Genética do câncer

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O que é o câncer? 
O câncer é um grupo de doenças complexas, com 
comportamentos diferentes, conforme o tipo celular do qual 
se originam. As doenças que compõem o câncer variam em 
sua idade de início, velocidade de desenvolvimento, 
capacidade invasiva e em seu prognóstico e capacidade de 
resposta ao tratamento. 
Todos os cânceres mostram duas características 
fundamentais: a proliferação celular descontrolada, 
caracterizada por crescimento e divisão celulares anormais, 
e as metástases, um processo que permite que as células 
cancerosas se disseminem e invadam outras partes do 
corpo. Nas células normais, a proliferação e a invasão são 
estritamente controladas por genes que expressam em 
ocasiões e locais apropriados. Nas células cancerosas, muitos 
desses genes são mutantes, ou se expressam de forma 
inadequada. 
Ao contrário das doenças cromossômicas, 
monogênicas e multifatoriais, cuja anormalidade genétic se 
encontra no DNA de todas as células do organismo e podem 
ser transmitidas às gerações subsequentes, o câncer é uma 
doença genética das células somáticas, originando-se 
preferencialmente de mutações em genes que controlam a 
multiplicação celular somática. O acúmulo dessas mutações 
torna o câncer a doença genética mais comum entre os 
humanos. 
As células normais apresentam uma regulação muito 
precisa do seu crescimento. Às vezes, algumas células 
escapam desse processo regulatório e passam a crescer e 
se dividir de maneira descontrolada. A passagem para esse 
crescimento desregulado chama-se neoplasia e o conjunto 
de células resultantes é denominado neoplasma ou tumor. 
Os tumores podem ser benignos ou malignos. Os 
benignos são autolimitantes, não se disseminam entre 
tecidos adjacentes, nem formam metástases, mas podem 
causar problemas por pressão mecânica. Os tumores 
malignos mostram crescimento ilimitado, podem se 
disseminar tanto para os tecidos vizinhos, quanto por 
metástases, formando um novo foco tumoral. 
 Os principais tipos de tumores classificam-se em 
carcinomas (tecido epitelial), sarcomas (tecido conectivo), 
linfomas (tecido linfático), gliomas (células gliais do SNC) e 
leucemias (órgãos hematopoiéticos). A denominação dos 
tumores deriva, em geral, dos tecidos que os originam. 
Característica das células cancerosas: 
 Crescimento e multiplicação descontrolados, que levam as 
células a se multiplicarem indefinidamente; 
 Perda da inibição por contato (característica das células 
normais, segundo a qual as mesmas, ao se tocarem, 
param de se reproduzir), levando à formação de várias 
camadas celulares; 
 Perda da afinidade celular específica (adesão 
preferencial entre células que possuem características 
semelhantes); 
 Perda da dependência do fator de crescimento; 
 Insensibilidade aos sinais externos de interrupção de 
crescimento; 
 Resistência à apoptose (morte celular programada); 
 Propriedades imunológicas diferentes, com a presença 
de antígenos específicos tumorais na membrana celular; 
 Desdiferenciação, o que significa que as células 
cancerosas são menos especializadas do que o tipo 
normal do qual se originam; 
 Capacidade para estimular ininterruptamente a 
angiogênese (formação de vasos sanguíneos); 
 Capacidade para invadir os tecidos e estabelecer 
tumores secundários distantes (metástases); 
 Maior e mais rápida captação de glicose do que a das 
células normais; 
 Utilização de metabolismo anaeróbrio, mostrando glicólise 
acelerada e secreção de grande quantidade de ácido 
lático; 
 Alterações morfológicas, sendo mais arredondadas, 
possivelmente por serem menos adesivas às células 
normais circundantes, e por sua membrana celular ser 
mais fluida e permitir o fluxo de diferentes substâncias; 
 Citoplasma indiferenciado, com organelas mal-
desenvolvidas, mudanças degenerativas frequentes e 
presença de inclusões citoplasmáticas; 
 Imortalidade (ausência de senescência celular). 
