeitos no SNC 
- Distúrbios da medula óssea e alterações hepáticas (mais prováveis se já houver comprometimento renal) 
- Anemia por deficiência de ferro 
- Todos os AINEs (exceto os inibidores da COX-2) impedem a agregação plaquetária, podendo, portanto, prolongar o 
sangramento 
 
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1. Salicilatos 
• SALICILATO DE METILA (Calminex H) – uso externo 
• SALICILATO DE SÓDIO -uso oral (em desuso) 
• ASPIRINA (AAS) (Bufferin) (AspirinaPrevent) 
➢ ASPIRINA 
- Um dos primeiros fármacos a ser sintetizado 
- Principal uso clínico é como fármaco cardiovascular por inibir irreversivelmente a COX-1 plaquetária e reduzir sua 
agregação 
- Inativa irreversivelmente a COX1 e a COX2 
- O efeito antiplaquetário da aspirina é mais duradouro pois ela acetila de forma irreversível as enzimas COX. Como as 
plaquetas não tem núcleo, novas proteínas não são sintetizadas, e as COX permanecem inativadas pelo seu tempo de 
vida (cerca de 10 dias) 
- A aspirina é hidrolisada no plasma e tecidos, em particular no fígado, produzindo salicilato. Este composto tem ações 
anti-inflamatórias próprias (na verdade, foi o anti-inflamatório original do qual a aspirina foi derivada); o mecanismo 
não está elucidado de forma clara, porém pode depender da inibição do sistema NFκB e, apenas secundariamente, da 
inibição da COX. 
- Contra-indicação: suspeita da doença Dengue, hemofílicos ou que usam heparina ou anticoagulantes orais e em 
alguns casos de idiossincrasia com a aspirina como a crise asmática. 
É contraindicada por causa de sua deficiência congênita de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) → causar anemia 
hemolítica. 
 Efeitos Adversos: 
- Compartilha muitos efeitos gerais dos AINEs 
- Sangramento gástrico (geralmente discreto e assintomático) 
- Salicilismo: ocorre por superdosagem crônica (vertigem, tinido, diminuição da audição, hipertemia e depressão 
respiratória) 
- Quando AAS e outros salicilatos são administrados durante infecções virais aumentam a incidência da Síndrome de 
Reye (consiste em hepatite fulminante associada a edema cerebral que pode levar ao óbito). Observada 
principalmente em crianças 
- Intoxicação aguda causa distúrbio do equilíbrio ácido-base → acidose 
- Hipersensibilidade → ocorrer em 20 a 25% dos pacientes de meia idade com asma, urticária crônica ou pólipos nasais. 
- O AAS deve ser evitado durante a gestação e amamentação. 
“CARDIOASPIRINA”: 
- Inibe preferencialmente a COX plaquetária (TXA2) e não a COX endotelial (PGI2) → Efeito antitrombótico. 
- AAS em baixas doses (100-325mg) → profilaxia de doença tromboembólica 
 Interações Medicamentosas: 
- Potencializar o efeito de anticoagulantes orais (Se administrada concomitantemente com varfarina, a aspirina pode 
causar um aumento potencialmente perigoso do risco de hemorragia devido ao deslocamento da varfarina das 
proteínas plasmáticas, aumentando a sua concentração efetiva) 
 
16 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
- Interfere com alguns agentes hipertensivos e Fármacos uricosúricos (probenecida e sulfimpirazona) → reduzem a 
eliminação de urato (não se deve utilizar na gota) 
- O uso simultâneo de cetorolaco e AAS é contraindicado, pois aumenta o risco de sangramento GI e a inibição da 
aglutinação das plaquetas. 
2. Derivados da pirazolona 
• Fenilbutazona (Butazolidina®) 
• Oxifembutazona (Tandrex - A®) 
• Dipirona ou METAMIZOL (Anador) (Baralgin) (Novalgina ®) 
 
➢ FENILBUTAZONA E OXIFEMBUTAZONA 
- Efeito anti-inflamatório potente 
- Pequeno efeito antipirético e analgésico 
- Uso prolongado fica limitado por sua toxicidade → agranulocitose 
➢ DIPIRONA 
- O mecanismo de ação consiste na inibição COX 1 e COX 2. 
- Analgésico e antipirético. Não é considerado anti-inflamatório pois é inativada no tecido inflamado devido ao 
peróxido 
- Proibido em países como EUA e Reino Unido → efeito depressor da medula óssea, o que poderia levar a uma anemia 
aplástica e, principalmente, agranulocitose 
 Efeitos Colaterais: 
- Hipersensibilidade 
- Choque 
- Agranulocitose 
- Leucopenia 
 Efeitos adversos: 
- Provocam retenção de sódio, cloro e água ao nível renal. 
- Mais frequentes são: náuseas, vômitos, erupções cutâneas e desconforto epigástrico. 
- Pode também ocorrer diarréia, insônia, vertigem, visão turva, euforia ou nervosismo, e, hematúria. 
- Reduz a captação de iodo pela .podendo levar ao hipotireoidismo. 
- Os efeitos mais graves são a agranulocitose e a anemia aplástica 
 Superdose 
- Sintomas: náuseas, vômito, dor abdominal, deficiência da função renal/insuficiência renal aguda e, mais raramente, 
sintomas do sistema nervoso central (vertigem, sonolência, coma, convulsões) e queda da pressão sanguínea, bem 
como arritmias cardíacas (taquicardia). 
- Após a administração de doses muito elevadas, a excreção de um metabólito inofensivo (ácido rubazônico) pode 
provocar coloração avermelhada na urina 
1. Derivados do para-aminofenol 
 
