resumo neoplasias livro robbins

Prévia do material em texto

NEOPLASIAS – Resumo livro Robbins
Câncer desordem genética causada por mutações do DNA que são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente.
Alterações genéticas hereditárias e passa para as células filhas na divisão celular. Como as vantagens seletivas são conferidas a uma única célula que acaba dando origem ao tumor, todos os tumores são clonais
Acumulação de mutações = origem de propriedades características do câncer, como:
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento, deixando de ser regulado por indícios fisiológicos 
2. Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações celulares não neoplásicas, como hipertrofia
3. Evasão da morte celular – sobrevivem mesmo em condições que induzem a apoptose
4. Potencial replicativo ilimitado – tornam-se imortais 
5. Desenvolvimento da angiogênese para sustentar o crescimento das células 
6. Capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para locais distantes
7. Reprogramação das vias metabólicas 
8. Capacidade de escapar do sistema imune
NOMENCLATURA
Neoplasia “novo crescimento”, células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar “desatentas” as influencias regulatórias de crescimento, podendo ter certo grau de autonomia e aumentar de tamanho
Metaplasia mudança de um tipo de tecido adulto em outro da mesma linhagem. Pode ser a mudança de um epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado em queratinizado, por exemplo – o mais comum também 
Displasia condição adquirida caracterizada por alterações da proliferação e da diferenciação celulares acompanhadas de redução ou perda de diferenciação das células afetadas. 
A divisão das neoplasias em categorias baseia-se no julgamento do comportamento clinico potencial:
· Benigno: características consideradas “inocentes”, indicando permanecer localizado, e tratável com remoção cirúrgica, mas podem também produzir amis que massas localizadas
· Malignos: coletivamente referidos como canceres, para lesões que podem invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes para causar morte
Todos os tumores possuem 2 componentes básicos:
1. Parênquima: células neoplásicas ou transformadas, determina seu comportamento e a derivação de seu nome
2. Estroma: tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias do hospedeiro, crucial para o crescimento 
Tumores benignos:
· Acrescenta sufixo “OMA” ao tipo celular que eles surgem
· Já os tumores epiteliais podem também se classificar com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico
Tumores malignos:
· Quando de tecidos mesenquimais são chamados de “SARCOMAS”, exceto as sanguíneas que são chamadas de leucemias ou linfomas. São designadas pelo tipo celular compostas
· As de células epiteliais são chamadas “CARCINOMAS”, e ainda podem ser subdivididos de acordo com a origem ou chamados de carcinoma mal diferenciado ou indiferenciado quando mostra pouca ou nenhuma diferenciação
Exceções:
· Normalmente as células de uma neoplasia se assemelham, mas podem sofrer diferenciação divergente, criando os tumores mistos
· Teratoma é um tipo de tumor misto com células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas. Originam-se de células germinativas totipotentes 
· São usados os termos linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas
· Hamartoma é uma massa de tecido desorganizado nativo de um local específico
· Coristoma é uma anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de células
CARACTERISTICAS:
Há 4 características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase
Diferenciação e anaplasia:
· Observadas apenas em células parenquimatosas, refere-se à extensão em que se assemelham aos seus antepassados normais morfológica e funcionalmente
· Anaplasia “formação retrograda” – pode ocorrer por células tronco nos tecidos acontecendo a falha na identificação ou desdiferenciarão de células especializadas 
· Neoplasias benignas: células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes normais
· Neoplasias malignas: ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas. Quando compostas por células indiferenciadas são anaplásicas
· As células mostram pleomorfismo, 
· Os núcleos podem ser extremamente hipercromaticas (coloração escura), 
· Células gigantes, os núcleos são variáveis e tem tamanho e forma bizarros, 
· Cromatina grosseira e grumosa, com nucléolos de tamanho surpreendente
· Mitoses numerosas e distintamente atípicas
· Falham em desenvolver padrões reconhecíveis 
· Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais, se ambas neoplasias são bem diferenciadas podem produzir hormônios característicos de sua origem, queratina, hormônios ectópicos depende sua diferenciação
· + RAPIDO CRESCE E + ANAPLÁSICO = -PROBABILIDADE DE ATIVIDADE FUNCIONAL ESPECIALIZADA
· Displasia proliferação desordenada, mas não neoplásica, em lesões epiteliais, perde-se a uniformidade de células individuais e em orientação arquitetural. Não é sinônimo de câncer, as leves e moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio algumas vezes regridem completamente se causas incitantes removidas 
Taxa de crescimento: 
· Tumores benignos: crescem lentamente 
· Tumores malignos: cresce mais depressa, normalmente relacionando a taxa inversamente a seu nível de diferenciação (QUANTO – DIFERENCIADO = + RAPIDO CRESCIMENTO)
· Podem haver exceções como crescer lentamente por um período e então entrar na fase de crescimento rápido, outros crescem uniformemente lentos 
Invasão local:
· Neoplasia benigna: permanece localizada em seu sitio de origem, não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes
· Normalmente podem desenvolver uma capsula, contribuída pelo estroma, apesar de nem todas serem encapsuladas, podendo ter a uma falta de demarcação nítida, como algumas neoplasias vasculares benignas da derme 
· Neoplasia maligna: crescem por mio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante. 
· Ha situações ocasionais em que um tumor de crescimento lento parece ser enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante
· Possuem pedículos cancerosos que penetram na margem e infiltras estruturas adjacentes, sendo necessário a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente
· A invasividade é uma característica confiável para distingui-los 
Metástase:
· São implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos
· Neoplasia benigna: não ocorre
· Neoplasias malignas: identificam-na como maligna, apesar de alguns como os de células basais da pele e primários do SNC raramente se metastatizam
· QUANTO + ANAPLASICA E MAIOR A NEOPLASIA PRIMARIA = + PROVAVEL A DISSEMINAÇÃO METASTATICA
· A disseminação prejudica e pode obstar a possibilidade de cura da doença
· Ocorrem por uma de 3 vias: semeadura nas cavidades corporais, disseminação linfática e hematogênica (os dois últimos possuem interconexões podendo disseminar por ambos)
· Disseminação por semeadura: ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural, os implantes podem comprometer todas as superfícies peritoneais e, ainda assim, não invadir os tecidos subjacentes
· Disseminação linfática: a mais típica dos carcinomas, o padrão de envolvimento do linfonodo depende do local da neoplasia primaria e vias naturais de drenagem, normalmente indo para os próximos, porem as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente próximos para serem capturadas em linfonodos subsequentes, produzindo as chamadas metástases saltadas, elas também podem atravessar todos os linfonodos ealcançar o compartimento vascular por meio de um ducto torácico 
· Linfonodo sentinela: primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário, permite determinar a extensão da disseminação do tumor e pode-se usar para planejar tratamento 
· Disseminação hematogênica: favorecida pelos sarcomas, penetra mais nas veias, podendo ter células tumorais parando no primeiro leito capilar que encontrar, fígado e pulmões (pelo fluxo da área portal e fluxos cavais) acabam sendo os locais secundários mais envolvidos na disseminação, mas podem ir para o plexo para vertebral se canceres próximos da coluna
· Alguns carcinomas tem propensão a crescer dentro das veias como os de células renais e hepatocelulares
· Nem sempre a drenagem venosa e localização explicam as distribuições sistêmicas das metástasesRESUMO:
Os tumores benignos e	malignos podem ser distinguidos de outros com base no grau de diferenciação, taxa de crescimento, invasividade e disseminação distante.