Principais aspectos genéticos do câncer humano: 
 Cerca de 1% dos casos de câncer é familiar ou 
hereditário, significando que a mutação inicial causadora 
do câncer é herdada por meio da linhagem germinativa 
e, portanto, já está presente em cada célula do corpo 
desde o início da vida; 
 Aproximadamente 99% dos casos são esporádicos, 
significando que as mutações ocorrem em uma única 
célula somática que, então, se divide e prossegue para 
desenvolver um câncer; 
 No câncer familiar, há alta frequência de vários tipos de 
tumores em uma mesma genealogia; 
 Em alguns casos raros, o câncer familiar pode ter 
herança mendeliana simples, porém a maioria é de 
herança multifatorial; 
 Existe uma forma associação entre vários tipos de 
câncer e anomalias cromossômicas; 
 Alguns tipos de câncer estão associados ao reparo 
defeituoso do DNA; 
 Os fatores genéticos parecem ter maior importância 
etiológica em pacientes com doença bilateral e de 
aparecimento precoce, do que em pacientes com câncer 
unilateral e de surgimento tardio; 
 Há muitos fatores ambientais predisponentes ao câncer, 
como radiações, alguns vírus e substâncias químicas 
consideradas carcinogênicas, demonstrando que os 
fatores genéticos não são os únicos a explicar o 
surgimento de neoplasias; 
 Os genes cujas mutações causam o câncer se 
classificam em duas categorias: os proto-oncogenes e os 
genes supressores de tumor. Os proto-oncogenes 
controla o crescimento e a diferenciação celular normal, 
mas, se ativados transformam-se em oncogenes (ou 
genes causadores de câncer); os genes supressores de 
tumor (ou antioncogenes) são os genes protetores e de 
manutenção, que inibem o crescimento celular anormal, 
reparam danos do DNA e mantêm a estabilidade 
genômica. 
 
Fatores epigenéticos que contribuem para o 
desenvolvimento de câncer: 
 Normalmente, as células cumprem um ciclo em que 
se multiplicam, crescem, diferenciam-se e morrem, 
obedecendo a um controle genético e a um sistema 
complexo de sinais bioquímicos. Esse controle genético é 
exercido por duas classes de genes específicos: os proto-
oncogenes e os genes supressores de tumor. 
 Com vistas a continuarem sua multiplicação ou a 
interrompê-la, diferenciando-se em células especializadas, as 
células recebem, processam e interpretam diversos sinais 
bioquímicos, que são devidos a vários fatores: 
 Fatores de crescimento que transmitem sinais de uma 
célula para outra; 
 Receptores de fatores de crescimento, localizados na 
superfície celular; esses receptores, ativados pelos 
fatores de crescimento, iniciam um processo conhecido 
como transdução de sinal: emissão de moléculas (em 
geral, proteoquinases) que desencadeiam uma série de 
reações de fosforilação no interior da célula, enviando, 
assim, mensagens ao núcleo celular; 
 Fatores de transcrição nuclear que regulam a atividade 
dos genes controladores do crescimento e proliferação 
celulares, e interagem com os componentes da cascata 
de eventos da transdução de sinal. 
A metilação do DNA está relacionada, normalmente, 
ao silenciamento de genes, ocorrendo em 70 a 80% nas 
ilhas CpG (regiões ricas em citosina e guanina) que estão 
localizadas nos promotores de genes supressores de tumor. 
As modificações das histonas e a metilação do DNA são 
fundamentais para delinear uma programação correta da 
expressão dos genes. Erros nesses processos podem 
conduzir à expressão alterada dos genes e à perda dos 
pontos de controle anticâncer. Tanto a hipermetilação nas 
ilhas CpG como a hipometilação geral parecem desempenhar 
um papel importante no desenvolvimento de câncer. O 
equilíbrio entre a acetilação das histonas e a sua 
desacetilação é fundamental para regulação da proliferação 
celular. 
Na transformação maligna das células ocorrem 
modificações importantes, como a perda da metilação em 
oncogenes e em genes prometastásicos, a hipometilação 
geral dos elementos repetitivos e a hipermetilaçãode genes 
supressores de tumor, genes de moléculas de adesão, genes 
de reparo do DNA e de genes inibidores de metástases. A 
hipometilação leva à instabilidade genômica, provocando 
quebras cromossômicas e servindo como um mecanismo de 
ativação de genes prometastásicos em estágios avançados 
do câncer. 
