Imunidade especializada em tecidos

Prévia do material em texto

Imunidade especializada em tecidos 
IMUNIDADE ESPECIALIZADA EM BARREIRAS 
EPITELIAIS 
 Participam da imunidade inata 
 Sistema imune de mucosas 
 Proteção das barreiras das mucosas gastrintestinal, 
broncopulmonar e geniturinária, bem como do sistema 
imune cutâneo (pele) 
Organização anatômica básica 
Camada epitelial 
(previne a 
invasão 
microbiana) 
Tecido 
conjuntivo 
(contendo células 
mediadoras 
imunes) 
Linfonodos 
drenantes mais 
distantes 
 
CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE REGIONAL - Trato 
Gastrointestinal 
Desafios específicos 
 Tolerância a antígenos; tolerância à microbiota comensal, 
mas responsiva a patógenos raros; enorme área de 
superfície 
Estruturas anatômicas específicas: 
 Tonsilas, Placas de Peyer, folículos da lâmina própria 
Células especializadas e funções 
 Células epiteliais intestinais: secreção de muco 
 Células M: captura de antígenos do lúmen 
 Células de Paneth: produção de defensinas 
 IgA secretora, IgM: neutralização de microrganismos no 
lúmen 
 Subpopulação de células dendríticas: reconhecimento de 
antígenos no lúmen, reconhecimento de antígenos na 
lâmina própria, indução de tolerância mediada por células 
T, ativação de células T efetoras, indução de troca de 
classe IgA pelas células B, indução de fenótipos de células 
B e T que determinam seu homing intestinal 
CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE REGIONAL – 
Sistema Respiratório 
Desafios específicos 
 Exposição à mistura de patógenos provenientes de vias 
aéreas, microrganismos e partículas inócuas 
Estruturas anatômicas específicas 
 Tonsilas, adenoides 
Células especializadas e funções 
 Células epiteliais ciliadas do trato respiratório: produção de 
muco e defensinas, movimento do muco com 
microrganismos e partículas capturadas para fora das vias 
aéreas 
 IgA secretória, IgM e IgG: neutralização de 
microrganismos fora da barreira epitelial 
CARACTERÍSTICAS DA IMUNIDADE REGIONAL – 
Sistema Imune Cutâneo 
Desafios específicos 
 Grande área de superfície 
Estruturas anatômicas específicas 
 Barreira epitelial escamosa estratificada queratinizada 
Células especializadas e funções 
 Queratinócitos: produção de queratina, secreção de 
citocina e defensina 
 Células de Langerhans: reconhecimento de antígenos da 
epiderme 
 Subpopulações de células dendríticas: reconhecimento de 
antígenos da derme, indução de tolerância de células T, 
ativação de células T efetoras, indução de fenótipos de 
células T que determinam seu homing na pele 
IMUNIDADE NO SISTEMA GASTROINTESTINAL 
 As mucosas dos intestinos delgado e grosso tem uma 
área de superfície total com mais de 200 m2 
 No lúmen intestinal há cerca de 500 espécies de 
bactérias, sendo em sua maioria microrganismos 
comensais e em pequeno número patogênicos 
 O sistema imune TGI deve lidar com a presença de 
trilhões de bactérias comensais no lúmen, prevenindo sua 
invasão e tolerando sua presença 
 
IMUNIDADE INATA NO TRATO GASTROINTESTINAL 
 A imunidade inata protetora no intestino é mediada, em 
parte, por barreiras físicas e químicas fornecidas por 
células epiteliais mucosas (que produzem substancias 
antimicrobianas - defensinas) e suas secreções de muco 
Células epiteliais que revestem o intestino 
 Células caliciformes secretoras de muco, que residem no 
ápice das vilosidades intestinais 
 Células epiteliais absortivas secretoras de citocinas 
 Células M apresentadoras de antígenos, encontradas em 
estruturas especializadas em forma de cúpula que 
recobrem os tecidos linfoides 
 Células de Paneth secretoras de peptídios antibacterianos 
(defensinas e REGIII), encontradas na porção basal das 
criptas 
Células Dendríticas e macrófagos 
 Com respostas anti-inflamatórias e antivirais, sendo a 
maioria destas respostas produzida por interação entre 
receptores de reconhecimento de padrões moleculares 
associados a patógenos e ligantes microbianos 
Proteínas denominadas MUCINAS 
 Produzidas pelas células do TGI (MUC2, MUC5 E MUC6), 
que formando uma barreira mucosa entre o 
microrganismos e as células do TGI. As MUC1, MUC 3 A/b, 
MUC 12, MUC 13 e MUC 17 recobrem as células intestinais 
ligas as suas membranas. 
 Defensinas – agem contra bactérias luminais, caso estas 
penetrem a barreira 
 