Os tumores benignos assemelham-se ao tecido	de origem e são bem diferenciados; os tumores malignos são mal ou completamente indiferenciados (anaplásicos).
Os tumores benignos são de crescimento lento, enquanto os tumores malignos geralmente crescem mais depressa.
Os tumores benignos são bem circunscritos e têm uma	cápsula; os tumores malignos são mal circunscritos e invadem os tecidos normais circundantes.
Os tumores benignos permanecem localizados	no sítio	de origem, enquanto os tumores malignos são localmente invasivos e metastatizam-se para locais distantes
EPIDEMIOLOGIA:
· A incidência de	câncer varia com idade, raça, fatores geográficos e antecedentes genéticos. Os cânceres são mais comuns nos dois extremos de idade. A variação genética resulta, principalmente, de diferentes exposições ambientais
· Estimativa incidência câncer por local/sexo:
· Homem: 1º próstata, 2º pulmão e brônquio, 3º colón e reto, 4º estômago, 5º cavidade oral, 6º esôfago, 7º bexiga, 8º laringe, 9º leucemias, 10º SNC
· Mulher: 1º mama, 2º pulmão e brônquio, 3º colón e reto, 4º traqueia, brônquio e pulmão, 5º glândula tireoide, 6º estômago, 7º ovário, 8º corpo do útero, 9º linfoma não Hodgkin, 10º SNC
· Estimativa incidência câncer por local/idade:
· Adultos: 1º carcinoma basocelular/epidermoide, 2º mama/próstata, 3º pulmão, 4º colorretal, 5º leucemias, 6º linfomas, etc.
· SARCOMAS MENOS COMUM (pois se originam na mesoderme/mesenquima); é mais comum canceres derivados das células lábeis (aquelas que ainda continuam a se dividir)
· Crianças: 1º leucemia, 2º linfomas, 3º sarcomas (derivadas do mesoderma) 
· Não possuem tempo de agressão/exposição e dose de exposição 
· A maioria dos cânceres	é esporádica, mas alguns são familiares. A predisposição aos cânceres hereditários pode ser autossômica dominante ou autossômica recessiva. A primeira normalmente está ligada à herança de mutação de linhagem germinativa de genes supressores do câncer, enquanto a última está tipicamente associada a defeitos herdados no reparo do DNA. 
· Os cânceres familiares tendem	a ser bilaterais e surgem em fase mais precoce na vida do que suas contrapartes esporádicas. 
· Sabe-se	 que algumas doenças adquiridas, conhecidas como desordens pré-neoplásicas, estão associadas a aumento de risco de desenvolvimento de câncer.
CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR DO CÂNCER 
· Dano genético não letal está no âmago da carcinogênese, dano esse podendo ser adquirido pela ação de diversos agentes. A hipótese genética do câncer sugere que uma massa tumoral resulte de expansão clonal de uma só célula progenitora que sofreu danos genético
· Quatro classes de genes reguladores normais — proto-oncogenes promotores de crescimento, genes supressores de tumor inibidores do crescimento, genes que regulam a morte celular programada e genes envolvidos no reparo do DNA — são os principais alvos do dano genético.
· Oncogenes agentes que induzem um fenótipo transformado quando expresso em células, em maioria são versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, os quais são chamados de proto-oncogenes
· Genes supressores de tumor impedem o crescimento descontrolado e, quando sofrem mutação ou se perdem de uma célula, permitem o desenvolvimento de fenótipo transformado. A perda de um alelo deles pode promover transformação. Normalmente são colocados em 2 grupos gerais:
· Governantes: genes supressores de tumor clássicos, quando a mutação do gene leva à transformação pela remoção de um importante freio à proliferação celular
· Guardiões: responsáveis pelo sensoriamento do dano genômico, alguns iniciam e coreografam resposta de controle do dano
· Fenótipo mutante aumento da taxa de mutação 
· Genes que regulam a apoptose	e o reparo do DNA podem agir como proto-oncogenes ou genes supressores de tumor 
LESOES GENETICAS NO CÂNCER: 
· As alterações genéticas podem ser sutis ou grandes para produzir alterações cariotipicas. Mutações pontuais podem ativar ou inativar os resultantes produtos de proteína, nos supressores tumorais podem reduzir ou incapacitar a função da proteína codificada 
Alterações cariotipicas nos tumores: 
· Anormalidades específicas são identificadas na maioria das leucemias e linfomas, e em número crescente de tumores não hematopoiéticos
· Os tipos comuns de anormalidades estruturais não aleatórias em células tumorais são (1) translocações equilibradas, (2) deleções e (3) manifestações citogenéticas de amplificação do gene
· Translocações equilibradas: associadas a malignidade, podem resultar em superexpressão de proto-oncogenes por removê-los de seus elementos reguladores normais e colocá-los sob o controle de um promotor inadequado e altamente ativo, podem criar genes de fusão codificadores de proteínas quiméricas novas 
· Células linfoides são os alvos mais frequentes dos rearranjos de genes
· A causa das rupturas no DNA que levam às translocações cromossômicas em neoplasia mieloides e sarcomas é desconhecida
· Identificação de rearranjos cromossômicos recorrentes em carcinomas é retardada pela complexidade dos cariótipos desses tumores 
· Deleções: a segunda mais prevalente em células tumorais, em regiões especificas podem resultar na perda de determinados genes supressores de tumor
· Os supressores tumorais geralmente requerem a inativação de ambos os alelos para que contribuam para a carcinogênese
· Mecanismo comum: mutação pontual de inativação em um alelo seguida pela deleção de outro não mutado perda de heterozigosidade, todas as variantes ali serão detectadas como homozigóticas
· Amplificação de gene: 
· Proto-oncogenes podem ser convertidos em oncogenes por amplificação, podendo produzir várias centenas de cópias do proto-oncogene na célula tumoral
· Dois padrões mutuamente exclusivos são observados: múltiplas pequenas estruturas extra cromossômicas chamadas de “duplos diminutos” e regiões homogeneamente coradas, As últimas derivam da inserção de genes amplificados em novas localizações cromossômicas
· Aneuploidia um número de cromossomos que não é um múltiplo do estado haploide, nos humanos é um número que não seja múltiplo de 23. Resulta de erros do ponto de controle mitótico, o principal mecanismo de controle do ciclo mitótico que age para prevenir a dessegregação cromossômica defeituosa. O ponto de controle mitótico previne a aneuploidia pela inibição da transição irreversível e sua ausência leva a rápida letalidade autônoma celular 
Micro-RNAs e Câncer:
· Micro-RNAs RNAs de uma só fita, não codificadores, que funcionam como reguladores negativos de genes. Inibem a genética por meio de pós-transcrição reprimindo a tradução ou, em alguns casos, por meio de clivagem do RNA mensageiro
· Podem participar da transformação neoplásica aumentando a expressão dos oncogenes ou reduzindo a expressão dos genes supressores de tumor, se seu alvo for um gene supressor tumoral, a superatividade poderá reduzir a proteína supressora tumoral
Modificações epigenéticas e câncer:
· Epigenetica alterações reversíveis, hereditárias, na expressão genética que ocorrem sem mutação
· Em célulasdiferenciadas, normais, a porção principal do genoma não é expressa, mas as células cancerosas caracterizam-se por hipometilação global do DNA e hipermetilação seletiva localizada no promoter
· Genes supressores de tumor às vezes são silenciados por hipermetilação das sequências do promoter e não por mutação. A hipometilação ampla no genoma mostrou ser a causa de instabilidade cromossômica e pode induzir tumores
· Estudo epigenetico de determinados tipos de células dirá sua resposta aos sinais que controlam o crescimento e a diferenciação, modificações epigenéticas regulam a expressão genética, permitindo que células com a mesma constituição genética tenham aparência e funções diferentesRESUMO:
As células tumorais podem adquirir mutações por vários meios, entre os quais mutações pontuais e anormalidades cromossômicas não aleatórias que contribuem para a malignidade; elas incluem translocações equilibradas, deleções e manifestações citogenéticas de amplificação de genes
Translocações equilibradas contribuem	para a carcinogênese por superexpressão de oncogenes ou geração de novas proteínas de fusão com capacidade alterada de sinalização. Com frequência, as deleções afetam os genes de supressão de tumor, enquanto a amplificação de genes aumenta a expressão dos oncogenes.