Os genes supressores de tumor são silenciados pela 
metilação do promotor praticamente com a mesma 
frequência com que o são pelas mutações, embora varie de 
gene para gene. 
Em suma, uma célula qualquer, às vezes, começa a se 
multiplicar descontroladamente, em vez de seguir seu 
programa normal de diferenciação, podendo constituir o 
início de uma futura linhagem tumoral. As células de um 
tumor descendem, portanto, de uma célula ancestral comum 
que, em um dado momento, geralmente décadas antes que o 
tumor seja palpável, iniciou um programa de reprodução 
inadequada. A transformação maligna de uma célula se dá 
em uma série progressiva de eventos, pelo acúmulo de 
mutações nos genes que controlam o crescimento e a 
diferenciação celulares e afetam a estabilidade genômica, o 
reparo do DNA, as modificações da cromatina 
(heterocromatina e eucromatina) e os padrões de metilação 
do DNA. Esses genes são essenciais para a compreensão 
dos processos originários do câncer humano. 
 
Mutações genéticas que afetam a regulação do ciclo celular 
nas células cancerosas: 
O controle da divisão celular envolve grande 
quantidade de produtos gênicos que regulam as etapas do 
ciclo celular, a morte celular programada (apoptose) e a 
resposta celular aos sinais externos para o crescimento. 
Nas células cancerosas, muitos genes que regulam essas 
funções estão mutados ou se expressam de maneira 
anormal, ocasionando várias consequências para a célula. 
Quando os pontos de controle G1/S, G2/M e da 
anáfase do ciclo celular estão alterados, não ocorre a 
resposta normal das células ao estresse em geral e ao dano 
do DNA em particular. As proteínas-chave para tal resposta 
são formas levemente diferentes do fator de transcrição 
p53, mais conhecido como proteína p53, codificada pelo 
gene supressor de tumor TP53. Nas células normais, o nível 
da p53 ativada é muito baixo, devido à atividade de outra 
proteína nuclear humana chamada MDM2 (denominação 
originada da proteína murídea Mdm2, de murine doble 
minute 2), que é um importante regulador negativo da 
proteína p53. Para funcionar como fator de transcrição, a 
p53 tem de ser ativada por fosforilação e depois por 
acetilação, mas a MDM2 liga-se à p53, impedindo a 
fosforilação e os passos seguintes de sua ativação. Além 
disso, a MDM2 desloca-se continuamente entre o núcleo e o 
citoplasma, e nesse processo exporta a p53 continuamente 
do núcleo, para ser degradada pelo proteossomo no 
citoplasma 
Perda do controle do dano de DNA – Quando as 
células são tratadas com agentes que danificam o DNA, 
algumas param em G1 e outras em G2. O sinal desse dano é 
percebido e transmitido, causando a ativação da p53 por 
proteinoquinases e acetilases, o que suprime o efeito inibidor 
da MDM2. A ativação da p53 libera a MDM2, resultando em 
níveis aumentados da proteína supressora de tumor. Então, 
essa proteína ativada desencadeia a transcrição de vários 
genes (p. ex., o gene GADD45; OMIM 126335) e a 
repressão de outros (p. ex., o gene CCNB; OMIM 123836, da 
ciclina B), afetando outros processos do ciclo celular. 
A resposta ao dano do DNA na fase S é mediada 
pelas proteínas p21 e GADD45, que formam um complexo 
com o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA, de 
proliferating cell nuclear antigen; OMIM 176740) e reduzem 
o que se chama de processividade da DNA-polimerase. A 
processividade da DNA-polimerase é estimada pelo número 
de nucleotídeos consecutivos na fita-molde que é replicado 
antes que essa polimerase se separe do molde. A diminuição 
de sua processividade torna mais lenta a síntese de DNA, 
dando tempo para a célula reparar o dano ocorrido. 
O ponto de controle G2/M é mediado pela proteína 
14-3-3_, que retarda a ativação do complexo ciclina B-
CDC2, impedindo a desfosforilação de CDC2 e bloqueando, 
assim, a transição G2/M. Ao mesmo tempo, a redução do 
nível de ciclina B diminui o nível do complexo ciclina B-CDC2, o 
que também garante a permanência do ciclo celular em G2. 