 
17 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
➢ PARACETAMOL 
 
- Ao lado de sua excelente atividade analgésica e antipirética, que pode ser atribuída à inibição da síntese de 
prostaglandinas no SNC, tem atividade inflamatória muito discreta e não compartilha os efeitos gástricos ou 
plaquetários adversos dos outros AINEs. Por esta razão, o paracetamol às vezes não é classificado como AINE. 
 Farmacocinética: 
- É administrado por via oral e metabolizada no fígado 
- Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 30-60 minutos 
- Meia-vida de 2-4 horas 
- É inativado pelo fígado 
- O paracetamol e seus metabólitos são excretados na urina 
 Efeitos Adversos: 
- Efeitos colaterais incomuns em doses terapêuticas 
- Ingestão regular de grandes doses por um longo período possa causar lesão renal. 
- Doses tóxicas causam hepatotoxicidade potencialmente fatal (isto ocorre quando as reações normais de conjugação 
ficam saturadas e o fármaco é metabolizado por oxidases de função mista) → Doses Tóxicas – Acima de 10g: 
Hepatotoxicidade Grave 
- Os sintomas iniciais de intoxicação aguda pelo paracetamolsão náuseas e vômitos, sendo a hepatotoxicidade uma 
manifestação tardia que ocorre 24-48 horas mais tarde.a 
- O metabólito resultante é N-acetil-p-benzoquinona, inativado por conjugação com glutationa. É contraindicado na 
deficiência congênita de glutationa sintetase de glóbulos vermelhos. Caso sejam administrados precocemente, 
agentes que aumentam a glutationa (acetilcisteína intravenosa ou metionina oral) podem impedir a lesão hepática 
4. Derivados do ácido fenilacético 
- INDOMETACINA (Indocid) 
- ACECLOFENACO (Proflam) 
- SULINDACO (Clinoril) 
- DICLOFENACO (Voltaren)(Cataflam) 
➢ INDOMETACINA (Indocid) 
- Potente anti-inflamatório e pouco antipirético. Inibe de forma não seletiva, mas potente, a COX 
- Também pode inibir as fosfolipases A e C, reduzir a migração dos neutrófilos e diminuir a proliferação das células T e 
B 
- Diminui a vasodilatação responsável pelo edema, vermelhidão e dor 
- A indometacina é mais potente que o AAS com potencial anti-inflamatório e também tem ação na imunidade inata. 
 
18 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
- Em neonatos prematuros a indometacina tem sido utilizada para acelerar o fechamento do ducto arterioso. 
 Efeitos adversos: 
- Náuseas, vômitos, anorexia, diarréia e dor abdominal, podendo levar a ulceração do trato gastrintestinal (TGI), 
inclusive perfuração e hemorragia, cefaléia frontal, tontura, vertigem e confusão mental. 
- Embora raramente, pode também ocorrer pancreatite aguda, hepatite, icterícia, neutropenia, elevação de AST e ALT 
(enzimas hepáticas), trombocitopenia, e, anemia aplásica. 
 Interações medicamentosas: 
• Pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos IECA, da prazosina, da hidralazina, do propranolol, da furosemida e da 
hidroclorotiaziada. 
• O uso de penicilinas (em geral) pode aumentar a toxicidade da indometacina 
➢ DICLOFENACO 
- Equipotente para COX-1 e COX-2 
- Farmacocinética, Efeito terapêutico e Efeitos colaterais, semelhantes à AAS. 
- Alguns estudos indicam que o diclofenaco potássico tem ação mais rápida, e, que o diclofenaco sódico tem ação mais 
duradoura. 
- Por via oral, tem melhor absorção na presença de alimentos. 
 Efeitos adversos: 
- Apresenta efeitos gastrintestinais semelhantes aos demais AINEs, e, pode provocar aumento dos níveis de enzimas 
hepáticas. Síndrome de Nicolau. 
- Aumento dos níveis de enzimas hepáticas 
 Interações medicamentosas: 
- Aumenta o efeito dos anticoagulantes orais, e, da heparina, e, aumenta a toxicidade da digoxina, do lítio, e, dos 
diuréticos poupadores de potássio. 
- Diminui o efeito terapêutico de outros diuréticos. 
- Pode aumentar ou diminuir os efeitos de hipoglicemiantes orais 
5. Derivados do ácido propiônico 
- NAPROXENO (Naprosyn)(Flanax) 
- IBUPROFENO (Artril)(Artrinid)(Dalsy) 
- CETOPROFENO (Profenid) 
- FLURBIPROFENO (Ocufen) (Targus) 
- INDOPROFENO (Flosin) 
- FLURBIPROFENO (Ocupen) (Targus) 
- FENOPROFENO (Algipron) (Trandor) 
- LOXOPROFENO (Loxonin) PRANOPROFENO (Difen) 
Todos esses fármacos possuem atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética; além disso, eles podem alterar a 
função das plaquetas e prolongar o tempo de sangramento. 
 