A superexpressão de miRNAs pode contribuir para a carcinogênese mediante redução da expressão dos supressores tumorais, enquanto a deleção ou perda de expressão dos miRNAs pode levar à superexpressão de proto-oncogenes.
Os genes supressores de tumor e os genes de reparo de DNA também podem ser silenciados por alterações epigenéticas, que envolvem alterações reversíveis, alterações hereditárias na expressão genética ocorrida não por mutação, mas por metilação do promoter
CARCINOGÊNESE: UM PROCESSO DE MULTIPLAS ETAPAS
· Carcinogênese processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado
· Muitos cânceres surgem de lesões precursoras não neoplásicas, que já possuem mutações para estabelece-lo plenamente e depois de iniciados continuam a sofrer seleção darwiniana
· Progressão tumoral tumores se tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno. Junto com a heterogeneidade associada resultam de múltiplas mutações que se acumulam gerando subclones com diferentes características que as tornam mais letais. Assim até mesmo o tumor mais maligno tem origem monoclonal, quando se evidencia que suas células podem ser muito heterogêneas 
· Durante a progressão, as células tumorais são submetidas a pressões de seleção imune e não imune. Assim, um tumor em crescimento tende a ser enriquecido por subclones que “superam as expectativas” e são competentes em suas características. A evolução genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas propriedades dos cânceres: a tendência a se tornarem (1) mais agressivos e (2) menos responsivos à terapia com o tempo
CARACTERISTICAS DO CÂNCER
· Cada gene tem uma função especifica, com a desregulação contribuindo para a origem ou progressão da malignidade e esse conjunto de genes com alterações na fisiologia celular são as característica do câncer e estão na figura
· Características emergentes: reprogramação do metabolismo de energia e evasão ao sistema imune
· Características capacitantes: instabilidade genômica e inflamação promotora de tumor
Autossuficiência nos sinais de crescimento:
· Há utilização de series de estratégias para impulsionar a proliferação de canceres e torna-los insensíveis aos reguladores de crescimento normal
· Em condições fisiológicas a proliferação se resolve assim:
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico na membrana celular.
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento 
3. Transmissão do sinal transduzido através do citosol para o núcleo por meio de segundos mensageiros ou de uma cascata de moléculas de transdução de sinal
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam e regulam a transcrição do DNA
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular
· Cada uma das etapas listadas é suscetível à corrupção em células cancerosas
· Fatores de crescimento: são feitos por um tipo de célula e agem sobre a vizinha para estimular a proliferação, não expressando elas o receptor cognato, formando um feedback positivo dentro da mesma célula
· Muitas	células	cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela aquisição da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento aos quais são responsivas ou adquirem	autossuficiência é por interação com o estroma
· Receptores do fator de crescimento e tirosina quinasses não receptoras: vários oncogenes resultam da superexpressão ou mutação dos receptores do fator de crescimento. A superexpressão é a mais comum, podendo tornar as células cancerosas hiper-responsivas que normalmente não deflagrariam a proliferação
· Proteínas transdutoras de Sinal a Jusante: mecanismo comum, é o de mutações em genes codificadores de vários componentes das vias de sinalização a jusante dos receptores do fator de crescimento, essas proteínas acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao núcleo, dois membros importantes são: RAS e ABL:
· Proteína RAS proto-oncogene mutado com mais frequência nos tumores humanos. É membro de uma família de pequenas proteínas G que se ligam a GTP e GDP, oscilando entre eles. RAS + GDP inativadas estimuladas por fatores de crescimento (ex.: EGF, PDGF) troca GDP por GTP gera RAS ativa. Proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) agem como freios impedindo a ativação descontrolada de RAS que favorecem a hidrolise de GTP para GDP. 
· Quando ativada a RAS estimula os reguladores a jusante da proliferação por 2 vias distintas que convergem no núcleo e o inundam com sinais de proliferação celular se mutações nessas vias = simulação dos efeitos promotores de crescimento de RAS ativada
· É ativada por mais frequência por mutações pontuais em resíduos de AA que estão dentro da bolsa de ligação à GTP ou para sua hidrolise consequências das mutações são simuladas por mutações com perda de função nos GAPs com falha na simulação de hidrolise da GTP
· ABL moléculas transdutoras de sinais, é a maior definição em relação à carcinogênese, tem atividade de tirosina quinasse que é deprimida por domínios reguladores negativos internos. Se fundo comparte do gene (BCR) da região do grupo do ponto de interrupção
· Proteína hibrida BCR-ABL ativa todos os sinais que estão a jusante de RAS, sua fusão é um evento precoce, mas a célula transformada continua a depender para os sinais mediadores de crescimento e sobrevivência
· Fatores de transcrição nuclear: todas as vias de transição de sinal entram no núcleo e causam impacto, a consequência da sinalização pelas oncoproteinas é inadequada e continua a estimulação de fatores de transcrição nucleares que impulsionam a expressão dos genes promotores do crescimento. Algumas oncoproteinas funcionam como fatores de transcrição reguladores da expressão dos genes promotores de crescimento, como ciclinas, o gene MYC é que mais está envolvido
· MYC pode ativar ou reprimir a transcrição dos outros genes, e reprime, por exemplo, os CDKs (quinasses dependentes de ciclinas), e impulsionam as células para dentro do ciclo celular. MYC DESREGULADO PROMOVE TUMORIGÊNESE, pode acorrer por uma translocação
· Ciclinas e Quinasses dependentes de Ciclina: resultado final de todos os estímulos promotores de crescimento é a entrada de células quiescentes no ciclo celular, que se tornam desregulados pela autonomia dos cânceres
· Ciclo celular normal: consiste em fases G1 (pré-sintética), S (síntese de DNA), G2 (pré-mitótica) e M (mitótica)
· G0 para G1, a primeira etapa de decisão, que funciona como um portal para o ciclo celular. A progressão pelo ciclo celular, particularmente a transição G1-S, é regulada por proteínas chamadas ciclinas e enzimas associadas, CDKs fosforizam proteínas-alvo cruciais que impulsionam a célula através do ciclo celular
· A atividadedos complexos CDK-ciclina é regulada pelos inibidores de CDK (CDKIs), o que reforça os pontos de controle do ciclo celular.