Portanto, se o dano do DNA for detectado nas fases S ou 
G2, o ciclo celular cessa no ponto de controle G2/M. 
Outro exemplo é o da perda de função da proteína 
p53. Mesmo se o dano do DNA fosse detectado, a célula 
seria incapaz de responder, portanto, seria incapaz 
de ganhar tempo para reparar esse dano. Poderia iniciar 
novo ciclo de síntese com cromossomos alterados, 
resultando na frequência aumentada de mutações e 
amplificação gênica. 
A amplificação dos genes que codificam a ciclina D e 
a quinase dependente de ciclina D (CDK4) permitiria que s 
células escapassem dos controles normais da síntese de 
DNA e de sua proliferação. Células já nas fases S ou G2 
entrariam em mitose com cromossomos alterados, pois não 
haveria tempo suficiente para o reparo das lesões. Além 
disso, o organismo teria perdido sua última proteção contra 
essas células lesadas: a apoptose. A ausência de p53 
significa que a transcrição dos genes BAX e APAF1 não 
aumentaria e que a rota apoptótica não aconteceria. A 
proteína BAX existe normalmente como um heterodímero 
com uma inibidora da apoptose, chamada BCL2. Quando a 
p53 ativa a transcrição do gene BAX (cujo produto promove 
a apoptose) e reduz a expressão do gene BCL2, o equilíbrio 
pende em favor de homodímeros de BAX, que promovem a 
apoptose e a autodestruição da célula. Na ausência da p53, 
o equilíbrio normal entre as proteínas BAX e BCL2 seria 
mantido, garantindo a sobrevivência dessas células 
danificadas, mas pondo em risco a sobrevivência do 
organismo. É isso que ocorre quando as células se tornam 
cancerosas, pois essa transformação decorre de alterações 
nos mecanismos de controle celular. A perda de função do 
gene BAX é encontrada principalmente em adenocarcinomas 
gástricos e carcinomas colorretais. A ativação de oncogenes 
pode aumentar o nível de BCL2 fosforilada, o que impede a 
apoptose e possibilita que as células afetadas cresçam e se 
dividam indefinidamente. Além disso, em consequência de 
mutação ou de inativação dos genes dos pontos de controle, 
a célula é incapaz de reparar seu DNA ou de atingir a 
apoptose. Essa incapacidade leva ao acúmulo de mais 
mutações nos genes que controlam o crescimento, a divisão 
e a metástase. 
Perda do controle da apoptose - Quando algum 
componente essencial da célula está danificado ou um de 
seus pontos de controle está desregulado, a célula detém 
seu avanço no ciclo celular até que a condição seja corrigida. 
Isso reduz o número de mutações e de anormalidades 
cromossômicas que se acumulam nas células de proliferação 
normal. Entretanto, se o dano for tão grave que o reparo 
se torne impossível, a célula inicia uma segunda linha de 
defesa: a apoptose ou morte celular programada. Por 
exemplo, o dano ao DNA, a ativação de um oncogene ou a 
inativação de um gene supressor de tumor são fatores que 
podem desencadear a apoptose. A autodestruição é ruim 
para a célula em si, porém os possíveis efeitos de mutações 
carcinogênicas são muito maiores do que a perda de uma 
única célula. Os tumores que afetam os tecidos do organismo 
humano parecem surgir de uma única célula geneticamente 
anormal, que escapa do programa da apoptose. 
As etapas da apoptose são idênticas nas células lesadas e 
nas que são eliminadas durante o desenvolvimento: o DNA 
nuclear torna-se fragmentário, as estruturas intracelulares 
se deterioram e a célula se dissolve em pequenas 
estruturas esféricas conhecidas como corpos apoptóticos. 
Na etapa final, os corpos apoptóticos são fagocitados. Uma 
série de proteases chamadas caspases é responsável pelo 
inícioda apoptose e pela digestão dos componentes 
intracelulares. A ação em cascata das caspases resulta na 
destruição do DNA celular, das organelas internas e do 
citoesqueleto de actina, sendo acompanhada por 
condensação nuclear e seguida, geralmente, pelo 
engolfamento dos resíduos celulares pelos fagócitos da 
função imune. 