19 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
Esses fármacos são inibidores reversíveis da ciclo-oxigenase e, assim, como o AAS, inibem a síntese de prostaglandinas, 
mas não a de leucotrienos. Todos esses fármacos são bem absorvidos quando administrados por via oral, ligando-se 
quase que totalmente à albumina plasmática 
Os efeitos adversos mais comuns são GI, variando desde dispepsia até sangramento. Também foram registrados 
efeitos adversos envolvendo o SNC, como cefaleia, zumbidos e tontura 
• Menor Efeito colateral que AAS e Diclofenaco → TGI 
• Não alteram os efeitos dos hipoglicemiantes orais 
• Podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de diuréticos tiazídicos, de alça, de agentes beta-bloqueadores, e, de 
inibidores de EC 
Uso terapêutico: 
- A.R. 
- Osteoartrite 
- Tendinite aguda 
- Dismenorréia 
➢ Naproxeno 
- Inibidor forte da COX-1 e inibe em 71% a COX-2 
- Se tomado com alimentos tem sua absorção retardada 
- Antiácidos como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio podem diminuir a absorção 
de cálcio. 
- Mais potente que o AAS 
- Bom para enxaqueca 
➢ Ibuprofeno 
- Inibição da COX-2 menor do que 90% 
- Pode mascarar efeitos da inflamação 
- Anti-inflamatório de escolha para crianças e durante a gestação e amamentação 
- Efeito colateral: borramento visual 
- O ibuprofeno por via oral e IV é efetivo no fechamento do canal arterial em prematuros, com grande parte da mesma 
eficácia e segurança da indometacina 
- Está relativamente contraindicado para indivíduos com pólipos nasais, angioedema e reatividade broncospástica ao 
ácido acetilsalicílico 
- O tratamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascular aumentado pode limitar os efeitos 
cardioprotetores do ácido acetilsalicílico. Além disso, o uso concomitante de ibuprofeno e ácido salicílico pode 
diminuir o efeito anti-inflamatório total 
➢ Cetoprofeno 
- Maior seletividade para COX-2 
- Inibe tanto a COX (de modo não seletivo) como a lipoxigenase. 
 
20 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
- Interações: A administração concomitante de probenecida eleva os níveis de cetoprofeno e prolonga sua meia-vida 
plasmática 
- Paciente com comprometimento renal pode eliminar menos o cetoprofeno e gerar efeitos colaterais, como aumento 
da pressão arterial. Efeito mais exacerbado, pois todo AINE pode causar 
.Derivados do ácido enólico ou oxicans 
• PIROXICAM (Feldene)(Inflamene) 
• TENOXICAM (Tilatil)(Tenotec)(Tenoxen) 
• MELOXICAM (Inicox) (Meloxil) (Movatec) (Leutrol) 
• BETA-CICLODEXTRINA-PIROXICAM (Brexin) (Flogene)(Cicladol) 
 
• Piroxicam e Tenoxicam são inibidores não seletivos COX 1 e 2 e o Meloxicam é mais seletivo da COX 2 
• apenas de 20% dos pacientes apresenta efeitos adversos, entretanto, aumenta o tempo de coagulação e pode 
interferir na eliminação renal de lítio. 
• O piroxican demora de 7 a 10 dias para fazer efeito, por isso não tem ação analgésica aguda para dor imediata 
• O piroxicam tem a meia-vida de 50 horas, o tenoxicam de 70 horas, e, o meloxicam de 20 horas. 
• O piroxicam é um inibidor não seletivo da COX que, em altas concentrações, também inibe a migração dos leucócitos 
polimorfonucleares, diminui a produção de radicais de oxigênio e inibe a função dos linfócitos 
• O piroxicam e o tenoxicam podem levar as interações medicamentosas semelhantes às que ocorrem com o 
diclofenaco, mas, o meloxicam não interage com a maioria dos medicamentos que interagem com o diclofenaco, como 
a digoxina, furosemida e outros. 
• O meloxicam está associado a menos sintomas gastrintestinais clínicos e complicações do que o piroxicam, o 
diclofenaco e o naproxeno 
6. Derivados da sulfonamida 
 
