Neoplasias - aspectos genéticos e epigenéticos

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1 Beatriz Erdtmann Silveira – Medicina UniFacimed – TXIX 
Patologia I – Prof. Silvio – Aula 12 
Neoplasias: aspectos genéticos e epigenéticos 
As neoplasias fazem a alteração pontual das 
células 
Elas começam com clones da célula alterada 
Seleção natural persiste – os mais aptos 
sobrevivem, vivem mais tempo e se reproduzem 
mais 
• Células cancerígenas seguem essa 
seleção, pois possuem a capacidade de 
sobrevivência para o tumor – o tumor é 
autônomo, não se restringe aos 
mecanismos de controles do corpo 
humano 
Pode-se atuar de maneira preventiva na 
epigenética 
As células que sofrem mutações proporcionam as 
vantagens de crescimento ou sobrevivência, 
passando para trás as células vizinhas e 
dominando a população 
A seleção darwiniana tem um papel na 
progressão e recorrência do câncer 
TODOS os tumores são clonais, pois, as vantagens 
seletivas são conferidas a uma única célula que 
acaba dando origem ao tumor 
Epigenética – alterações reversíveis que são 
introduzidas nos cromossomos e replicadas 
estavelmente durante as divisões celulares, mas 
não modificam as sequências de nucleotídeos e 
dessa forma alteram o fenótipo sem mudar o 
genótipo 
A maior parte das neoplasias estão nas células 
lábeis (epiteliais), pois possuem maior atividade 
multiplicativa 
• Adenocarcinoma são tumores de origem 
glandulares (epitélio de revestimento do 
intestino) 
Pontos de checagem do ciclo celular – se houver 
alguma anomalia ou dano no DNA, o ciclo celular 
é interrompido até que o defeito seja reparado e 
o ciclo possa continuar. Caso contrário, a célula é 
conduzida à apoptose 
• Apoptose como mecanismo de controle, 
pois quando ela falha pode levar ao 
surgimento da neoplasia 
 
 
CÂNCER 
O câncer é uma 
desordem genética 
causada por 
mutações do DNA que 
são adquiriras 
espontaneamente ou 
induzidas por agressões do ambiente 
Os cânceres geralmente mostram alterações 
epigenéticas, como aumento focal da metilação 
de DNA e alterações nas modificações da histona, 
as quais por sua vez se originam de mutações 
adquiridas em genes que regulam essas 
modificações 
As alterações genéticas e epigenéticas alteram a 
expressão ou função de genes-chaves que 
regulam os processos celulares fundamentais, 
como crescimento, sobrevida e senescência 
O aparecimento de tumores está associado à um 
acúmulo de fatores que alteram o DNA (fatores 
carcinogênicos), que culminam em falhas na 
 
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expressão de diferentes proteínas importantes 
para supressão tumoral, reparo do DNA e 
regulação do ciclo celular, conhecidas como 
pronto-oncogenes, genes de supressão tumoral e 
genes de reparo do DNA 
Alterações genéticas que predispõem o 
desenvolvimento de câncer podem ser geradas 
dos pais ou adquiridas ao longo da vida 
Variáveis epigenéticas (ex: sobrepeso, álcool, 
sedentarismo) são possíveis causas que estão 
intimamente relacionadas com o aparecimento 
de neoplasias 
• Inflamação – incentivo a replicação de 
células 
Genes – arquivos que guardam e fornecem 
instruções para a organização das estruturas, 
formas e atividades das células no organismo 
DNA – informação genética 
Mutação genética – alterações no DNA dos genes 
Proto-oncogenes – genes especiais, inativos em 
células normais 
Oncogenes – proto-oncogenes ativados, 
responsáveis pela cancerização das células 
normais 
• Codificam proteínas superexpressadas 
que desviarão a cascata de eventos que 
controlam a proliferação celular, no 
sentido de uma proliferação incontrolada, 
que leve às neoplasias 
• Quando uma célula produz o seu próprio 
fator de crescimento, ela adquire 
autonomia 
Genes supressores de tumores – encontrados em 
células danificadas por mutações que não 
codificam proteínas que irão controlar os 
processos de divisão celular 
• Quando esses genes estão anormalmente 
reprimidos, a sobrevivência prolongada e 
aberrante facilitará o acúmulo de 
mutações e irá contribuir para a 
ongonênese 
Genes da mobilidade celular – quando expressos 
nos oncócitos, permite que estes produzam 
substâncias que irão dissolver as barreias tissulares 
e permitir invasão de outros tecidos e vasos 
sanguíneos (invasibilidade) 
 