· Pontos de controle mecanismos de vigilância que são equipados para perceber o dano ao DNA e aos cromossomos. Ponto de controle G1-S monitora a integridade do DNA antes da replicação deste, enquanto o ponto de controle G2-M verifica após a replicação do DNA, se dano eliminação por apoptose ou entram em senescência p53 auxilia. FALHAS=MUTAÇÃO
· Há varias família CDK1s, 1º p21, p27 e p57, inibe CDKs amplamente; 2º mais seletiva para CDK4 e CDK6
· Alterações nas proteínas de controle do ciclo em células cancerosas: todos os canceres parecem ter lesões genéticas que incapacitam o ponto de controle G1-S, provocando a reentrada das células na fase S.
· Os genes da ciclina D são superexpressos em muitos cânceres. A amplificação do gene CDK4 ocorre em melanomas, sarcomas e glioblastomas. Também ocorrem mutações que afetam as ciclinas B e E e outras CDKs, mas são muito menos frequentes. CDK1 frequentemente	são incapacitadas por mutação ou silenciamento de gene
· Produção aumentada de oncoproteínas por si só não leva à proliferação sustentada de células cancerosas. RESUMO:
Proto­oncogenes: genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação celular. 
Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes que funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais promotores de crescimento normais. 
As oncoproteínas promovem a proliferação descontrolada de células por meio de vários mecanismos: 
· Expressão	independente de estímulo do fator de crescimento e de seu receptor, estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular. Receptor PDGF-PDGF em tumores cerebrais.
· Mutações em genes codificadores dos receptores do fator de crescimento ou tirosinas quinasses que levam à sinalização constitutiva. Membro da família de receptor EGF, incluindo HER2/NEU (mama, pulmão e outros tumores). A fusão da tirosina quinasse ABL com a proteína BCR em certas leucemias gera uma proteína híbrida com atividade de quinasse constitutiva.
· Mutações em genes codificadores das moléculas de sinalização. RAS geralmente sofrem mutação nos cânceres humanos e normalmente oscilam entre um estado de repouso ligado à GDP e um estado ativo ligado à GTP; as mutações bloqueiam a hidrólise de GTP para GDP, levando à sinalização não verificada. 
· Superprodução	ou atividade desregulada dos fatores de transcrição. A translocação de MYC em alguns linfomas leva à superexpressão e à expressão desregulada de seus genes-alvo que controlam o ciclo e a sobrevivência celular.
· Mutações que ativam os genes da ciclina ou inativam os reguladores negativos das ciclinas e as quinasses dependentes de ciclina. Complexos de ciclinas com CDKs impulsionam o ciclo celular por meio da fosforilação dos vários substratos. As CDKs são controladas por inibidores; as mutações nos genes codificadores das ciclinas, CDKs e inibidores de CDKs resultam em progressão descontrolada do ciclo celular. Tais mutações são encontradas em ampla variedade de cânceres, incluindo melanomas, cânceres de cérebro, pulmão e pâncreas.
· Só a produção aumentada de oncoproteínas não faz a proliferação. Há a senescência celular e a apoptose, que se opõem ao crescimento celular
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento:
· Os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à proliferação celular quebra deles torna as células refratárias à inibição de crescimento e simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes
· Genes supressores de tumor:
· Gene RB – governador do ciclo celular: primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto. Duas mutações (hits) produzem retinoblastoma, ambos alelos normais do lócus RB devem ser inativados. Crianças que herdam 1 copia defeituosa e 1 normal precisam que a cópia normal se perca. Padrão de herança autossômico dominante 
· Quando ambos alelos normais se perdem célula q perde ambas cancerosa. Comum em vários tumores
· Célula heterozigótica no lócus RB não é neoplásica, só é tumor quando se torna homozigótica para o alelo mutante
· Os sinais anticrescimento podem impedir a proliferação celular por vários mecanismos complementares, podendo causar divisão das células para entrar em G0 (quiescência), senescência não replicativa e morte por apoptose
· Papel no ciclo celular: participa no início da replicação do DNA e estimula os fatores de transcrição específicos de miócito, adipócito, melanócito e macrófago. Perda controle transformação maligna
· Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S no ciclo celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1. 
· A sinalização do fator de crescimento leva à expressão	de ciclina D, ativação dos complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por fosforilação e, portanto, liberação de E2F.
· Por que não sofre mutações em todos os canceres? Porque outras mutações podem simular o efeito de perda de Rb como a ativação mutacional de CDK4 ou a superexpressão de ciclina D favorece a proliferação celular por facilitar a fosforilação e a inativação de Rb, inativação mutacional de CDK1s também pode impulsionar
· O paradigma emergente é que a perda de controle do ciclo celular normal é central à transformação maligna e que pelo menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (CDKN2A, ciclina D, CDK4, Rb) sofre mutação na maioria dos cânceres humanos
· Gene TP53 – guardião do genoma: gene supressor de tumor codificador de p53, é um dos mais frequentes mutados. A p53 frustra a transformação neoplásica por três mecanismos entrelaçados: interrupção da ativação do ciclo celular temporário (quiescência), indução do ciclo celular permanente (senescência) ou apoptose; pode ser considerada como um monitor central do estresse interno
· Em células saudáveis tem meia-vida curta pois se associa com MDM2 que a destrói, quando estressada “sensores” que incluem proteínas quinasses são ativadas, catalisando modificações pós translacionais em p53, a liberando de MDM2 e aumentando sua meia-vida.
· Suprime a transformação neoplásica por 3 mecanismos: 
· Interrupção do ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a resposta primordial ao dano ao DNA – tardiamente na fase G1, faz ocorrer transcrição de p21 inibe complexos ciclina-CDK não fosforiza Rb interrompe. Se reparo tem sucesso p53 destruída e ↓ bloq
· Senescência induzida por p53 é a interrupção permanente do ciclo celular - requer a ativação de p53 e/ou de Rb ou da expressão de seus mediadores, como as CDK1s7
· Apoptose induzida por apoptose p53 de células com dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final contra a transformação neoplásica
· A p53 reprime também um subgrupo de genes pró-proliferativos e antiapoptóticos. Em síntese, p53 é ativada por estresses, como o dano ao DNA, e auxilia no reparo do DNA causando a interrupção de G1 e induzindo os genes ao reparo do DNA
· Perda homozigotica do gene TP53 não repara DNA mutações tornam-se fixas transformação maligna 
· Mutações inativadoras que afetam ambos os alelos TP53 são adquiridas nas células somáticas ocorre na maioria dos casos, pacientes herdam um alelo TP53 mutante; a doença resultante é chamada de síndrome de Li-Fraumeni, a herança de um alelo mutante predispõe os indivíduos afetados a desenvolverem tumores malignos porque é necessária somente uma mutação (hit) adicional para inativar o segundo alelo normal.