A morte celular programada reduz o número de 
mutações transmitidas à próxima geração, inclusive as que 
ocorrem nos genes causadores de câncer. Os mesmos 
genes reguladores dos pontos de controle do ciclo celular 
podem desencadear a apoptose, tendo-se constatado que 
esses genes estão mutados em muitos tipos de câncer. 
Existe também evidência de que a proteína p53 provoca o 
aumento da permeabilidade das mitocôndrias, resultando na 
liberação da enzima mitocondrial citocromo c, que 
desencadeia a apoptose. Como fator de transcrição, a p53 
também ativa a rota da apoptose, promovendo a 
transcrição, entre outros, do gene BAX e inibindo a 
transcrição de BCL2. 
 
Como se desenvolve o câncer? 
O surgimento de um tumor maligno no tecido 
epitelial, por exemplo, pode seguir os passos da figura abaixo 
(sequencia de eventos que ocorrem na formação de um 
tumor maligno no tecido epitelial): 
 
 
O câncer epitelial é o mais comum, sua massa 
emerge como consequência de mutações em quatro genes 
nesse exemplo, mas o número de genes envolvidos em 
qualquer tumor pode variar. Na realidade, a causa básica do 
câncer é a mutação em genes específicos. Geralmente, 
ocorrem várias mutações que se acumulam ao longo dos 
anos, até que uma célula perca um número crítico de 
mecanismos de controle do crescimento e inicie um tumor. 
Se o dano ocorrer em células germinativas, entretanto, uma 
forma alterada de um desses genes pode ser transmitida à 
prole, predispondo-a ao câncer. 
 
Modelos para explicar a carcinogênese: 
 Atualmente, há dois modelos para explicar a 
carcinogênese com envolvimento dos genes supressores de 
tumor. O primeiro e mais difundido é a hipótese dos dois 
eventos, em que as mutações devem causar a perda de 
função dos dois alelos para originar o câncer; essas 
mutações tem caráter recessivo, uma vez que um único 
alelo mutado não é capaz de induzir uma neoplasia. O 
segundo modelo é o modelo da haploinsuficiência, em que 
apenas um alelo mutado, associado a eventos adicionais 
promotores de tumor, é capaz de induzir a carcinogênese, 
mesmo com a expressão normal do outro alelo. 
 A hipótese dos dois eventos: 
As características de idade de manifestação, 
lateralidade e transmissão familiar do retinoblastoma (tumor 
de retina que geralmente se inicia em uma célula do tipo 
cone, responsável pela visão a cores) levaram Alfred 
Knudson a propor, na década de 1970, o modelo do gene 
supressor de tumor e a hipótese dos dois eventos da 
carcinogênese. Segundo essa hipótese, nos tumores de 
caráter hereditário, a alteração maligna requer duas 
mutações: uma germinativa e outra somática. Os indivíduos 
que herdam a mutação germinativa (forma hereditária do 
retinoblastoma) apresentam essa mutação em todas as 
suas células, mas o tumor só se inicia quando ocorre uma 
segunda mutação no outro alelo, em uma das células 
somáticas da retina. Nos tumores de caráter esporádico ou 
não hereditário, os indivíduos não apresentam a mutação 
germinativa, sendo necessárias duas mutações somáticas na 
mesma célula da retina, ao longo da vida, para ocorrer a 
alteração maligna, o que é muito mais raro. 
Atualmente, o modelo de Knudson é aceito como uma 
explicação para muitas neoplasias familiares, além do 
retinoblastoma: câncer de mama familiar, câncer colorretal 
hereditário poliposo, câncer colorretal hereditário não 
poliposo, neurofibromatose tipo 1 e a síndrome de Li-
Fraumeni tipo 1 (OMIM 151623). Nessas doenças, o segundo 
evento é frequente, mas nem sempre se trata de uma 
mutação, como preconizava Knudson. Um gene supressor de 
tumor pode ser silenciado por alterações epigenéticas, como 
a metilação do DNA, associada à configuração da cromatina 
que impede o acesso dos fatores de transcrição ao DNA. 