Defensinas 
Alfa Defensinas 
 Intestino delgado 
 Defensina 5 humana (HD5) e HD6 – são precursoras 
inativas produzidas pelas células de Paneth, que se tornam 
ativos após clivagem pela tripsina 
 Encontradas também nos grânulos neutrofílicos. 
Beta Defensinas 
 Presentes no cólon 
 Produzidas pelas células epiteliais absortivas 
Receptores de reconhecimento 
 Os receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do tipo 
NOD citoplasmáticos (NLRs) expressos por células 
epiteliais intestinais promovem respostas imunes a 
patógenos invasores, mas também limitam respostas 
inflamatórias a bactérias comensais 
 
 Células epiteliais do intestino expressam uma grande 
variedade de TLRs 
 A ligação de alguns TLRs resulta em fosforilação e 
reorganização da zona de resistência das junções de 
oclusão entre as células epiteliais 
 A sinalização dos TLRs também aumenta a motilidade e 
proliferação do epitélio intestinal 
 Essas respostas funcionais à sinalização do TLR 
aumentam a função de barreira, mas não a inflamação 
Células da imunidade inata 
 Em indivíduos saudáveis, células dendríticas e macrófagos 
na lâmina própria do intestino inibem a inflamação e 
servem para manter a homeostase 
 Estes macrófagos podem produzir IL-10, que tem ação 
anti-inflamatória, prevenindo a inflamação deletéria a 
bactérias comensais 
 Antígenos no lúmen intestinal podem ser capturados por 
células dendríticas da lâmina própria que emitem 
projeções citoplasmáticas entre as células epiteliais 
intestinais 
 AS DC são capazes de processar e apresentar antígenos 
proteicos a células T no interior do GALT 
 GALT = tecido linfoide do TGI 
 Células linfoides inatas que produzem IL-17 e IL-22 são 
encontradas principalmente na mucosa intestinal e 
contribuem para a defesa imune contra algumas 
bactérias, bem como para a função da barreira epitelial 
mucosa 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA NO TGI 
 Tem características que são distintas das funções imunes 
adaptativas de outros sistemas orgânicos 
 A principal forma de imunidade adaptativa é a HUMORAL 
 A resposta imune celular protetora dominante é mediada 
por células efetoras TH17 
 O principal mecanismo para controle das respostas no 
intestino é a ativação das células T regulatórias (Treg) 
Anatomia funcional da imunidade adaptativa no 
TGI 
 GALTA – Epitélio linfoide associado ao TGI 
 Placa de Peyer (estruturas “similares” ao LNFs): 
encontradas nos folículos linfoides do íleo terminal ou no 
apêndice 
 OBS: a proporção de células B para células T no GALT 
é aproximadamente cinco vezes maior que nos LNFs 
 Células de micropregas (M): localizam-se em áreas que 
recobrem as placas de Peyer. Função: transportam várias 
substâncias do lúmen através da barreira epitelial para as 
APCs subjacentes 
 