· A p53 normal também pode se tornar não funcional por meio de certos vírus, como HPVs, HBV, EBV (Epstein-Barr), que podem se ligar a ela e anular sua função protetora 
· Via do fator beta de transformação de crescimento e APC-β-catenina: 
· TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes inibidores do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do crescimento, comoMYC e aqueles codificadores de ciclinas
· A função de TGF-b está comprometida em muitos tumores por mutações em seus receptores (cólon, estômago, endométrio) ou por inativação mutacional de genes SMAD que transduzem a sinalização de TGF-b (pâncreas). 
· A E-caderina mantém inibição de contato que se perde	nas células malignas.
· O gene	APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da proteína citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição promotor de crescimento. 
· Na síndrome de polipose adenomatosa familiar, a herança de uma mutação da linhagem germinativa no gene APC e a perda esporádica do único alelo normal causam o desenvolvimento de centenas de pólipos colônicos em idade jovem. Inevitavelmente, um ou mais desses pólipos evoluem para câncer colônico. A perda somática de ambos os alelos do gene APC é vista em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon esporádicos. 
Evasão da morte celular:
· Agora é bem estabelecido que o acúmulo de células neoplásicas pode resultar não somente da ativação dos oncogenes promotores de crescimento ou da inativação dos genes de tumor supressores de crescimento, mas também de mutações nos genes que regulam a apoptose
· A via apoptótica pode ser dividida em reguladores a montante e efetores a jusante. A estimulação de cada via resulta na ativação de uma protease normalmente inativa inicia cascata proteolítica. Apoptose é sequenciada por meio de sinalização através de receptores da morte, os quais são membros da família dos receptores TNF (via extrínseca), e dano ao DNA e outros estresses (via intrínseca) ambas resultam na ativação de um cascata	proteolítica de caspases que destroem a célula
· É possível ilustrar os múltiplos locais nos quais a apoptose é frustrada pelas células cancerosas, o papel mais bem estabelecido pode ser considerado o de BCL2 em proteger as células tumorais contra a apoptose
· A permeabilização da membrana externa mitocondrial	é regulada pelo equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas (p. ex., BAX, BAK) e antiapoptóticas (BCL2, BCL-Xl). As moléculas BH3-only ativam a apoptose inclinando a balança em favor das moléculas pró-apoptóticas. 
· Em85%	dos linfomas de	células	B, o gene BCL2 antiapoptótico é ativado pela translocação t(14;18).
· TP53 é um importante gene apoptótico que induz apoptose nas células que são incapazes de reparar o dano do DNA.
· O estresse também pode induzir as células a consumirem seus componentes em um processo chamado autofagia. As células cancerosas podem acumular mutações para evitar a autofagia ou corromper o processo para fornecer partes para o crescimento continuado
Potencial replicativo ilimitado:
· É atribuído ao encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos. As consequências desse encurtamento, quando pronunciado, são drásticas
· Em células normais, nas quais a expressão da telomerase está ausente, os telômeros encurtados, gerados por divisão celular, eventualmente ativam os pontos de controle do ciclo celular, levando à senescência e impondo um limite ao número de divisões que uma célula pode sofrer.
· Em células cujos pontos de controle estão desabilitados, as vias de reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, levando a maciça instabilidade cromossômica e a crise mitótica.
· As células tumorais reativam telômeros, protelando a catástrofe mitótica e alcançando a imortalidade.
Desenvolvimento de angiogenese sustentada: 
· A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos pelo tumor e pelas células estromais
· O indutor e o inibidor prototípicos da angiogênese são	o fator de crescimento endotelial (VEGF) e a trombospondina-1 (TSP-1)
· A hipóxia deflagra a angiogênese pelas	ações de HIF-1a na transcrição do fator pró-angiogênico VEGF. Devido à sua capacidade para degradar HIF-1a, e portanto de prevenir a angiogênese, o VHL age como supressor tumoral. A herança de mutações na linhagem germinativa de VHL causa a síndrome de VHL, caracterizada pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores.
· Muitos	outros	fatores	regulam a angiogênese; por ex.: p53 induz a síntese do inibitória, TSP-1
Capacidade de invadir e metastatizar:
· A disseminação é um processo completo com muitas etapas pode ser interrompida em qualquer estádio 
· Cascata metastática pode ser subdividida em 2 fases: invasão da MEC e disseminação vascular e realojamento das células tumorais
1. Invasão da MEC:
· Para metastatizar deve atravessar várias membranas basais diferentes
· 1ª etapa: afrouxamento das células tumorais. Perde-se a função da E-caderina
· 2ª etapa: degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial. Podem secretar enzimas proteolíticas por si mesmas ou induzir células estromais a proteases, os produtos de clivagem de colágeno e proteoglicanos também têm efeitos quimiotáticos, angiogênicos e promotores do crescimento
· 3ª etapa: alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC. Há perda de adesão nas células normais levando à apoptose
· 4ª etapa: locomoção. Propele as células tumorais através das membranas basais degradadas e zonas de proteólise da matriz. Citocinas podem potencializar e direcionar 
2. Disseminação vascular e realojamento de células tumorais:
· Na circulação, as células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células imunes do hospedeiro. Normalmente, elas se agregam e circulam como uma célula única 
· O local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem ser previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática
· Apesar da “habilidade” de escapar de seus locais de origem, as células tumorais são bastante ineficientes em colonizar órgãos distantes
· Alguns tumores mostram tropismo de órgão, provavelmente pela ativação da adesão ou por meio de receptores de quimosina cujos ligantes são expressos por células endoteliais no local metastático
· A aquisição de um fenótipo metastático pode não exigir uma série de mutações, mas pode ser uma propriedade emergente surgida das interações das células tumorais e o estroma
Reprogramação do metabolismo de energia:
· É uma característica do câncer. Mesmo na presença de O2 abundante, as células cancerosas desviam seu metabolismo de glicose das mitocôndrias famintas de oxigênio, mas eficientes, para a glicólise Efeito de Warburg 
· Essa “fome de glicose” é usada para sua visualização por tomografia por emissão de pósitrons (PET), na qual se injeta no paciente 18F-fluorodesoxiglicose, um derivado não metabolizado da glicose
Evasão do Sistema Imune:
· É considerado uma característica do câncer a capacidade que os tumores têm para se evadir à destruição por parte do sistema imune
Instabilidade genômica como possibilitadora da malignidade:
· Os cânceres são os resultados relativamente raros dos encontros de agentes ambientais mutagênicos. Por isso, indivíduos nascidos com tais defeitos hereditários em proteínas de reparo do DNA estão em risco bem maior de desenvolvimento de câncer, sendo típica a ocorrência de instabilidade genômica quando ambas as cópias do gene se perdem
· Síndrome de CA de Cólon Hereditário sem polipose (HNPCC): Quando uma fita de DNA está sendo reparada, os genes de reparo do DNA/reparo de divergência agem como “corretores ortográficos”, sem eles, erros se acumulam a uma velocidade maior, o chamado fenótipo mutador. A base para a HNPCC é a mutação em pelos menos 4 genes de reparo de divergência.