Como a alteração devida à metilação é transmitida por meio 
de mitoses, comporta-se como uma mutação, porém, como 
não há modificação no próprio DNA, essa alteração é 
considerada epigenética, em vez de genética. Essa hipótese 
esclarece também como algumas doenças hereditárias não 
se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez 
que a segunda mutação ocorre aleatoriamente. 
 
 O modelo da haploinsuficiência: 
 
Ocorre haploinsuficiência quando uma única cópia 
funcional de um gene não é suficiente para produzir um 
fenótipo normal, de modo que as mutações de perda de 
função nesse gene produzem um caráter dominante. Nesse 
caso, 50% da função normal não bastam para produzir um 
fenótipo normal. O modelo da haploinsuficiência baseia-se em 
estudos que demonstraram a ocorrência de câncer por 
alteração de genes supressores de tumor, mesmo estando 
presente somente um alelo mutado. A manutenção de um 
alelo normal não suporta o efeito do alelo mutado, quer pela 
produção de proteína em níveis insuficientes, quer por um 
efeito dominante negativo, em que o alelo mutado bloqueia a 
atividade da proteína normal. A haploinsuficiência não resulta 
diretamente em um determinado fenótipo neoplásico, 
necessitando de outros eventos promotores de tumor, 
como mutação oncogênica, alteração de outro gene 
supressor de tumor ou alterações epigenéticas. 
 
Proto-oncogenes, oncogenes e genes supressores de 
tumor: 
Existem duas classes de genes que constituem 
apenas uma pequena proporção do genoma inteiro, mas têm 
papéis importantes no desencadeamento do câncer. Em sua 
configuração normal, fazem parte do ciclo vital da célula - 
sequência de eventos pelos quais uma célula cresce e se 
divide. Esses genes são os proto-oncogenes e os genes 
supressores de tumor (ou antioncogenes): os primeiros 
regulam o crescimento celular e a diferenciação normais, 
enquanto os últimos regulam o crescimento anormal, inibindo-
o. Conjuntamente, alterações nessas duas classes de genes 
explicam adequadamente a proliferação celular 
descontrolada observada nos cânceres humanos. 
 
 Proto-oncogenes e oncogenes: 
 
Por meio de estudos de transferência gênica, 
verificou-se que um oncogene humano clonado, utilizado 
como sonda para explorar o genoma humano normal, 
hibridizava fortemente com uma sequência de DNA, de 
mesmo tamanho, desse genoma. A caracterização de ambos 
os genes mostrou que eles eram quase idênticos, mas 
funcionavam de modo diferente: os clones do oncogene 
transformavam as células normais em cancerosas, 
enquanto os clones do gene normal não o faziam. O 
oncogene é uma versão alterada do gene normal, 
denominado de proto-oncogene. Os proto-oncogenes não 
teriam sido mantidos no genoma se não tivessem um papel 
vital no metabolismo celular normal. 
Os oncogenes são genes dominantes no nível celular 
que codificam proteínas estimuladoras do crescimento, as 
quais contribuem para o descontrole da divisão celular e o 
fenótipo maligno da célula. Derivam, portanto, de genes 
celulares normais expressos sob uma forma alterada e 
atuam sinergisticamente, nenhum deles sozinho causando 
câncer. A maioria dos oncogenes não apresenta mutações 
na linhagem germinativa que originem síndromes de câncer 
familiar, mas, sim, mutações somáticas de ganho de função 
que causam cânceres esporádicos: é necessária uma única 
cópia de um oncogene para contribuir ao processo de 
múltiplas etapas na formação de um tumor. 
Em geral, os oncogenes são representados por 
abreviaturas compostas de três letras, que correspondem à 
sua origem ou ao tipo de tumor com o qual estão associados. 