Célula normal sofre transformação maligna e 
forma a célula pré-cancerosa, onde ocorre a 
seleção de clones atípicos, para a formação do 
oncócito (célula transformada), com proliferação 
local. A proliferação local forma o carcinoma in 
situ, que sofre a invasibilidade e forma o câncer 
FASES DA ONCOGÊNESE 
Iniciação/transformação maligna/cancerização 
celular – processo rápido ou lento, dependendo 
da potência do iniciador. É irreversível e 
hereditária, que determina desdiferenciação 
celular, ainda que desacompanhada de 
proliferação e invasividade 
• Diminuição da velocidade do ciclo 
mitótico 
• Aumento da fração de crescimento 
• Aumento do grau de perda celular 
Latência – seleção de clones atípicos que 
apresentem vantagem de crescimento e maior 
resistência. Após a seleção, ocorre proliferação 
clonal que conduzirá ao aparecimento de brotos 
sólidos, respeitando (na fase de latência) a 
membrana basal 
Promoção/ proliferação neoplásica/ 
cancerização tissular – ação continuada de 
substância irritantes, cujo efeito não depende da 
dose ou potência e sim do tempo de ação e da 
intensidade das reações que determinam 
• Promotores que induzem proliferação 
celular e diminui o período de latência, 
ainda podem diminuir a dose necessária 
da substância iniciadora quando a 
exposição é simultânea 
• Processo lento, prolongado, caracterizado 
por reação inflamatória hiperplásica e 
posteriormente por autonomia proliferativa 
da célula transformada 
 
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O acúmulo de mutações dá origem a uma série 
de propriedades, as chamadas características do 
câncer: 
• Autossuficiência nos sinais de crescimento 
• Ausência de resposta aos sinais inibidores 
de crescimento 
• Evasão da morte celular 
• Potencial replicativo ilimitado 
• Desenvolvimento da angiogênese para 
sustentar o crescimento das células 
cancerosas 
• Capacidade de invadir tecidos locais e 
disseminar-se para locais distantes 
• Reprogramação das vias metabólicas 
• Capacidade de escapar do sistema imune 
CARACTERÍSTICAS E PROPRIEDADES DAS 
CÉLULAS MALIGNAS 
Função celular – perda da diferenciação 
relacionada a perda da função 
• Perda total ou parcial da função 
 
Para que os genes possam ser expressos, a 
molécula de DNA precisa ser parcialmente 
desempacotada, para que os genes fiquem 
acessíveis à ação de proteínas 
• Partes da molécula de DNA são 
constantemente desenroladas e 
enroladas 
O constante remodelamento do DNA se dá por 
mudanças epigenéticas, ou seja, mudanças 
químicas que ocorrem tanto na molécula de DNA, 
como nas proteínas histonas 
Hábitos de vida e o ambiente social podem 
modificar o funcionamento dos genes 
3 principais alterações epigenéticas: 
1. Metilação do DNA 
2. Modificações de histonas 
3. Ação de RNAs não codificadores 
Mudanças no genoma são vagarosas, através de 
mutações randômicas (ao acaso). Já o 
epigenoma pode mudar rapidamente em 
resposta aos diversos sinais que a célula pode 
receber 
• Experiências vividas pelos pais podem ser 
transmitidas para gerações futuras 
 
Serotonina – capaz de ativar cascatas de 
sinalização, que resultam na remodelação da 
cromatina, um dos principais mecanismos de 
herança epigenética 
TNM 
T – extensão do tumor primário 
N – ausência ou presença e a extensão da 
metástase em linfonodos regionais 
M – ausência ou presença de metástase à 
distância 
Classificação clínica = cTNM e classificação 
patológica = pTNM 
O estádio clínico é essencial para selecionar e 
avaliar o tratamento, enquanto que oestádio 
histopatológico fornece dados mais precisos para 
avaliar o prognóstico e calcular os resultados finais 
TX – tumor primário não pode ser avaliado 
T0 – não há evidencia de tumor primário 
Tis – carcinoma in situ 
T1, 2, 3, 4 – tamanho crescente e/ou extensão 
local do tumor primário 
NX – linfonodos regionais não podem ser avaliados 
N0 – ausência de metástase em linfonodos 
regionais 
N1, 2, 3 – comprometimento crescente dos 
linfonodos regionais 
MX – presença de metástase à distância não 
pode ser avaliada 
M0 – ausência de metástase a distância 
M1 – metástase a distância