· Cada indivíduo afetado herda 1 copia defeituosa e adquire a segunda mutação (hit) nas células epiteliais colonicas, nesses pacientes também é característico a instabilidade microssatélite (IMS) (repetições sequenciais) e sua extensão aumenta ou diminui 
· Xeroderma pigmentoso: pacientes ficam em maior risco de desenvolvimento de cânceres da pele exposta ao sol. Os raios ultravioleta (UV) da luz solarcausam ligação cruzada de resíduos de pirimidina, prevenindo a replicação do DNA normal.
· Doenças com defeitos no reparo de DNA por recombinação homologa: grupo de desordens autossômicas recessivas, que compreende síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi, caracteriza-se por hipersensibilidade a outros agentes danificadores do DNA, como a radiação ionizante ou a agentes de ligação cruzada do DNA. Fenótipo possui características como sintomas neurais, anemia e defeitos do desenvolvimento além do câncer 
· Canceres resultantes de mutações induzidas por instabilidade genômica regulada – Neoplasias Linfoides: dano que tem papel central na patogenia de tumores de linfócitos B e T, ambos tem capacidade para diversificar os genes receptores de antígeno. Erros durante a montagem do gene receptor de antígeno e diversificação são responsáveis por muitas das mutações que causam neoplasias linfoides
Inflamação promotora de tumor como possibilitadora de Malignidade:
· A inflamação pode permitir a malignidade em duas situações diferentes:
· Inflamação crônica persistente em resposta a infecções microbianas ou como parte de uma reação autoimune. Como qualquer causa de lesão tecidual crônica há proliferação compensatória das células na tentativa de reparar o dano e a persistente replicação e a reduzida apoptose pode dar margem para as células adquirirem mutações
· Quando ocorre inflamação em resposta a tumores. Tumores são infiltrados por leucócitos e eles podem acabar exercendo atividade promotora de tumor por produzir fatores de crescimento e infligir dano adicional ao DNA
Carcinogenese de múltiplas etapas e progressão do câncer:
· A aquisição de várias anormalidades fundamentais é um pré-requisito para o desenvolvimento de malignidade cada câncer deve resultar do acúmulo de múltiplas mutações
· Normalmente ocorre a inativação do gene supressor de tumor APC ocorre primeiro, seguida pela ativação de RAS e, finalmente, pela perda de um gene supressor de tumor em 18q e de TP53. A sequência temporal precisa das mutações pode ser diferente em tumores diferentes.
ETIOLOGIA DO CÂNCER: AGENTES CARCINOGÊNICOS
· Três classes de agentes extrínsecos carcinogênicos foram identificadas: (1) substâncias químicas, (2) energia radiante e (3) agentes microbianos
Carcinógenos químicos:
· Os carcinógenos químicos têm	grupos	de eletrófilos altamente reativos que danificam diretamente o DNA, levando a mutações e eventualmente ao câncer 
· Agentes de ação direta: não requerem conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos, são fracos, alguns são drogas da quimioterapia do câncer usadas em regimes que podem curar certos tipos de câncer. O risco associado de câncer induzido é baixo 
· Agentes de ação indireta: refere-se a substancias químicas que requerem conversão metabólica para um carcinógenos final. Foca-se muito interesse nas vias enzimáticas que estão envolvidas, como aquelas mediadas por mono-oxigenases dependentes do citocromo P-450, genes polimórficos e de atividade enzimática varia entre os diferentes indivíduos, podendo influenciar na carcinogenese
· Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um iniciador, a tumorigênese pode ser aumentada pela exposição aos promoters, que estimulam a proliferação das células mutadas
· São exemplos de carcinógenos	humanos os agentes de ação direta (p. ex., agentes alquilantes usados para quimioterapia), agentes de ação indireta (p. ex., benzopireno, corantes azo, aflatoxina) e promoters ou agentes que causam hiperplasia do endométrio ou atividade regenerativa do fígado
Carcinogênese por radiação:
· A radiação é um carcinógeno estabelecido
· A radiação ionizante causa quebra do cromossomo, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, levando ao dano genético e à carcinogênese. 
· Os raios UV induzem a	formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA, levando a mutações. Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas e melanomas da pele
Oncogênese viral e microbiana:
· Muitos vírus DNA e RNA se comprovaram oncogênicos, porem só alguns foram ligados ao câncer humano
· Vírus RNA Oncogênicos: o vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) causa uma leucemia de células T, que é endêmica no Japão e no Caribe. O genoma do HTLV-1 codifica uma proteína TAX viral que transativa genes de citocinas e seus receptores nas células T infectadas. Isto estabelece circuitos de sinalização autócrinos e parácrinos que estimulam a proliferação de células T. Embora inicialmente essa proliferação seja policlonal, as células T proliferantes estão em risco maior de mutações secundárias que levam, consequentemente, a uma leucemia monoclonal
· Vírus DNA Oncogênicos: Quatro vírus DNA — HPV, Epstein-Barr (EBV), herpes vírus do sarcoma de Kaposi (KSHV), também chamado de herpes vírus 8 humano [HHV-8]), e o vírus da hepatite B (HBV) — são de especial interesse por estarem fortemente associados ao câncer humano
· Papilomavírus humano (HPV): associado a verrugas benignas, assim como ao câncer cervical. A oncogenicidade do HPV está relacionada à expressão de duas oncoproteínas virais, E6 e E7; elas se ligam a Rb e p53, respectivamente, neutralizando sua função. E6 e E7 das cepas de HPV de alto risco (que dão origem	aos cânceres) têm maior afinidade por seus alvos do que E6 e E7 das cepas de HPV de baixo risco (que dão origem às verrugas benignas)
· Virus Epstein-Barr (EBV): está implicado na patogenia dos linfomas de Burkitt, 	linfomas em pacientes imunossuprimidos (infecção por HIV ou receptores de transplante de órgão), algumas formas de linfoma de Hodgkin, tumores incomuns de células T e células NK, carcinoma nasofaríngeo, um subgrupo de carcinomas gástricos e raramente sarcomas. Certos produtos do gene EBV contribuem para a oncogênese pela estimulação de uma via de proliferação normal de células B. O concomitante comprometimento da competência imune permite a proliferação sustentada de células B, levando eventualmente ao desenvolvimento de linfoma, com ocorrência de mutações adicionais, como t(8;14), levando à ativação do gene MYC
· Virus das Hepatites B (HBV) e C (HCV): Cerca de 70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devem à infecção por HBV ou HCV. Os efeitos oncogênicos de HBV e HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica imunomediada, com lesão hepatocelular, estimulação de proliferação de hepatócitos e produção de espécies reativas de oxigênio que podem danificar o DNA. A proteína HBx de HBV e a proteína do núcleo	do HCV	podem ativar uma variedade de vias de transdução de sinal que também pode contribuir para a carcinogênese
· Helicobacter pylori: A infecção por H. pylori está implicada tanto no adenocarcinoma gástrico como no linfoma MALT. Os mecanismos dos canceres gástricos induzidos por ele é multifatorial, incluindo inflamação crônica imunomediada, estimulação de proliferação de células gástricas e produção de espécies reativas de oxigênio, como CagA, também pode contribuir pela estimulação das vias do fator de crescimento. Acredita-se que sua infecção leve a proliferações de células B policlonais, e eventualmente um tumor de células B monoclonais (linfoma MALT) emerge como resultado de acúmulo de mutações.