Por exemplo, a denominação do oncogene src origina-se do 
vírus do sarcoma de Rous em aves; o oncogene myc deve 
seu nome à mielocitomatose (myelocytomatosis) de aves. Genes supressores de tumor: 
 
Os genes supressores de tumor ou genes de 
supressão tumoral são genes recessivos, no nível celular, 
cuja função é reprimir a divisão celular e ativar a apoptose, 
como um mecanismo normal de controle da proliferação 
celular. Por deleção ou mutação pontual, sua função pode 
ser perdida ou alterada. Portanto, contribuem para o 
desenvolvimento do câncer quando estão deletados ou 
alterados por mutações. A perda das proteínas supressoras 
(produtos dos genes supressores de tumor) desregula o 
crescimento celular, podendo levar à formação de tumores. 
Pelo que foi visto até aqui, para que um tumor se 
desenvolva são necessárias mutações em meia dúzia ou mais 
dos genes que controlam o crescimento da célula original. 
Formas alteradas de outros genes também podem 
participar na geração desse tumor, tornando a célula 
invasiva e capaz de se espalhar pelo organismo para formar 
metástases. Os genes supressores de tumor podem ser 
divididos em dois grandes grupos: os genes protetores 
(gatekeepers) e os genes de manutenção (caretakers). 
Gene protetor – TP53: Outro gene supressor de 
tumor que, quando alterado ou perdido, causa uma grande 
variedade de tumores é o gene TP53 (OMIM 191170), cujo 
nome deriva do fato de que seu produto foi inicialmente 
conhecido como “proteína com peso molecular de 53.000”. 
Da mesma maneira que outros genes supressores de 
tumor, o gene TP53, localizado no cromossomo 17p13.1, 
codifica um fator de transcrição nuclear, denominado p53, 
que intervém no ciclo celular, interrompendo-o na fase G1 
quando há qualquer dano na sequência de DNA, a fim de que 
esse dano seja reparado. Se o reparo não for feito, o gene 
induzirá a ativação do mecanismo de apoptose. Devido à 
importância do gene TP53 para a integridade do genoma, 
esse gene é, frequentemente, mencionado como “o guardião 
do genoma”. 
A disfunção do gene TP53 faz com que o ciclo celular 
prossiga mesmo que haja uma mutação no DNA, permitindo 
sua transmissão às células descendentes e iniciando um 
processo neoplásico. Um exemplo de doença causada por 
alterações no TP53 é a síndrome de câncer familiar Li-
Fraumeni, condição em que ocorre predisposição a 
desenvolver câncer em vários órgãos, como mama, cérebro, 
sangue, ossos, glândulas suprarrenais, tecidos muscular e 
conectivo, colo e pâncreas. Os pacientes com essa síndrome 
herdam a mutação no gene TP53, a qual lhes confere um 
risco muito alto de desenvolver câncer: 50% aos 30 anos e 
90% aos 70 anos. Também nesse caso é necessária uma 
mutação somática para que o câncer se desenvolva. A 
doença tende a surgir mais cedo nos indivíduos que 
apresentam a mutação germinativa do que nas pessoas que 
não a apresentam e, frequentemente, seu primeiro sinal é a 
presença de tumores múltiplos em um ou vários órgãos. 
A perda de função do gene TP53 resulta no 
aparecimento 
de duas características das células cancerosas: 
insensibilidade aos sinais de anticrescimento e evasão da 
apoptose. Essa perda elimina o ponto de controle do dano do 
DNA em G1 e S. Na ausência de sua função, as proteínas e 
microRNAs responsáveis pela permanência das células em 
G1 ou em G2 não são sintetizadas em resposta ao dano do 
DNA. Assim, não existe bloqueio algum ao prosseguimento da 
divisão, da fase G1 para S e desta para a fase M. 
Em geral, a proteína p53 é sintetizada de maneira 
contínua, mas degradada com grande rapidez, por isso está 
presente em baixos níveis nas células. Essa proteína 
encontra-se normalmente associada a outra, chamada 
MDM2, da qual sofre vários efeitos. Quando MDM2 e p53 
se juntam, a primeira proteína marca a segunda para ser 
degradada e sequestra o seu domínio de ativação da 
ranscrição. Ela também impede as fosforilações e 
acetilações que convertem a proteína p53 da forma inativa 
para a ativa. Vários tipos de eventos provocam aumentos 
rápidos nos níveis nucleares dessa proteína ativada: danos 
químicos ao DNA, quebras de fitas duplas de DNA, induzidas 
por radiações ionizantes, e presença de intermediários do 
reparo de DNA, gerados por exposição das células à luz 
ultravioleta. Em resposta a esses sinais, a MDM2 se dissocia 
da p53, tornando-a mais estável e revelando seu domínio de 
ativação da transcrição. Os níveis aumentados da proteína 
p53 ativada também resultam de aumentos da fosforilação 
e da acetilação proteicas e de outras modificações pós-
traducionais. 