Células M 
 São células epiteliais intestinais especializadas encontradas 
no epitélio do intestino delgado que recobrem as placas 
de Peyer e os folículos linfoides da lâmina própria (A). 
 Diferentemente das células epiteliais vizinhas com bordas 
de microvilosidades altas e funções primariamente 
absortivas, as células M apresentam vilosidades mais 
curtas (B) 
 Se encarregam em transportar microrganismos intactos 
ou moléculas através da barreira mucosa até os tecidos 
linfoides associados ao intestino, onde são entregues às 
células dendríticas (C) 
 São células de passagem dos microrganismos até os 
linfonodos 
 Alguns microrganismos evoluíram de forma a tirarem 
vantagem das células M como rota de invasão pela 
barreira mucosa. Ex: Salmonella typhimurium. • As células 
M expressam LECTINAS que permitem a ligação 
específica e a internalização dessas bactérias. 
 As bactériassão citotóxicas para as células M, levando à 
formação de lacunas no epitélio que promovem a invasão 
de mais organismos. 
 As lectinas das células M podem ser utilizadas por certos 
vírus para romper a barreira epitelial 
Homing intestinal 
 A lâmina própria contém linfócitos efetores, células 
dendríticas e macrófagos distribuídos difusamente e é o 
local da fase efetora das respostas imunes adaptativas GI 
 Os linfócitos B e T, no GALT ou nos linfonodos 
mesentéricos, entram na circulação e seletivamente 
migram de volta para a lâmina própria do intestino 
 As células B no GALT e nos LNFs mesentéricos 
diferenciam-se em plasmócitos secretores de IgA, por 
meio de mecanismos dependentes e independentes de 
células T; e os plasmócitos migram para a lâmina própria 
abaixo da barreira epitelial e secretam IgA 
 A IgA dimerizada é transportada através do epitélio pelo 
receptor poli-Ig e liberada para o lúmen 
 As propriedades de homing intestinal dos linfócitos 
efetores são determinadas nos tecidos linfoides, onde 
sofrem diferenciação a partir de precursores imaturos 
 As células dendríticas (DCs) do GALT, incluindo as placas 
de Peyer e os LNFs mesentéricos, são induzidas pela 
linfopoetina estromal tímica (TSLP) a expressarem 
retinaldeído desidrogenase (RALDH), que converte a 
vitamina A da dieta em ácido retinoico 
 Quando as células T ou B imaturas são ativadas pelo 
antígeno no GALT, são expostas ao ácido retinoico 
produzido por DCs, induzindo a expressão do receptor 
de quimiocina CCR9 e da integrina em plasmócitos e 
células T efetoras que surgiram a partir dos linfócitos 
imaturos 
 Os linfócitos efetores entram na circulação e retornam 
para a lâmina própria do intestino 
Imunidade humoral no TGI 
 A principal função da imunidade humoral no TGI é 
neutralizar os microrganismos luminais, e essa função é 
mediada principalmente pela IgA produzida no GALT e 
transportada através do epitélio mucoso para o lúmen 
 A produção dominante de IgA por plasmócitos intestinais 
é atribuída, em parte, à indução seletiva da troca de classe 
para o isótipo IgA em células B no GALT e nos LNFs 
mesentéricos 
 A troca de classe para IgA no intestino ocorre por 
mecanismos Tdependentes e T-independente 
Troca de isotipo T dependente 
 Aqui as DCs das placas de Peyer capturam os antígenos 
entregues pelas células M e migram para a zona 
interfolicular, onde os apresentam para as células T CD4+ 
imaturas 
 As células T ativadas diferenciam-se em células T 
auxiliares com um fenótipo de célula T auxiliar folicular e 
estabelecem interações com células B IgM+ IgD+ 
apresentadoras de antígeno que também capturaram e 
processaram o antígeno bacteriano 
 A troca de classe da célula B para IgA é estimulada pela 
ligação do CD40L na célula T ao CD40 na célula B, 
juntamente à ação do TGF-b (Fator de transformação 
do crescimento beta) 
 
Troca de isotipo T independente 
 Envolve a ativação de células B IgM+IgD+ por células 
dendríticas. As DCs ativadas pelo ligante de TLR secretam 
citocinas que induzem a troca de classe para IgA, incluindo 
BAFF, APRIL e TGF-b 
 Esta via independente de células T produz anticorpos IgA 
de afinidade relativamente baixa a bactérias intestinais 
 