DEFESA DO HOSPEDEIRO CONTRA TUMORES: IMUNIDADE TUMORAL
· A ocorrência de canceres implica que a vigilância imune é imperfeita: o escape de alguns tumores de tal policiamento, porém não impossibilita que outros possam ser abortados.
Antígenos tumorais:
· Antígenos que desencadeiam uma resposta imune foram demonstrados em muitos tumores induzidos e em alguns cânceres humanos, são classificados em duas categorias: antígenos específicos de tumor (presentes somente em células tumorais e não em quaisquer células normais) e antígenos associados a tumor (presentes em células tumorais e também em algumas células normais)
· A moderna classificação dos antígenos tumorais baseia-se em sua estrutura e fonte molecular. Técnicas de identificação dos antígenos tumorais que foram reconhecidos por linfócitosT citotóxicos (CTLs) importantes porque os CTLs são responsáveis pelo principal mecanismo de defesa imune contra tumores
· Produtos de oncogenes mutados e genes supressores de tumor: a transformação neoplásica resulta de alterações genéticas que pode levar à expressão de antígenos de superfície celular que são vistos como não próprio (non-self) pelo sistema imune. Esses antígenos surgem de b-catenina, RAS, p53 e CDK4
· CTLs podem ser induzidos contra esse antígeno, eles não parecem desencadear respostas protetoras in vivo
· Produtos de outros genes mutados: pela instabilidade genética de células tumorais, muitos genes são mutados seus produtos = antígenos tumorais em potencial. Mais comum em tumores induzidos por carcoinégeno químico ou radiação
· Proteínas celulares superexpressas ou expressas de modo aberrante: antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressos anormalmente em células tumorais e desencadeiam respostas imunes, alguns deles são proteínas estruturais normais produzidas em baixos níveis em células normais e superexpressas em células tumorais, ex.: tirosinase
· Antigenos tumorais produzidos por vírus oncogênicos: alguns vírus estão associados aos cânceres, sendo os mais potentes desses antígenos são as proteínas produzidas por vírus DNA latentes, como HPV e o EBV. Há evidencias que o CTLs reconhecem os antígenos desses vírus e que um sistema imune competente tem um papel na vigilância contra os tumores induzidos por vírus devido à sua capacidade em reconhecer e matar células infectadas por vírus.
· Antígenos oncofetais: ou antígenos embrionários, como o antígeno carcinoembrionário (CEA) e a alfafetoproteína, são expressos durante a embriogênese, mas não em tecidos adultos normais
· Glicolipídeos e glicoproteínas de superfície celular alterados: maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis acima dos normais e/ou formas anormais deles, que podem ser marcadores diagnósticos e alvos para terapia. As moléculas alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de grupo sanguíneo e mucinas. Essa classe de antígenos é um alvo para a terapia do câncer com anticorpos específicos. Várias mucinas são de especial interesse, sendo o foco de estudos diagnósticos e terapêuticos.
· Antígenos de diferenciação específicos do tipo celular: eles são chamados de antígenos de diferenciação por serem específicos de determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de vários tipos celulares. Sua importância está em serem alvos potenciais para a imunoterapia e na identificação do tecido de origem dos tumores, ex.: linfomas diagnosticados como tumores derivados de células B pela detecção de marcadores da linhagem, como os CD20 e os anticorpos contra CD20 são usados para imunoterapia de certos linfomas de células B
Mecanismos efetores antitumorais:
· A imunidade mediada por células é o mecanismo antitumoral dominante in vivo, mas embora possam ser fabricados anticorpos contra tumores eles não evidenciam um papel protetor sob condições fisiológicas 
· Linfócitos T citotóxicos: seu papel, especificamente sensibilizados (CTLs) em tumores experimentalmente é bem estabelecido e em seres humanos parecem ter papel protetor. A presença de células CD8+ restritas ao MHC que podem matar células tumorais autólogas dentro de tumores humanos sugere que o papel das células T na imunidade contra tumores humanos pode ser mais amplo do que se suspeitava anteriormente. As células CD8+ podem ser geradas por imunização com células dendríticas pulsadas em antígeno tumoral.
· Células Natural Killers (NK): são linfócitos capazes de destruir as células tumorais sem prévia sensibilização, proporcionam a 1ª linha de defesa e após a ativação com IL-2, as células NK podem lisar ampla gama de tumores humanos, incluindo muitos que parecem ser não imunogênicos para as células T.
· Os tumores que falham em expressar antígenos MHC classe I não podem ser reconhecidos pelas células T, mas esses tumores podem deflagrar células NK porque as últimas são inibidas pelo reconhecimento de moléculas autólogas de classe I normais
· As proteínas NKG2D expressas nas células NK e em algumas células T são importantes receptores ativadores, elas reconhecem antígenos induzidos por estresse expressos nas células tumorais. 
· Macrófagos: classicamente ativados do tipo M1 mostram citotoxicidade contra as células tumorais in vitro. As células T e NK podem colaborar na reatividade antitumoral porque o interferon gama que secretam, ativa macrófagos.
· Mecanismos humorais: a administração de anticorpos monoclonais contra células tumorais pode ser uma terapêutica eficaz, apesar da falta de evidencia de efeitos protetores dos anticorpos antitumorais contra tumores espontâneos 
Vigilância imune e evasão imune dos tumores: 
· As células tumorais podem ser	reconhecidas pelo sistema imune como não próprias (non­self) e destruídas
· A atividade antitumoral é mediada por	mecanismos predominantemente mediados por células. Os antígenos tumorais são apresentados na superfície celular pelas moléculas MHC classe I e são reconhecidas por CD8+ e CTLs
· As diferentes classes de antígenos tumorais incluem os produtos de proto-oncogenes mutados, genes supressores de tumor, proteínas superexpressas ou expressas de forma aberrante, antígenos tumorais produzidos por vírus oncogênicos, antígenos oncofetais, glicolipídeos e glicoproteínas alterados e antígenos de diferenciação específicos do tipo celular
· Os pacientes imunossuprimidos estão em risco	maior de desenvolvimento de câncer
· Em pacientes imunocompetentes, os tumores podem evitar o sistema imune por vários mecanismos como:
· Crescimento seletivo de variantes negativas dos antígenos. Durante a progressão do tumor, podem ser eliminados subclones fortemente imunogênicos
· Perda ou expressão reduzida das moléculas de histocompatibilidade. As células tumorais falham em expressar níveis normais de antígeno leucocitário humano (HLA) classe I, escapando ao ataque dos CTLs
· Imunossupressão. Muitos agentes oncogênicos suprimem as respostas imunes do hospedeiro
· Mascaramento do antígeno. Muitas células tumorais produzem uma cobertura mais espessa de moléculas glicocálices externas que as células normais, bloqueando o acesso de células imunes
· Regulação decrescente de moléculas coestimuladoras. As moléculas coestimuladoras são necessárias para iniciar fortes respostas das células T
ASPECTOS CLINICOS DA NEOPLASIA
· De fato, tanto os tumores malignos como os benignos podem causar problemas decorrentes de (1) localização e compressão de estruturas adjacentes, (2) atividade funcional, (3) sangramento e infecções quando o tumor se ulcera através das superfícies adjacentes, (4) sintomas que resultam da ruptura ou infarto e (5) caquexia ou consunção.