➢ NIMESULIDA - SCAFLAM® 
- Desenvolvida em 1980 
- Muito usada no Brasil 
- Afinidade para a COX-2 é 5 a 16 vezes COX-1 
- Possível estabilização de basófilos e mastócitos 
- Possível inibição de PDE-IV (antioxidante) 
- Inibição de elastase e colagenases 
 Efeitos adversos: Risco de hepatotoxicidade (mecanismo incerto), pode causar leucopenia e diminuição das citocinas 
- Evitar uso de álcool e hepatotóxicos 
- Nimesulida é hepatotóxica → crianças não podem suar 
Anti-inflamatórios em crianças; ibuprofeno 
Dor e febre em crianças: dipirona ou paracetamol 
- Retirado do mercado na Finlândia (2002) e espanha 
 
21 Farmacologia da dor e inflamação – Taynara Pereira MEDXII 
Em 2004- EMA → os benefícios do medicamento à saúde superam seus riscos. 
- Restringir-se ao tratamento de dores agudas e cólicas menstruais intensas (dismenorreia primária) e não o 
recomenda para casos de osteoartrite. 
- Contraindica o uso para crianças menores de 12 anos, pacientes comdisfunções hepáticas e/ou doenças crônicas. 
Seu uso também não deve ser prolongado, nunca ultrapassando 15 dias. 
- No Brasil, Anvisa autoriza a venda da nimesulida, porém alerta que o medicamento é contraindicado para uso em 
pacientes que tenham histórico de reações hepáticas ao produto ou em pacientes com insuficiência renal e/ou 
hepática, além de não o indicar a menores de 12 anos 
7. Derivados do ácido fenilantranílico 
 
➢ ÁCIDO MEFENÂMICO (Ponstan) 
• O principal uso tem sido na dismenorréia devido a ação antagonista nos receptores da PGE2 e PGF2alfa. 
• A limitação tem sido a diarréia e inflamações intestinais, e, tem sido relatados casos de anemia hemolítica. 
Muito utilizado para cólicas, pois diminui ação de PGF2alfa que promove contrações uterinas 
8. Inibidores seletivos da enzima COX-2 
CELECOXIB (Celebra) 
ETORICOXIB (Arcoxia) 
PARECOXIB (Bextra) 
- Não causam os efeitos colaterais causados pela inibição da COX-1, como efeito no TGI 
- Ao inibir a COX-2 estimula-se indiretamente a agregação plaquetária e vasoconstrição 
COXIBES: 
-Devem ser utilizados em pacientes em que o tratamento com AINEs convencionais traria uma probabilidade alta de 
efeitos adversos gastrintestinais. No entanto, os distúrbios gastrointestinais podem ainda ocorrer com coxibes, talvez 
porque a COX-2 esteja implicada na cura de úlceras preexistentes, de modo que a sua inibição pode retardar a 
recuperação de lesões mais antigas. 
- São prescritos após uma avaliação do risco cardiovascular 
- Dados clínicos que são mais propensos a causar eventos trombóticos arteriais 
➢ CELECOXIBE E ETORICOXIBE 
- Utilizados para alívio sintomático da osteoartrite e artrite reumatoide 
- Bem absorvidos com concentrações plasmáticas máximas atingidas em 1-3 horas. 
- Efeitos adversos incluem cefaleia, tonturas rashes cutâneos e edema periférico causado por retenção hídrica 
- Devido a potencial participação da COX-2 no fechamento de úlceras, pacientes com doença preexistente devem 
evitar esse fármaco. Usar os medicamentos COX-2 seletivos quando o paciente já tem lesão gástrica, não é 
interessante inibir COX-1 pois ela é responsável pela produção de muco gástrico 
- Celecoxibe → derivado de sulfa (sulfonamidas) 
➢ PARECOXIBE 
- É um pró fármaco utilizado no tratamento de dor pós-operatória 
 
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- Empregado por via parenteral, intravenosa ou intramuscular e é rapidamente quase todo convertido (mais de 95%) 
em valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado 
- Picos máximos no plasma são atingidos após 30-60 minutos 
- Ligação às proteínas plasmáticas é alta 
- Reações cutâneas têm sido relatadas, algumas das quais graves, com o valdecoxibe, e os pacientes devem ser 
monitorados com cuidado. O fármaco também deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento da 
função renal, tendo sido relatada insuficiência renal ligada a este fármaco. Também pode ocorrer anemia pós-
operatória.