Imunidade mediada por células T no TGI 
 As células T localizam-se na lâmina própria (maioria células 
TCD4+ efetoras ativadas/memória) e submucosa, nas 
placas de Peyer (células TCD4+ auxiliares – T auxiliares 
foliculares ou T regulatórias) e outras coleções 
organizadas de folículos 
 Em humanos, a maioria das células T intraepiteliais 
correspondem a células TCD8+ 
 As células dendríticas e os macrófagos são abundantes 
no sistema imune GI e podem participar da estimulação 
das respostas protetoras de células T efetoras ou da 
indução de respostas das células T regulatórias que 
suprimem a imunidade aos antígenos de organismos 
comensais 
 No TGI, diferentes subpopulações de células T CD4 
efetoras são induzidas e protegem contra diferentes 
espécies microbianas 
 As células TH17 no trato intestinal secretam IL-17 e IL-22, 
que aumentam a função de barreira epitelial 
 As células TH2 são importantes na defesa contra 
parasitas intestinais 
 Alterações na flora bacteriana influenciam o balanço entre 
diferentes respostas das subpopulações de células T 
auxiliares, tanto no intestino quanto sistemicamente 
Regulação da imunidade pelas células T 
regulatórias e citocinas 
 As células T regulatórias são abundantes no GALT e 
previnem as reações inflamatórias contra microrganismos 
comensais no intestino 
 As Tregs suprimam as respostas imunes por vários 
mecanismos, o mecanismo dominante no intestino parece 
ser a produção da citocina imunossupressora IL-10 
 Várias citocinas, incluindo TGF-b, IL-10 e IL-2, são cruciais 
na para homeostase no sistema imune do intestino e 
deficiências nessas citocinas ou em seus receptores 
resultam na inflamação intestinal patológica 
 Impedem uma reação de autoimunidade 
A microbiota comensal e a regulação do sistema 
imune 
 Os organismos comensais no intestino são necessários 
para regular as respostas imunes inatas no intestino e 
também influenciam a imunidade inata sistêmica 
 Organismos comensais do intestino influenciam as 
respostas imunes adaptativas locais e sistêmicas 
 O modo pelo qual a flora comensal do intestino humano 
influencia a saúde imunológica sistêmica não é totalmente 
conhecido 
PRIVILÉGIO IMUNOLÓGICO NO OLHO 
 As características anatômicas da câmara anterior do olho 
que contribuem para o privilégio imunológico incluem as 
junções de oclusão e a resistência ao extravasamento de 
líquido dos vasos sanguíneos para os tecidos adjacentes 
 A natureza avascular da córnea e a ausência de vasos 
linfáticos drenantes da câmara anterior, limita o acesso do 
sistema imune adaptativo aos antígenos no olho 
 Fatores solúveis com propriedades imunossupressoras/ 
anti-inflamatórias presentes no humor aquoso que 
preenche a câmara anterior, incluindo neuropeptídios 
TGF-b e indolamina 2,3-dioxigenase 
 As células que revestem a câmara anterior, incluindo o 
epitélio da íris e o endotélio, constitutivamente expressam 
o ligante de Fas e PD-L1, que podem induzir morte ou a 
inativação de células T, respectivamente 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 É a não responsividade a um antígeno 
 A tolerância a autoantígenos é uma propriedade 
fundamental do sistema imunológico normal 
 A falha da autotolerância leva às doenças autoimunes 
 Pode-se administrar antígenos de forma a induzir 
tolerância em vez de imunidade, o que pode ser 
explorado para a prevenção e tratamento de rejeição a 
transplante e doenças alérgicas e autoimunes 
Tolerância periférica 
 Ocorre quando LNFs maduros reconhecem autoan3geno 
em tecidos periférico em condições particulares 
Tolerância central 
 Induzida no timo e MO 
 Ocorre quando os linfócitos imaturos são expostos a 
antígenos 
 
 
Mecanismos de tolerância periférica em células T 
 Em células T CD4+, ocorre devido reconhecimento do 
antígeno sem coestimulação adequada ou por 
envolvimento de receptores inibitórios como o CTLA-4 
e o PD-1 
 Células T regulatórias inibem respostas imunológicas 
através de mecanismos múltiplos 
 Células T que encontram autoantígenos sem outro 
estímulo ou que são estimuladas repetidamente podem 
morrer por apoptose 
Mecanismos de tolerância central em células T 
 Ocorre quando timócitos imaturos com receptores de alta 
afinidade para autoantígenos reconhecem esses 
antígenos no timo 
 Algumas células T imaturas que encontram autoantígenos 
no timo morrem (seleção negativa), enquanto outras 
desenvolvem-se em linfócitos T regulatórios FoxP3+ que 
têm função de controlar respostas a autoantígenos em 
tecidos periféricos 
AUTOIMUNIDADE 
 Falência da autotolerância 
 Em indivíduos geneticamente suscetíveis, reações 
autoimunes podem ser disparadas por estímulos 
ambientais como infecções 
 A maioriadas doenças autoimunes é poligênica, sendo a 
maior contribuição é dos genes MHC 
 Acredita-se que outros genes também contribuam para 
influenciar a seleção ou regulação de linfócitos 
autorreativos 
 Infecções podem predispor à autoimunidade através de 
diversos mecanismos, incluindo expressão elevada de 
coestimuladores nos tecidos e reações cruzadas entre 
antígenos de microrganismos e autoantígenos