Efeitos do tumor sobre o hospedeiro:
· Localização é crucial, tanto em tumores benignos como em malignos. Apesar de pequenos como 1 cm ou menos, podem igual acabar obstruindo, comprimindo e destruindo as estruturas próximas 
· A produção de hormônio é vista nas neoplasias benignas e malignas que surgem nas glândulas endócrinas. Essa situação pode induzir ao hiperinsulinismo e elaboração de corticosteroides que podem ser fatais
· Caquexia do câncer: é a progressiva perda de gordura e massa corporal magra, associada a profunda fraqueza, anorexia e anemia em pacientes com câncer e é causada pela liberação de citocinas do tumor ou do hospedeiro. Possui correlação entre o tamanho e a extensão da disseminação do câncer e sua gravidade. 
· Síndromes Paraneoplásicas: complexos sintomas que ocorrem em pacientes com câncer e que não podem ser prontamente explicados pela disseminação local ou distante do tumor ou pela elaboração de hormônios não nativos do tecido de origem do tumor. São causadas pela produção ectópica e secreção de substâncias bioativas, como ACTH, PTHRP ou TGF-α. São diversas e se associam a diferentes tumores 
· É importante reconhece-las pois: podem representar a mais precoce manifestação de uma neoplasia oculta, em pacientes afetados podem até ser letaise porque o complexo de sintomas pode simular doença metastática, confundindo assim o tratamento.
· Um tumor pode induzir a várias síndromes concomitantemente 
· As mais comuns dessas síndromes são: hipercalcemia, síndrome de Cushing e endocardite trombótica não bacteriana;
· Hipercalemia: é multifatorial em pacientes com câncer e o mecanismo mais importante é a síntese de uma proteína relacionada ao hormônio paratireóideo (PTHrP) pelas células tumorais e também implicados a fatores como TGF-α e forma ativa da vitamina D. também pode ocorrer pela doença metastática osteolítica disseminada do osso. Obs.: quando resultante de metástases esqueléticas não é uma síndrome paraneoplásica
· Síndrome de Cushing: se relaciona com a produção ectópica de ACTH ou polipeptídios semelhantes pelas células cancerosas 
· Endocardite trombótica não bacteriana: pela geração de hipercoagulabilidade trombose venosa endocardite.
Graduação e estadiamento do câncer:
· É necessário quantificar a provável agressividade clínica e sua aparente extensão e disseminação para um prognostico acurado e comparar os resultados finais de vários protocolos de tratamento
· A graduação tenta estabelecer alguma estimativa de sua agressividade ou nível de malignidade com base na diferenciação citológica das células tumorais, assim como no número de mitoses dentro do tumor pode-se classificar em graus I, II, III ou IV em ordem de anaplasia crescente. Os critérios para cada grau variam com cada forma neoplásica
· O estadiamento baseia-se no tamanho da lesão primária, extensão de sua disseminação para linfonodos regionais e presença ou ausência de metástases, baseia-se em exames clínicos e radiográficos e exploração cirúrgica. Tem mais uso clinico e possui 2 métodos de classificação:
· Sistema TNM: T, tumor primário; N, envolvimento de linfonodo regional; M, metástases. 
· T1, T2, T3 e T4 descrevem o tamanho crescente da lesão primária; 
· N0, N1, N2 e N3 indicam avanço progressivo do envolvimento nodal
· M0 e M1 refletem ausência e presença, respectivamente, de metástases distantes
· Sistema AJC (American Joint Committe): dividem-se em estádios 0 a IV, incorporando o tamanho de lesões primárias e a presença de disseminação nodal e metástases distantes
Diagnostico laboratorial do câncer 
· Métodos morfológicos: precisa de uma amostra adequada e adequadamente preservada, podendo ser disponibilizadas de diferentes abordagens incluindo excisão, biópsia, aspiração com agulha fina e esfregaços citológicos. Estudos de imuno-histoquímica e fluxocitometria ajudam no diagnóstico e na classificação dos tumores porque diferentes padrões de expressão da proteína definem diferentes entidades.
· Marcadores tumorais: não são diagnóstico definitivo mas podem ser triagens uteis e têm utilidade na quantificação da resposta à terapia ou na detecção da recorrência da doença. Ex.: PSA empregado na triagem de adenocarcinoma de próstata, podendo-se suspeitar quando níveis elevados, apesar de também poderem indicar hiperplasia prostática benigna quando elevados.
· Diagnostico molecular: usadas para determinar o diagnóstico, o prognóstico, a detecção de doença residual mínima e o diagnóstico da predisposição hereditária ao câncer. 
· Diagnostico de malignidade: células T e B possuem rearranjo exclusivos nos genes receptores de antígenos detecção diferencia proliferações monoclonais (neoplásticas) e policlonais (reativas)
· Prognostico e comportamento: algumas alterações genéticas estão associadas a mau prognostico
· Detecção de doença residual mínima: para ter um controle após o tratamento
· Diagnostico de predisposição hereditária ao câncer: mutação na linhagem germinativa aumenta risco de desenvolvimento de câncer. Assim, detectar antes permite planejar um protocolo agressivo de triagem
· Tomada de decisão terapêutica: terapias que visam diretamente às mutações específicas, assim, a detecção dessas mutações em um tumor pode guiar o desenvolvimento da terapia direcionada
· Perfil molecular dos tumores: pode ser efetuado tanto em nível de RNAm como de sequenciamento nucleotídeo. Usa series de copias do DNA complementar (Dança) e tecnologias como chip genético. O sequenciamento podem determinar a expressão de grandes segmentos do genoma e catalogar todas as mutações do genoma tumoral, sendo portanto úteis na estratificação molecular de tumores idênticos sob outros aspectos ou daqueles com histogênese distinta que compartilham uma mutação, para fins de tratamento e prognóstico.
· Sequenciamento genético completo: a progressão e o desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento da próxima geração prometem uma análise até mais profunda dos tumores. Seus resultados apresentam 2 tipos de mutações: as que subvertem o controle normal (as mutações impulsionadoras porque podem impulsionar o processo neoplásico e, portanto, poderiam ser alvos terapêuticos) e as sem efeito sobre o fenótipo celular (as mutações passageiras que resultam da instabilidade genômica e são neutras)
· Espera-se que a identificação de todas as mutações com potencial para se tornarem alvos em cada tumor individual dê um novo foco ao tratamento dos tumores que se desloca do tecido de origem para a lesão molecular, visto que estão sendo desenvolvidas drogas cujos alvos são mutações específicas