Portanto, células que não possuem p53 funcional são 
incapazes de deter o ciclo celular nos pontos de controle, ou 
de entrar em apoptose, em resposta a danos no DNA. Por 
conseguinte, elas continuam sem controle ao longo do ciclo 
celular, independentemente das condições de seu DNA. 
 
 
 Genes supressores de tumor formadores de 
metástases: 
Para formar um tumor maligno e com risco à vida, as 
células cancerosas precisam adquirir a característica de 
formar metástases, ou seja, a capacidade de se separar do 
local do tumor original, entrar no sistema sanguíneo ou 
linfático, invadir os tecidos circundantes e desenvolver 
tumores secundários. Para sair do local do tumor primário e 
invadir outros tecidos, as células tumorais têm de se desligar 
de outras células e digerir a matriz extracelular a lâmina 
basal, que normalmente rodeiam e separam os tecidos do 
organismo. Essas matriz e lâmina, compostas de proteínas e 
carboidratos, formam o arcabouço para o crescimento 
tecidual e inibem a migração das células. 
A capacidade de invadir a matriz extracelular 
também ocorre em certos tipos de células normais. Por 
exemplo, a implantação do embrião na parede uterina 
durante a gestação exige a migração de células através da 
matriz extracelular; os leucócitos atingem os locais de 
infecção penetrando pelas paredes dos vasos capilares. É 
provável que os mecanismos de invasão nas células normais 
e nas células cancerosas sejam semelhantes; a diferença é 
que nas células normais a capacidade invasiva é bem 
regulada, enquanto nas células tumorais essa regulação foi 
perdida. 
Embora se saiba menos sobre os genes que 
controlam as metástases do que sobre os que regulam o 
ciclo celular, é provável que as metástases sejam 
controladas por muitos genes, abrangendo os que codificam 
as moléculas promotoras da adesão celular, os reguladores 
do citoesqueleto e as enzimas proteolíticas. Os tumores 
epiteliais, por exemplo, têm nível subnormal da glicoproteína 
caderina-E (OMIM 192090), que é responsável pela adesão 
celular nos tecidos normais. Nos tumores de alta malignidade, 
enzimas proteolíticas como as metaloproteinases estão 
presentes em níveis acima dos normais e não são 
suscetíveis ao controle normal exercido pelos inibidores 
tissulares dessas metaloproteinases (TIMPs, de tissue 
inhibitors of metalloproteinases). Sabe-se que o nível de 
agressividade de um tumor está correlacionado 
positivamente com os níveis de enzimas proteolíticas 
expressos por esse tumor. Portanto, uma expressão 
inadequada da adesão celular, ou das enzimas proteolíticas, 
pode ajudar as células dos tumores malignos a formar 
metástases, porque relaxa as restrições normalmente 
impostas à localização das células, possibilitando a entrada de 
células tumorais no sistema circulatório. Além disso, foram 
localizados fatores genéticos no cromossomo 7p12-cen, 
relacionados com a invasão e metástases de células T 
tumorais humanas (gene TTIM1; OMIM 147830). 
Assim, como os genes supressores de tumores dos 
cânceres primários, os genes supressores de metástases 
controlam o crescimento dos tumores secundários. Até 
agora, foram identificados poucos genes desses, como o 
gene KISS1 (OMIM 603286), cujo produto é a proteína 
metastina, que suprime as metástases de melanomas e 
carcinomas de mama, mas não afeta a sua tumorigenicidade. 
Aliás, todos os genes identificados até o momento 
parecem afetar o crescimento dos tumores metastáticos,mas não o dos tumores primários. Frequentemente, sua 
expressão é reduzida por mecanismos epigenéticos, e não 
por mutações.